Ácido Fólico - sinhajornada.com.br · Acido Fólico nas farinhas 2002 ... farinhas com 150 mcg de...
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Ácido Fólico:
Individualização da dose como estratégia para o real sucesso na
prevenção de malformações fetais
Prof.Dr. Walter Pinto Júnior
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Participam da:
Metilação do DNA
Metilação de Proteinas
Síntese de pirimidinas T C
Síntese de purinas A G
Metabolismo do Ác. Fólico CH3
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ÁCIDO FÓLICO
DIETA
METIONINA
METILAÇÃO
DNA
SÍNTESE
DNA
Dihidrofolato
Cistationina
Deoxiuridina
Monofosfato
Deoxitimidina
MonofosfatoCistationa -Sintase (CBS)
Vitamina B6
5,10 Metilenotetra-
Hidrofolato Redutase
(MTHFR)
Timidilato
Sintase
(TS)
Metionina Sintase (MS)
Vitamina B12
Metionina Sintase Redutase
S-Adenosil
homocisteínaHOMOCISTEINA
S-AdenosilMetionina
(SAM)Tetrahidrofolato
5-Metil-
Tetrahifrofolato5,10-Metileno-
tetrahidrofolato
+ de 14 enzimas
CH3
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Metilação
GRUPO METIL
CITOSINA 5-METILCITOSINA
SAM
Dnmt
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PADRÃO DE METILAÇÃO-IMPRINTING
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
MATERNO
PATERNO
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AFROUXAMENTO DA CROMATINA
DNA METILADO
DNA DESMETILADO
METILAÇÃO
ACETILAÇÃO
TRANSCRIÇÃO
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CENTRÔMERO
CH3CH3
CENTRÔMERO HIPOMETILADO
NÃO DISJUNÇÃO CROMOSSÔMICA
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5’ 3’
Representação esquemática do gene da MTHFR
Localização: Cromossomo 1 (1p 36.3)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
C677T A1298C
Região codificadora (Exons)
Seqüências intercalares (Introns)
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677/677 677/N N/N
Detecção da mutação C677T da MTHFR
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677/677 677/N N/N
Detecção da mutação C677T e A1298C da MTHFR
677/677 677/1298 677/N N/N 1298/N 1298/1298
Os vilões29%
10%
7%
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MTHFR
A mutação mais comum do gene da MTHFR, a 677,
provoca uma substituição valina por alanina na
proteína e atividade enzimática reduzida no
heterozigotos (TC: 30%) e homozigotos (TT: 70%) (Frosst et al 1995, Duthie, 2010).
HTZ 677/ 1298 é igual ao TT (Van der Put et al 1999).
O folato plasmático total é diminuído e homocisteína
é elevada nos indivíduos TT e nos 677/1298 e nos
1298/1298 (Jacques et al 1996;. Narayanan et al. , 2004).
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Folato x Malformações Congênitas
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Principais Defeitos Congênitos com Base
Genética e Ambiental (Multifatoriais)
Cromossômicos
Defeitos cardíacos (defeito: vasos da base)
Defeitos de fechamento do tubo neural
Orofaciais
Autismo
- Kondo A, 2009 Neural tube defects, prevalence, etiology and prevention. International
Journal of Urology (2009) 16, 49–57
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Alterações Congênitas
Incidência Global – 1.8 a 2.0%
Tipos de Alterações Congênitas
Cromossômicas: Down,Turner,Edwards, etc
Malformações: Deformações, sequências, Disrupturas
Alter.fisiológicas: PKU, Hipotir.,EIM, Surdez,etc
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Prevalência no Brasil
Síndrome de Down – 1:600 nascidos vivos
Beiguelman, 1982
Defeitos do tubo neural – 1:700 nascidos vivos
Nazer,2001
Fenilcetonúria – 1: 16000 nascidos vivos em S P
Steiner :pers.comun.2011
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Idade dos Genitores e Consangüinidade
