Acidemia Gluratica tipo 1

8/19/2019 Acidemia Gluratica tipo 1

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Aciduria glutárica tipo I

Profs: Verónica Cornejo, Erna Raimann

INTA, Universidad de Chile

Introducción

Se debe al déficit de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (OMIM 231670), que produce

una alteración en el metabolismo de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptofano

(Figura 6). Esta es una enzima intramitocondrial que requiere dinucleótidos de adenina y

flavina, y cataliza tanto la deshidrogenación de glutaril-CoA como la decarboxilación de

glutaconil-CoA a crotonil-CoA. Se acumula glutaril-CoA, que en parte es esterificado a

carnitina produciendo déficit secundario de carnitina. Los pacientes también tienen un

aumento de ácidos dicarboxílicos, ácido 2-oxoglutárico y succínico en la orina, lo que

traduce el trastorno en la función mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos.

Probablemente el déficit secundario de carnitina es un factor causal importante en la crisis

metabólica. No se ha encontrado una correlación entre la excreción de ácido glutárico,

actividad enzimática residual y fenotipo. El gen ha sido clonado en el cromosoma 19p13.2

y la mutación R227P en homocigosis provoca déficit total de la glutaril-CoA

deshidrogenasa, sin embargo en estos pacientes se ha descrito un grupo que excreta sólo

muy bajas cantidades de ácido glutárico (1).

El mecanismo de destrucción de estructuras cerebrales específicas relacionadas con la edad

ha sido motivo de intensos debates. Hay evidencia de una secuencia excitotóxica. Tanto el

ácido glutárico como 3-hidroxiglutárico exhiben similitudes estructurales con el

aminoácido excitotóxico glutamato. El estudio postmortem de ganglios basales de pacientes

han revelado una vacuolización similar al daño mediado por glutamato. Hoy en día hay

evidencia que este daño neuronal ocurre vía el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)

subtipo 2B cuya expresión dinámica espacio-temporal concuerda con los eventosneuropatológicos y el curso de la enfermedad. Se puede anticipar durante la crisis

encefalopática una activación masiva de las neuronas glutaminérgicas desde la corteza al

putamen pasando por el núcleo caudado. La acción inhibitoria del tálamo explicaría la

masiva hipotonía muscular y la mejoría temporal de la distonía durante eventuales nuevos

episodios catabólicos como consecuencia de la estimulación de las restantes neuronas



glutaminérgicas. Recientemente se ha estudiado ratas exponiéndolas a altas concentraciones

de ácido glutárico, encontrando un desbalance entre las defensas antioxidantes y el daño

oxidativo especialmente en cerebro medio, hígado y eritrocitos. Esto hace pensar que el

stress oxidativo puede estar involucrado en la toxicidad del ácido glutárico especialmente

en el núcleo estriado (2).

Clínica y diagnóstico

Se caracteriza por ocurrir en muchas oportunidades en pacientes con macrocefalia de

aparición neonatal. El estudio con neuroimágenes en ese momento revela atrofia

frontotemporal y retardo en la mielinización. En la etapa presintomática se pueden

encontrar también colecciones subdurales crónicas y hematomas. La macrocefalia aumenta

en los primeros 3-6 meses de vida, alcanzando a esta edad su máximo. Un gran número de

pacientes presenta hipotonía leve que se exacerba durante los cuadros infecciosos junto a

irritabilidad y dificultad para alimentarse. Estos síntomas, sin embargo, son reversibles. En

promedio, el 75% de los pacientes a los 14 meses de edad sufre una crisis encefalopática

aguda asociada a infecciones respiratorias o gastrointestinales o al ayuno previo a cirugía.

Después de esta crisis los niños presentan pérdida aguda de funciones neurológicas

motoras, pero parecen alerta aunque con una grave hipotonía axial con brazos y piernas

tiesas y con movimientos atetoideos de manos y pies y pueden presentar convulsiones.

