Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului
-
Upload
kibo-jefferson -
Category
Documents
-
view
82 -
download
3
description
Transcript of Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului
Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra
colonului
Dr. Gheorghe Bălan
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa”
Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
IAŞI
NSAIDs – Repere de oportunitate
• larga utilizare a NSAIDs în practica clinică şi tendiţa extensiei indicaţiilor
• bogaţia spectrului tipologic al acestora• insuficienta evaluare a mecanismelor patogenetice
controlate• efectele adverse şi complicaţiile posibil asociate• impredictibilitatea acestora
NSAIDs – spectrul consecinţelor
• toxicitate gastro-intestinală :
- toxicitate gastro-duodenală
- efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului• IRA prin mecanisme vasculare angiospastice• HTA şi insuficienţă cardiacă• Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin
aspirină)• chemoprevenţia cancerului colorectal
NSAIDs – spectrul consecinţelor
• toxicitate gastro-intestinală :
- toxicitate gastro-duodenală
- efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului• IRA prin mecanisme vasculare angiospastice• HTA şi insuficienţă cardiacă• Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin
aspirină)• chemoprevenţia cancerului colorectal
NSAIDs – sistematica farmacologică
• NSAIDs non-salicilice tradiţionale :
(Diclofenac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Acid mefenamic, Nabumertone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin)
• NSAIDs – salicilaţi :
(Aspirina, Diflunisal, Salsalat, Salicilat de cholină, Salicilat de magneziu)
• Inhibitorii COX-2 :
(Celecoxib, Valdecoxib, Etodolac, Meloxicam, Etoricoxib, Parecoxib, Lumiracoxib )
NSAIDs – toxicitate gastro-intestinală
• Efecte adeverse gastro-intestinale :
- incidenţă : 2 – 4% pacienţi trataţi anual
- semnificaţie inegală : simptome, leziuni mucoase,
epifenomene ale acestora
- impredictibile
- necorelate cu dozele utilizate
- factori de risc în curs de evaluare
- mai bine cunoscute în segmentul gastro-duodenal
NSAIDs – mecanismele toxicităţii gastro-intestinale
• Similare , independent de sediul exprimării fenotipice• Apreciate :
- în relaţie cu acţiunea inhibitorie asupra COX
- necorelate cu acţiunea inhibitorie COX
(toxicitate topică)
NSAIDs – factori de risc ai toxicităţii
• Definiţi : - precedenţa complicaţiilor corelate NSAIDs - vârsta - utilizarea concomitentă de SAIDs - utilizarea concomitentă de anticoagulante - durata şi asocierea NSAIDs - comorbidităţile - consumul de alcool • Posibili : - HP - fumatul
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
• Puţin obişnuite• Necorelate cu dozele NSAIDs• Regăsite în administrări de scurtă şi lungă durată• Calificate cvasiconstant pe criteriul excluderii sau
nesatisfacerii integrale a criteriilor de definiţie acceptate altor entităţi etipatogenetice
• Consemnate în literatură ca fapte de constatare şi insuficient sau puţin plauzibil comentate ca mecanism de producere
• Stimulative studiilor
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
Studii probatorii de referinţă .• 65% dintre consumatorii NSAIDs – leziuni inflamatorii
indirect probate :
- 111-Indium –leuococite marcate scntigrafia
- 111-Indium – eliminare fecală Bjarnason, Gastroenterology, 1993
• Perforaţiile intestinale –de peste 2 ori mai frecvente la consumatorii de NSAIDs
Langman, Br Med J, 1985
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
• Ţinte lezionale :
- vecinătatea joncţiunii ileo-cecale
- segmentele adiacente intervenţiilor chirurgicale• Modele lezionale :
- leziuni inflamatorii difuze
- eroziuni focale cu potenţial hemoragic
- ulcere
- perforaţii
- diafragme fibroase - stricturi
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
