1

P-CABThe New Treatment for Acid Related Diseases

P-CABThe New Treatment for Acid Related Diseases

บทความโดย

นพ.ศภพชญ ศรภษณาพรรณ

ศ.นพ.สเทพ กลชาญวทย

Center of Excellence on Neurogastroenterology and Motility,

Division of Gastroenterology,

King Chulalongkorn Memorial Hospital

Acid Related Diseases Awareness Series

ปจจบนยายบยงการหลงกรดในกระเพาะอาหารกลม proton pump inhibitors

(PPIs) ถกน�ามาใชอยางแพรหลายในการรกษาโรคตางๆ โดยเฉพาะโรคทเกยวของกบ

การหลงกรด (acid-related diseases: ARD) เชน โรคกรดไหลยอน (gastroesophageal

refluxdisease:GERD),แผลในทางเดนอาหาร(pepticulcers:PU),การตดเชอแบคทเรย

เฮลโคแบคเตอรไพโลไร(H. pylori)ในกระเพาะอาหารเปนตนอยางไรกตามยาในกลม

PPIsในปจจบนยงคงมขอจ�ากดในการใชบางประการไดแก1-4

1.ยากลมPPIsสวนใหญตองใชระยะเวลาประมาณ3-5วนเพอใหออกฤทธ

ควบคมการหลงกรดในกระเพาะอาหารสงสด

2.ระยะเวลาในการออกฤทธของยากลมPPIsคอนขางสนท�าใหไมสามารถควบคม

ปรมาณกรดในกระเพาะอาหารไดตลอด24ชวโมง

3.ยาไมมความเสถยร (stability) ในสภาวะกรดสามารถถกท�าลายโดยกรด

ในกระเพาะอาหารท�าใหตองผลตยาในรปแบบทปองกนการแตกตวในกระเพาะ

อาหารทเปนกรด(enteric-coated)

4.ยาสวนหนงถกเผาผลาญ(metabolize)ผานการท�างานของcytochromeP450

(CYP)2C19ซงมความหลากหลายในแตละบคคลท�าใหอตราการเผาผลาญยา

แตกตางกนในบคคลแตละคน สงผลใหระดบยาในรางกายของแตละคน

แตกตางกนไปสงผลตอผลการรกษาทไดอตราความส�าเรจในการรกษาทไมเทากน

2

ขอจ�ากดขางตนท�าใหการใชยากลมPPIsในปจจบน

ยงไมสามารถควบคมอาการตางๆของโรคไดทงหมดสงผล

ท�าใหเกดความลมเหลวในการรกษาโรคตอมา

กลไกการหลงกรดในกระเพาะอาหารเกดขนจาก

การกระตนprotonpumpผานทางH+,K+-ATPaseบรเวณ

ผวของเซลลในกระเพาะอาหารชนดทหลงกรดได(parietalcell)

ซงเปนจดหลกในการยบยงการหลงกรดของยากล ม PPIs

โดยไฮโดรเจน อออน (hydrogen ion: H+) จะถกสงออกส

กระเพาะอาหาร(gastriclumen)เพอแลกเปลยนกบโพแทสเซยม

อออน(potassiumion:K+)เขามาในเซลลผานทาง H+,K+-ATPase

(ภาพท 1) หลงจากนนภายในเซลลจะเกดการเปลยนแปลง

โดยไบคารบอเนต อออน (bicarbonate ion: HCO3-) จะถก

สงออกเพอแลกเปลยนใหคลอไรดอออน (chloride ion:Cl-)

เขาสเซลลทหลงกรดได (parietal cell) ผานทาง channel

บรเวณ basolateral membrane โดย Cl-จะถกสงตอออกส

กระเพาะอาหาร (gastric lumen) โดยผานทาง Cl- channel

เพอรวมกบH+เปนกรดเกลอ(hydrochloricacid)1,5

Vonoprazanเปนยายบยงการหลงกรดกลมใหมโดยม

คณสมบตเปนpotassium-competitiveacidblockers(P-CAB)

สามารถยบยงการหลงกรดโดยการแยงจบ K+ binding site

ของ H+, K+-ATPase บนผวเซลลทหลงกรดได (parietal cell)