Árvore Genealógica
Doenças Gênicas
Cromossômicas e Abortos na familia
Multifatoriais
Câncer
Agentes teratogênicos
Prevenção de doenças cromossômicas/gênicas Antecedentes pessoais e familiais:
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IDADE MATERNA VERSUS
% DE PERDA FETAL
35-39
30-34
< 30
>40
S
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RECORRÊNCIA DE ACORDO COM Nº DE ABORTOS ANTERIORES
Nº DE ABORTOS
PRÉVIOS
% DE RECORRÊNCIA
0 12,3
1 23,7
2 26,2
3 32,2
4 25,9
(WARBURTON E FRASER, 1964)
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GenótipoNº Pacientes (%) Controles
(%)
Heterozigoto
composto
(C677T/ A1298C)
26 (25,5%) 15 (7,9%)
Demais genótipos 76 (74,5%) 175
(92,1%)
Total Amostra 102 (100%) 190 (100%)
Teste de Woolf (1955), risco 4 a 9 x maior de S.Down
entre heterozigotos compostos da C677T e A1298C. Bertuzzo&Pinto Jr 2005
METILENO TETRA HIDRO FOLATO REDUTASE
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Prevenção das Doenças Cromossômicas e Gênicas Exames e Conduta
Cariótipo do casal, Moleculares
Aconselhamento Genético
Diagnóstico Pré-natal
Diagnóstico Pré-implantação
Diagnóstico Pré-fecundação
Terapia gênica e celular
Reprodução assistida
Vitaminas : ácido fólico, B12 , C , E
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MEDICAÇÕES PREVENTIVAS
ÁCIDO FÓLICO 5 mg
VITAMINA B12 10 a 20ug
VITAMINA C 500mg
VITAMINA E 400 mg
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Síndrome de Down x DFTN
Barkai (2003) :
516 famílias com S.Down :
Aumenta frequência DFTN nessas famílias
Outras 493 famílias com DFTN :
Aumenta frequência de S.Down nessas famílias
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Defeito de Fechamento de Tubo Neural
PÓS ZIGÓTICO
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Embriologia
Placa neural (Ectoderma)
Fechamento TN até 4ª semana pós concepção.
>casais só vai ao médico após essa semana , o
ácido fólico para DFTN não vai funcionar.
Maioria dos diagnósticos é feito pelo Ultra-som
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Espinha Bífida
Hidrocefalia, alt. esfíncteres, paraparesias,
ADNPM, disfunção sexual, infecções pré e
pós cirúrgicas, etc
– Raquisquise
– Meningocele
– Meningomielocele
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Anencefalia
Letal
Tem que ser discutido com o casal
tendo em vista a nova lei e as
intercorrências gestacionais
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Etiologia
Maioria dos DFTN são malformações
isoladas de origem multifatorial.
(95% esporádico) rec. I 4% II 15%
Fatores genéticos associados
a fatores ambientais.
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Etiologia
Fatores ambientais:
– Drogas anticonvulsivantes
– Antagonistas do folato
– Hipertermia (sauna,febre,etc)
– Diabetes mellitus
– Obesidade
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• Prevalência 300.000 por ano no mundo
custo caríssimo ( > de $ 1.000.000)
Defeitos do tubo neural abordagem atualizada: IMPORTÂNCIA
•Prevenção Primária possível
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RISCO DE RECORRÊNCIA PARA DFTN
normais 1 afetado 2 afetados
normais 0,3 4,5 30
1 afetado 4 12 38
2 afetados 10 20 43
1 afetado +
2ºgrau afet.
7 18 42
1 afetado +
3º grau afet.
5,5 16 42
De Bonaiti-Pellié e Smith. J Med Genet 11:374-377,1974
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RISCO DE RECORRÊNCIA PARA LLPF e DFTN
normais 1 afetado 2 afetados
normais 0,3
0,1
4,5
3
30
34
1 afetado 4
3
12
11
38
40
2 afetados 10
8
20
19
43
45
1 afetado +
2ºgrau afet.
7
6
18
16
42
43
1 afetado +
3º grau afet.