• NSAIDs – enteropatia (leziuni subclinice nerecunoscute):
- sindroame anemice feriprive
- hemoragii oculte persistente
- hipoalbuminemii
- malabsorbţii
- subocluzii recurente
- diaree apoasă fără suport lezional
- tablouri clinice de fals abdomen acut
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
Ponderea clinico-lezională :
- enteropatia difuză
- leziunile inflamatorii extensive
- leziunile inflamatorii focale
- eroziunile focale
- ulcerele
- hemoragiile digestive inferioare
- perforaţiile diverticulare
- stricturile cu sau fără manifestări sub- sau ocluzive
- exacerbări sau amorsarea exprimării IBD (episodului inaugural)
Beaugerie L., Thietin G., Gastroenterol Clin Biol, 2004
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice
• Diafragmele colonice :
- leziuni patognomonice ; reacţii cicatriciale ale injuriilor eroziv-ulcerative , manifestări subocluzive recurente
- obligă evaluare detaliată de excludere a infecţiilor (campylobacter, yersinia, CMV, Tbc), IBD, leziunilor ischemice, enteritelor radice, vasculitelor
NSAIDs / efecte toxice(adverse) colonice
• Ipoteze :
- eliberarea lentă, distală a principiilor (extinderea tipurilor condiţionate enterosolubil)
- concentrare înaltă locală raportată excreţiei biliare
- mecanismele de inhibiţie a prostaglandinelor cu efect protector ( inhibitorii selectivi de COX-2)
Laine, Gastroenterology, 2003
NSAIDs – efecte adverse colonice. Focus
• Riscul sângerării pentru endoscopia terapeutică NSAIDs nu cresc semnificativ riscul sângerării după proceduri
terapeutice endoscopice Basson , Aliment Pharmacol Ther, 2001
Yousfi, Am J Gastroenterol, 2004 • Riscul perforaţiilor colonice în diverticuloză NSAIDs cresc semnificativ riscul perforaţiei Morris, Br. J Surg, 2003 Goh, Ann R Coll Surg Engl, 2002
• Posibilitatea relaţiei patogenetice NSAIDs – colită colagenă NSAIDs – asociere crescută cu colita colagenă Gleeson, Aliment Pharmacol Ther, 2003
Kakar, Amer J Gastroenterol, 2003
NSAIDs – Efecte adverse colonice.Focus
• Relaţia NSAIDs – DAI în IBD
NSAIDs – doze mici, nu asociază creşterea DAI în IBD
NSAIDs – doze mari, asociază creşteri semnificative ale
DAI în boala Crohn cu localizare colonică
Bonner, Inflamm Bowel Dis, 2004
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Date experimentale• Trialuri clinice• Plauzibilitate biologică :
- modele animale
- efecte celulare
- inducţia apoptotică
- inhibiţia sintezei de prostaglandine
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Date epidemiologice:
- 12 studii din 1988
ASPIRINA reduce cu 40-50% riscul oncologic colo-rectal
- 7 studii
ASPIRINA reduce cu 30-50% riscul dezvoltării adenoamelor colonice
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Trialuri clinice
- 81 mg aspirină zilnic : reduce cu 38% vs 47% placebo
riscul recurenţei adenoamelor
- 325 mg aspirină zilnic : reduce cu 17% vs 25% placebo riscul recurenţei adenoamelor (517 bolnavi cu istoric de cancer colo-rectal)
Baron, N Engl J Med, 2003
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Trialuri clinice :
- CELECOXIB : reduce în 28% din cazuri flat adenoamele
- SULINDAC : determină reducerea flat adenoamelor
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Modele animale
- Carcinogeneză experimentală : valoare profilactică atestată pentru ASPIRINA, INDOMETHACIN, PIROXICAM, SULINDAC
- Aspirina inhibă multiplicarea celulară la modelele genetice de şoareci cu flat adenoame
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• Efecte celulare ale NSAIDs :
- inducerea apoptozei celulare
- inhibarea angiogenezei
- inhibitorii COX-2 inhibă producerea factorului
de creştere tumorală
- protecţie antineoplazică mai largă
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal
• ASPIRINA şi alte NSAIDs au efecte anti- carcinogenetice în aria colonică
• Obiective :
- Spectrul NSAIDs autorizabil
- Dozele profitabile
- Durata administrării