โดยตรงซงตางจากยาในกลมPPIsทตองเปลยนเปนactive

formในรปsulphenamideแลวสรางพนธะcovalentกบH+,

K+-ATPaseเพอยบยงการท�างานของprotonpump6-7

Pharmacokinetics Vonoprazan มองคประกอบของยาเปน pyrrole

derivative8 (ภาพท 2) มความเสถยรสงในภาวะกรดถกดดซม

ไดรวดเรว โดยระดบยาเพมสงถง maximum plasma level

(Cmax)ภายใน2ชวโมงหลงรบประทานยามคาครงชวต(halflife)

ประมาณ 7 ชวโมง ซงนานกวา PPIs ปกต ท�าใหสามารถ

รบประทานวนละครงได9-10

ตารางท 1ตารางเปรยบเทยบความแตกตางของpotassium-competitiveacidblocker(P-CAB)และprotonpumpinhibitors(PPIs)(ดดแปลงจากScarpignatoC.และHuntRH.)7

ยาลดกรดกลม P-CAB ยาลดกรดกลม PPIs

กลไกการท�างาน ยบยงการท�างานโดยตรง,แยงจบK+

bindingsiteของH+,K+-ATPaseActiveformในรปsulphenamideสรางพนธะcovalentยบยงH+,K+-ATPase

การยบยง H+, K+-ATPase ยอนกลบได(reversible) ยอนกลบไมได(irreversible)

ระยะเวลาในการออกฤทธสงสด ตงแตdoseแรก หลงจาก3-5doses

ปรมาณยาใน parietal cell สงมาก(100,000เทาเทยบกบplasma) สง(1,000เทาเทยบกบplasma)

ภาพท 1กลไกการหลงกรดจากเซลลทหลงกรดได (parietalcell)

ในกระเพาะอาหาร(ดดแปลงจากOtakeK.และคณะ)1 ภาพท 2 องคประกอบของvonoprazan8

3

vonoprazan ยงต�ากวาเมอเทยบกบ lansoprazole (รอยละ 2

เทยบกบรอยละ16.8ตามล�าดบ)4,8

• รกษาโรคแผลในกระเพาะอาหารและล�าไสเลกสวนตน

(peptic ulcers)

การศกษาของMiwaH.และคณะพบวาผปวยแผล

ในกระเพาะอาหาร(gastriculcers:GU)ทไดรบvonoprazan

มอตราการหายของแผลท 8 สปดาหประมาณรอยละ 93.5

ซงไมดอยกวาผปวยทไดรบ lansoprazole สวนผปวยแผล

ในล�าไสเลกสวนตน (duodenal ulcers: DU) พบวาอตรา

การหายของแผลท6สปดาหไมตางกนระหวางvonoprazan

และlansoprazole15

• ปองกนการเกดแผลซ�าในผปวยทไดรบแอสไพรนขนาดต�า

และยาแกปวดกลม NSAID [secondary prevention of

low-dose aspirin or non-steroidal anti-inflammatory

(NSAIDs) induced ulcer]

การศกษาโดย Mizokami Y. และคณะ พบวา

vonoprazanสามารถปองกนการเกดซ�าของแผลในกระเพาะ

อาหารหรอล�าไสเลกสวนตน(pepticulcer)ในผปวยทเกดแผล

จากยากลมNSAIDsทยงจ�าเปนตองใชแอสไพรนหรอNSAIDs

ตอในระยะยาวโดยvonoprazanขนาด10และ20มลลกรม

สามารถปองกนการเกดซ�าของแผลไดไมดอยกวาlansoprazole

ขนาด15มลลกรม16

• การก�าจดเชอเฮลโคแบคเตอร ไพโลไร (H. pylori

eradication)

Vonoprazan สามารถใชเปนยาตวแรก (first-line

treatment) ในการรกษาการตดเชอเฮลโคแบคเตอร ไพโลไร

(H. pylori infection) โดยพบวาอตราการหายไมดอยกวา

การใชlansoprazoleและยงเหนอกวาในกลมทมclarithromycin

resistance17 สวนกลมผ ปวยทลมเหลวตอการรกษาดวย

first-line treatment การใช vonoprazan, amoxicillin และ

metronidazoleเปนsecond-linetherapyพบวามอตราการหาย

ประมาณรอยละ986,17

นอกจากนยาม pKa (acid dissociation constant)