5,5
4
16
14
42
44
De Bonaiti-Pellié e Smith. J Med Genet 11:374-377,1974
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Prevenção Primária
Evita-se que a ocorrência da doença
Custo / Benefício: compensatório
Exemplos já existentes no Brasil :
Iodo no sal 1953
Fluor na água 1974
Acido Fólico nas farinhas 2002
Medicina Preventiva em Saude Pública
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NIVEIS BAIXOS DE AC. FÓLICO E DTN
DIMINUIÇÃO MALFORMAÇÕES FETAIS
DIMINUIÇÃO DA PREVALÊNCIA DE DTN
Smithells et al, 54; Hibbard, 65; Smithells et al.,83,; Milunski ,89
ESTUDOS PIONEIROS
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PREVENÇÃO ……
RDC ANVISA 344/2002 – Fortificação de 100 g de
farinhas com 150 mcg de ácido fólico e 4,2 mg de
ferro.
As sociedades de GO da Inglaterra e do Canadá
já estão recomendando pelo menos o dobro para
suplementação uma vez que pelo processo
industrial (90%) somente 50 % do folato presente
na dieta é biodisponível
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ALTERAÇÕES DA HOMOCISTEÍNA
- Ingestão AF é a que mais altera a Hc
- Menor absorção AF
- Mulheres grávidas e Idosos
- Vegetarianos
- D. renal Malabsorção ou D. intestinais
- Doenças malignas
- Recomendação 5 frutas/dia (600 a 700g)
Europa consome 210 ug de folatos
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Diminuem a Homocisteina
Menopausa e hipertireoidismo
D-penicilamina e NAC (Nacetilcisteina)
Tamoxifen e Raloxifene
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AlcoolAntiepilépticosArtrite reumatoideCafeina(café)Ciclosporina ACigarroColestiraminaContraceptivos orais
FibratosHipotireoidismoIsoniazidaLevodopa
LLAMetforminaMetrotexate
NiacinaOmeprazolOxido Nitroso
Problemas renaisPsoriases
Teofilina
TrimetropinSulfasalazine
Aumentam a Homocisteína
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Ingesta de folato e conc.plasmática de folato nos genótipos normais e C677T
Folatos
ingerido
CC (nmol/L) CT (nmol/L) TT (nmol/L)
166 ug/d 7,1 6,2 5,4
250 ug/d 8,3 8,6 7,3
De Bree et al , 2003
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Homocisteína plasmática, ingesta de folato e genótipos normais e C677T
Folatos
ingeridos
CC
(mol/L)
CT
(mol/L)
TT
(mol/L)
Folato 4,6
nmol/L)
14,1 15,0 20,3
Folato11,9
nmol/L
12,2 12,3 13,1
De Bree et al , 2003
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ESTUDO CHINÊS-AMERICANO 1993-1995
(400µg ác. fólico):
REGIÃO NORTE (ALTO RISCO): 130 MIL
MULHERES
4,8/1000 PARA 1,0/1000
REGIÃO SUL (BAIXO RISCO): 117 MIL
MULHERES
1,0/1000 PARA 0,6/1000 Berry et al, 1999
Estudos Populacionais
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Prevenção de DFTN pela dose de
Ácido Fólico suplementado
População Normal Paulista
23-52 %
57-82 %
71-89 %
76-91 %
0,4 mg
2 mg
4 mg
5 mg
Suplementação
de ácido fólico1
Redução do
risco da
ocorrência
de DFTN
Wald et al, Lancet 2001
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Estudos Populacionais
Crider e Berry .Am J Clin Nutr. 93(6) Jun 1 2011
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Co
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tra
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o f
ola
to e
ritr
oc
itá
rio
(n
mo
l/L
)
Mé
dia
e I
C 9
5%
Crider et al. Junho/2011
n=62 n=143 n=108 n=54 n=148 n=115 n=22 n=86 n=59 n=24 n=66 n=45
CC CT TT CC CT TT CC CT TT CC CT TT
100 g/d n=313 400 g/d n=317 4000g/d n=167 4000 g/w n=135
N=932 mulheres
FOLATO ERITROCITÁRIO2000
1800
1600
1500
1400
1200
800
600
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Co
nc
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to e
ritr
oc