Generalmente no presentan alteraciones metabólicas. Después de la recuperación los

pacientes quedan con un desarrollo equivalente a 1 ó 2 meses y desarrollan un síndrome

distónico disquinético con relativa preservación de las funciones intelectuales en un niño

que se ve alerta. Además presentan una frente prominente. Posteriormente aparece atrofia

cerebral difusa en concordancia con un síndrome piramidal y retardo mental. La historia

natural de la aciduria glutárica tipo 1 puede ser muy variable, incluso dentro de una misma

familia. El 25% de los pacientes presenta retardo del desarrollo psicomotor y

progresivamente se desencadena una parálisis cerebral distónica. Incluso hay adultos quenunca desarrollaron síntomas neurológicos (3).

Desde el inicio de la pesquisa neonatal ampliada, son muchos los niños diagnosticados

antes de la crisis, demostrándose que el tratamiento nutricional es muy útil (4 ).

El diagnóstico se realiza midiendo ácidos orgánicos urinarios, detectándose aumento del



ácido 3-hidroxiglutárico. También se puede medir glutarilcarnitina (C5DC) por

espectrometría de masa en tandem. Sin embargo con mayor frecuencia se ha diagnosticado

a personas con déficit de glutaril-CoA deshidrogenasa y un cuadro clínico característico

pero sin aumento de ácido glutárico ni de glutarilcarnitina. En cambio hay personas que

presentan aumento de la excreción de ácido glutárico cuando se altera la función

mitocondrial. A veces se requiere repetir la determinación de ácidos orgánicos para llegar al

diagnóstico. Otra determinación que apoya el diagnóstico es el déficit de carnitina

plasmática con aumento patológico de acilcarnitinas respecto de carnitina libre.

La confirmación del diagnóstico se realiza midiendo la actividad enzimática de glutaril-

CoA deshidrogenasa en cultivo de fibroblastos, en leucocitos, amniocitos o en vellosidades

coriales y mediante el análisis de mutaciones (5).

Tratamiento

El propósito de la terapia es prevenir crisis encefalopáticas y el deterioro neurológico que

éstas ocasionan. El diagnóstico pre sintomático es fundamental para lograr este objetivo, ya

que se ha descrito que el 90% de los pacientes queda con daño neurológico severo en la

primera crisis encefalopática.

Es importante señalar que el diagnóstico precoz y un tratamiento rutinario, no proteje

contra las crisis encefalopáticas, por ello se recomienda en períodos agudos revertir estado

catabólico administrando alto aporte de calorías (suero glucosado al 15% y lípidos al 20%),

suspender las proteínas naturales para reducir la producción de los ácidos orgánicos,

mantener fórmulas sin lisina, proporcionar L-carnitina (100-200 mg/kg/día en 4 dosis),

para detoxificar ácido glutárico, hidratar y mantener un balance hídrico y pH dentro de

rangos normales.

La terapia a largo plazo puede ser una dieta restringida en lisina (Tabla 1) o en proteínas

naturales (1,0-1,5 g/kg/día), ambas reducen la cantidad de ácido glutárico y 3-OH-glutárico.

La restricción de lisina, requiere de la suplementación con fórmuals libres de lisina, en

cambio la otra, sólo la restricción de proteínas. No obstante se ha visto que los pacientes

con restricción de lisina tiene menos descompensaciones encefalopaticas (6).

La suplementación con L-carnitina 100-200 mg/kg/día previene una deficiencia secundaria

y asegurar estabilidad metabólica en la mitocondria, ya que se forma el complejo no tóxico



glutarilcarnitina, se debe mantener el nivel en sangre de carnitina libre sobre 30 uM/L. La

riboflavina es cofactor de la enzima deficitaria, pero no existe evidencia científica sobre su

efecto beneficioso, no obstante se recomienda la suplementación con 100 mg/kg/día, la que

puede ser suspendida si no hay variación en la excreción de ácido glutárico.

La lisina debe mantenerse en valores entre 45-90 uM/L, cuando es indetectable,

incrementar su aporte en un 25% (usar proteínas de alto valor biológico) y se debe evaluar

el nivel después de 3 a 5 días. Si está bajo 45 uM/L, se sugiere aumentar la ingesta en un

5% a un 10% o por el contrario están sobre el límite superior de normalidad se reducirá su

aporte en un 5 a 10%.

Las calorías, minerales y vitaminas se establecen de acuerdo a las recomendaciones (Tabla

1).