เทากบ 9.3 ท�าใหยาสามารถแตกตวเขาสเซลลทหลงกรด

(parietal cell) ไดอยางรวดเรว และสามารถคงระดบยา

ในปรมาณสงไดเปนระยะเวลายาวนาน11

Vonoprazan ถกเผาผลาญ (metabolize) ทางตบ

โดยผานทางcytochromeCYP3A4เปนหลกซงตางจากPPIs

สวนใหญทถกเผาผลาญผาน CYP2C1912 ยาถกขบออกทาง

รางกายผานทางปสสาวะ(รอยละ67.4)และอจจาระ(รอยละ

31.1)9

Pharmacodynamics VonoprazanยบยงH+,K+-ATPaseแบบยอนกลบได

(reversible) โดยสามารถออกฤทธสงสดตงแต dose แรก

ทรบประทาน7 จากการศกษาพบวาหลงจากรบประทาน

vonoprazanขนาด10,20,30และ40มลลกรมเปนระยะ

เวลา 7 วน ยาสามารถควบคมระยะเวลาทกระเพาะอาหาร

มความเปนกรดมากกวา4(intragastricpH>4)ใน24ชวโมง

(pH4time)ไดรอยละ60.2,85.2,90.1และ93.2ตามล�าดบ

โดยหากเปรยบเทยบกบ PPIs แลว vonoprazan ขนาด

10มลลกรมวนละครงจะออกฤทธเทยบเทากบomeprazole

60มลลกรมวนละ2ครง13-14

ประสทธภาพการท�างานและขอบงช (Efficacy and indication)

Vonoprazanไดรบใบอนญาตใหใชในโรคทสมพนธ

กบกรดในกระเพาะอาหาร (acid related disease: ARD)

ในประเทศญปนตงแตปพ.ศ.2557โดยมขอบงช9คอ

• รกษาหลอดอาหารอกเสบและปองกนการกลบเปนซ�า

ของหลอดอาหารอกเสบจากโรคกรดไหลยอน (healing

and preventing of erosive esophagitis)

อตราการหายท2สปดาหของerosiveesophagitis

grade C หรอ D ในกลมผปวยทไดรบ vonoprazan สงถง

รอยละ98.7เมอเทยบกบกลมทไดรบlansoprazoleทมอตรา

การตอบสนองรอยละ87.54นอกจากนยงพบวาอตราการเกดซ�า

(recurrentrate)ของerosiveesophagitisท24สปดาหในกลม

4

TH/VCT/2018-00007

12. Kagami T, Sahara S, Ichikawa H, et al. Potent acid inhibition byvonoprazan in comparison with esomeprazole, with reference toCYP2C19genotype.AlimentPharmacolTher.2016;43(10):1048-59.

13. GrahamDY,TanselA.Interchage-ableuseofprotonpumpinhibitorsbasedonrelativepotency.ClinGastroenterolHepatol.2017Sep28[Epubaheadofprint].

14. JenkinsH,SakuraiY,NishimuraA,etal.Randomisedclinicaltrial:safety,tolerability,pharmacokineticsandpharmacodynamicsofrepeateddosesofTAK-438(vonoprazan),anovelpotassium-competitiveacidblocker,inhealthymalesubjects.AlimentPharmacolTher.2015;41:636-48.

15. MiwaH,UedoN,WatariJ,etal.Randomisedclinicaltrial:efficacyandsafetyofvonoprazanvs.lansoprazoleinpatientswithgastricorduodenalulcers-resultsfromtwophase3,non-inferiorityrandomisedcontrolledtrials.AlimentPharmacolTher.2017;45:240-52.

16. MizokamiY,OdaK,FunaoN,etal.Vonoprazanpreventsulcerrecurrenceduringlong-termNSAIDtherapy:randomised,lansoprazole-controllednon-inferiority and single-blind extension study. Gut. 2017. pii:gutjnl-2017-314010.

17. Garnock KP. Vonoprazan: first global approval. Drugs. 2015Mar;75(4):439-43.

18. JenkinsH,SakuraiY,NishimuraA,etal.Randomisedclinicaltrial:safety,tolerability,pharmacokineticsandpharmacodynamicsofrepeateddosesofTAK-438(vonoprazan),anovelpotassium-competitiveacidblocker,inhealthysubjects.AlimentPharmacolTher.2015;41:636-48.