itá
rio
(n
mo
l/L
)
Mé
dia
e I
C 9
5%
Crider et al. Junho/2011
n=62 n=143 n=108 n=54 n=148 n=115 n=22 n=86 n=59 n=24 n=66 n=45
CC CT TT CC CT TT CC CT TT CC CT TT
100 g/d n=313 400 g/d n=317 4000g/d n=167 4000 g/w n=135
N=932 mulheres
FOLATO ERITROCITÁRIO2000
1800
1600
1500
1400
1200
800
600
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0
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100 g/d 400 g/d 4000g/d 4000 g/sem
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0
1
3 6 9
HOMOCISTEÍNA PLASMÁTICA
Crider et al. Junho/2011
n=62 n=143 n=108 n=54 n=148 n=115 n=22 n=86 n=59 n=24 n=66 n=45
CC CT TT CC CT TT CC CT TT CC CT TT
100 g/d n=313 400 g/d n=317 4000 g/d n=167 4000 g/w n=135
N=932 mulheres
Co
nc
en
tra
çã
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13
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100 g/d 400 g/d 4000g/d 4000 g/sem
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Spectrum de Autismo
Seguimento de mais de 80000 crianças da noruegademonstrou que a frequencia de autismo é o dobro nas crianças cujas mães não usaram ac fólico antes e durante o inicio da gestação Pal Suren, JAMA, February 13, 2013—Vol 309, No. 6
Mães e filhos com mutações 677 são mais suscetiveis ao espectro autistaRebecca J Schmidt Am J Clin Nutr 2012;96:80–9
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Folato
Alterações
Cardiovasculares
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CardiovascularNível plasmático homocisteína x
necessidade de tratamento
>12 a 30
mol/L
Hiperhomo-
cisteinemia
moderada
Intervenção
pacientes e
ind.saudáveis
10 a 12
mol/L
Tolerável
ind.saudáveis
Necessita
tratar
< 10
mol/L
seguro Não necessita
tratar
Stanger et al. , D.A.CH., maio 2003
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Profilaxia/Tratamento
Stanger et al. , D.A.CH., maio 2003
Manifestação
Doença vascularPopulação de risco
cardiovasc.
Saudáveis acima de 50 anos e
Popul. de risco para def.vitaminica
Dosagem de Homocisteína Plasmática
tratamento >10 mol/L > 12 mol/L
Profilaxia opcional
Ac. fólico: 0.2-0.8 mg, Vit.B12: 3-30 g (60 J .: 100 g), Vit.B6: 2-6 mg
Repetição de dosagem depois de 4-6 semanas
< 10 mol/L > 10 mol/L
Continua trat/o
Ac.fólico: 1 - 5 mg
Vit.B12: 100-600 g
Vit. B6: 6-25 mg
Avaliação por
especialista
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Folato
Câncer
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Folato
Essencial para:
divisão celular e crescimento
(síntese de DNA)
processos de reparo do DNA
(síntese de DNA)
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Drogas anti-folato na quimioterapia do câncer.
Célula tumoral : replicação do DNA e
divisão celular ocorre em grande
velocidade, a remoção de ácido fólico
ou um bloqueio do seu metabolismo
provoca inibição do crescimento
tumoral.
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Folato X Câncer
consumo elevado ou altas concentrações defolato (> ou igual a 400ug) protegem contra odesenvolvimento de diversos tipos de câncer(Kim, 2008).
Neuroblastoma, Linfoma não-Hodgkin e algunstipos de leucemia
Larson(2007) Diminue risco de Ca de Mama nasque consomem folatos e alcool, mas não nasque não consomem alcool e consomem folatos
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Folato X Câncer
Estudos em animais tem mostrado que:época da
administração de ac. fólico e a dose são críticos.
Suplementar Folato antes dos focosneoplasicos suprime o desenvolvimento eprogressão do tumor
Suplementar Folato após focosneoplasicos estabelecidos aumenta ocrescimento e a progressão dadoença(Song et al. 2000, Ulrich 2006).