Diversos fármacos son usados para aminorar las alteraciones neurológicas, pero ninguno de

ellos es recomendado universalmente. El baclofen (1-2 mg/kg/día) trata la espasticidad y el

diazepan, clonazepan, drogas anticolinérgicas, toxina botulínica (BT-A), son usadas para

tratar la distonía. Se han utilizado drogas anticonvulsivantes como ácido valproico,

vigabatrin, carbamazepina, pero sin efecto. No hubo mejoría en el síndrome extrapiramidal

con L-Dopa o amantadina (6).

En niños con daño neurológico con problemas de deglución, es aconsejable la

gastrostomía, ya que esto ayudará a prevenir deficiencias secundarias y favorecerá la

calidad de vida.

Durante el seguimiento el ácido glutárico debe permanecer inferior a 25 ng/ml/mol de

creatinina (7), evaluar aminoácidos especialmente triptofano, ácido glutárico en orina y

carnitina libre y total. Cada 6 meses medir ácidos orgánicos para conocer valores de ácido

glutárico y 3-hidroxiglutárico. La medición de acilcarnitinas (C5DC), no es útil para el

seguimiento, ya que la suplementación con L-carnitina lo aumenta.

1 CHRISTENSEN A., et al. “Compound heterozygosity in the glutaryl-CoA dehydrogenase

gene with R227P mutation in one allele is associated with no or very lowfree glutarate

excretion”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 20, 1997, 383-386.

2 LATINI A, FERREIRA GC, SCUSSIATO K, SCHUCK PF, SOLANO AF, DUTRA-



FILHO CS, VARGAS CR, WAJNER M. “Induction of oxidative stress by chronic and

acute glutaric acid administration to rats.” en Cell and Molecular Neurobiology, 2007,

27(4): 423-438.

3 GITIAUX, C., ROZE, E., KINUGAWA, K, et als. “Spectrum of movement disordersassociated with glutaric aciduria type 1: a study of 16 patients”, en Movement Disorders,

2008;23:2392-2397.4 BIJARNIA, S., CARPENTER, K., CHRISTODOULOU, J., ELLAWAY, C., WILKEN,

B. “Glutaric aciduria type I: outcome following detedtion by newborn screening”, en

Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008;31:503-507.5 BARIC, I., WAGNER , L., FEYH, P., et al., “Sensitivity and specificity of free and total

glutaric and 3-hydrixyglutaric acids measurements by stable isotope dilution assays for the

diagnosis of glutaric aciduria type 1”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 1999, 22,

867-882.6 KÖLKER S, CHRISTENSEN E, LEONARD JV, GREENBERG CR, BURLINA AB,

BURLINA AP, DIXON M, DURAN M, GOODMAN SI, KOELLER DM, MÜLLER E,

NAUGHTEN ER, NEUMAIER-PROBST E, OKUN JG, KYLLERMAN M, SURTEES

RA, WILCKEN B, HOFFMANN GF, BURGARD P “Guideline for the diagnosis and

management of glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric aciduria type I).” en

Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(1). 5-22

7 ACOSTA, P., YANNICELLI, S., “Glutaric aciduria type I or α-ketoadipic aciduria”,

Protocolo 9. En Nutrition support protocols, 4th edición, editores Acosta P, Yannicelli S,

Editorial Abbott Laboratories, Ohio, USA, 2001, 166-195.



Tabla 1

Recomendaciones de nutrientes en aciduria glutárica tipo I

edad

meses

lisina

mg/kg/día

Triptófano

mg/kg/día

proteína

gr/kg/día

calorías

kcal/kg/día0 - 3 80 - 100 10 - 20 3 – 3,5 1203 - 6 70 - 90 10 - 15 3 – 3,5 1156 - 9 60 - 80 10 - 12 2,5 – 3 1109 - 12 50 - 70 10 - 12 2,5 – 3 105años mg/día mg/día g/día kcal/día1 – 4 55 -65 8 – 12 > 30 13004 – 7 45 – 55 7 – 11 > 35 17007 - 11 35 - 45 4 - 10 > 40 2400

Fuente: Protocolo Ross, 2001

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