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ÁCIDO FÓLICO
DIETA
METIONINA
METILAÇÃO
DNA
SÍNTESE
DNA
Dihidrofolato
Cistationina
Deoxiuridina
Monofosfato
Deoxitimidina
MonofosfatoCistationa -Sintase (CBS)
Vitamina B6
5,10 Metilenotetra-
Hidrofolato Redutase
(MTHFR)
Timidilato
Sintase
(TS)
Metionina Sintase (MS)
Vitamina B12
Metionina Sintase Redutase
S-Adenosil
homocisteínaHOMOCISTEINA
S-AdenosilMetionina
(SAM)Tetrahidrofolato
5-Metil-
Tetrahifrofolato5,10-Metileno-
tetrahidrofolato
Proliferação
Reparo de DNA
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Consequências da baixa ingesta de Ácido Fólico - Câncer
a incorporação errada de uracila no
DNA
Hipometilação levando a ativação de
protooncogenes
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Incorporação de uracila/quebra
comprovado em experimentos em culturas decélulas em deficiência de folato (Duthie and McMillan 1997;
Melnyk et al. 1999; Duthie et al. 2000a; Beetstra et al. 2005; Duthie et al. 2008).
Linfócitos humanos cultivados sob baixascondições de folato apresentaram quebrascromossômicas específicas no geneP53(supressor tumoral) e apresentou umaumento três vezes maior na freqüência demicronúcleos, um marcador de instabilidadecromossômica (Crott et al. 2007).
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Câncer de Mama
Maruti em 2009, ao analisar a associação
entre a mutação C677T, observou aumento
de 62% de risco de câncer de mama entre
mulheres na pós-menopausa
com o genótipo TT .
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CA de Mama
Fatores: Hereditario ou não
Idade
Genótipo
Determinar época e quantidade de
suplementação para diminuição de risco.
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Representação esquemática da origem de um gene supressor
Zago MA & eds. - Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001
Hereditário
Esporádico
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É extremamente difícil uma relação geral causa-efeito do acido fólico sobre o câncer porque a maioria desses trabalhos são retrospectivos :
1) Como o acido fólico é essencial na dieta diária
não existe um tempo determinado de sua falta
no organismo para que ele provoque o apareci-
mento do câncer.
2) a dosagem dos outros metabolitos do ciclo do
ácido fólico são raramente estudados.
3)Análise do haplótipo com relação as variações
enzimáticas.
4Tempo de doença não analisado e novas terapias
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Câncer Colorretal (CCR)
Koren G Canadian Family Physician Vol 57: August • août 2011
IbrahimEM Med Oncol 2010;27(3):915-8. Epub 2009 sep 12
Fife J Colorectal Dis 2011;13(2):132-7. DOI: 10.1111/j.1463-1318
Wu K Am J Clin Nutr 2009;90(6): 1623-31. Epub 2009 Oct 28.
Kennedy DA CancerEpidemiol 2011; 35(1): 2-10 . Epub 2010 Dec 21
Kim YI Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(9):2220-5.
Duas metanalises (2011) 0,5 a 5mg de AF
Por mais de 6,5 anos recebendo ou não
AF mostraram que :
Não tinham um aumento de CCR
Havia inclusive proteção
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Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during randomised trials:meta-analyses of data on 50 000 individuals www.thelancet.com Published online January 25, 2013
ÁCIDO FÓLICO E CANCER
2013
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Perspectivas: Prevenção depende do genótipo dasMutações da MTHFR
0 ou 1 mutação tomar 0,4 ug
(se não souber a mutação previniu 65%)
2 mutações tomar 5 mg
(se não souber a mutação previniu 100%)
ÈTICO, MORAL , BOA PRÀTICA ?
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ANAMNESE
-IDADE, Consangüinidade, Sobrenome
-Ascendência: irlandesa , egípcia, anglo- saxôn. etc
-Casos de hipertensão, trombose, AVC Aberrações
cromossômicas , abortos, Cardiopatias congênitas,
lábio leporino (PF ou não),autismo
-Câncer recorrente
-Epilepsia, uso de ACO,álcool,colquicina.