19. MatsukawaJ,KogameA,TagawaY, etal.Radiographiclocalizationstudyofanovelpotassium-competitiveacidblocker,vonoprazanintheratgastricmucosa.DigDisSci.2016;61:1888-94.

20. MurakamiK,SakuraiY,ShiinoM,etal.Vonoprazan,anovelpotassium-competitiveacidblocker,asacomponentoffirst-lineandsecond-linetripletherapyforHelicobacter pylorieradication:aphaseIII,randomised,double-blindstudy.Gut.2016;65:1439-46.

References1. OtakeK,SakuraiY,NishidaH.CharacteristicsoftheNovelPotassium-

CompetitiveAcidBlockerVonoprazanFumarate(TAK-438).AdvTher.2016;33(7):1140-57.

2. HuntRH.Reviewarticle:theunmetneedsindelayed-releaseproton-pumpinhibitortherapy.AlimentPharmacolTher.2005;22(Suppl.3):10-9.

3. KatzPO,ScheimanJM,BarkunAN.Reviewarticle:acid-relateddisease– what are the unmet clinical needs? Aliment Pharmacol Ther.2006;23(Suppl.2):9-22.

4. Hunt RH. and Scarpignato. Potassium-Competitive Acid Blockers(P-CABs): Are They Finally Ready for Prime Time in Acid-RelatedDisease?.ClinTranslGastroenterol.2015;6(10):e119.

5. ForteJG,GanserA,BeesleyR,ForteTM.Uniqueenzymesofpurifiedmicrosomes from pig fundic mucosa. K+-stimulated adenosinetriphosphatase and K+-stimulated pNPPase. Gastroenterology.1975;69:175-89.

6. Graham DY and Dore MP. Update on the Use of Vonoprazan:ACompetitiveAcidBlocker.Gastroenterology.2018Feb;154(3):462-6.

7. ScarpignatoC,HuntR.Editorial:towardsextendedacidsuppression–thesearchcontinues.AlimentPharmacolTher.2015;42(8):1027-9.

8. SuganoK.Vonoprazanfumarate,anovelpotassium-competitiveacidblocker, in the management of gastroesophageal reflux disease:safety and clinical evidence to date. Therap Adv Gastroenterol.2018;11:1756283X17745776.

9. PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgencyofJapan.Drugapprovalreviewforvonoprazanfumarate(inJapanese),thePharmaceuticalsandMedical Devices Agency of Japan, http://www.pmda/go.jp/(2014,accessed25August2017)

10. Echizen H. The first-in-class potassium-competitive acid blocker,vonoprazan fumarate: pharmacokinetic and pharmacodynamicsconsideration.ClinPharmacokinet.2016;55:409-18.

11. Hori Y, Matsukawa J, Takeuchi T, et al. A study comparing theantisecretoryeffectofTAK-438,anovelpotassium-competitiveacidblocker, with lansoprazole in animals. J Pharmacol Exp Ther.2011;337(3):797-804.

ขอหามในการใชยา (Contraindication)9

1.มประวตแพสวนประกอบของยา

2.ผปวยทก�าลงไดรบ atazanavir หรอ rilpivirine

hydrochloride

ความปลอดภย (Safety) จากการศกษายงไมมรายงานผลขางเคยงทรนแรง

ในระหวางการรกษาดวย vonoprazan18-19 การศกษาใน

phase3พบวาการใชvonoprazanมความปลอดภยไมตางจาก

lansoprazoleหลงจากรบประทานยาตดตอกนเปนระยะเวลา

52สปดาห18มรายงานพบวาระดบฮอรโมนgastrinเพมสงขน

หลงจากการใช vonoprazan แมวาผปวยจะหยดยาไปแลว

อยางไรกตามยงไมมรายงานผลขางเคยงหรอการเกดเนองอก

ของตอมไรทอ (endocrine cell tumor) ในผปวยดงกลาว8-10

สวนผลขางเคยงอน ๆ ทมโอกาสเกดขนไดจากการยบยง

การหลงกรดเปนระยะเวลานานเชนsmall intestinalbacterial

overgrowth,malabsorptionของcalcium,magnesiumและ

vitaminB12ยงไมมรายงานในกลมผใชvonoprazan8,20เนองจาก

ยงเปนยาใหมและการศกษาเกยวกบผลขางเคยงดงกลาวยงไมมาก

สรป Vonoprazan เป นยายบยงการหลงกรดกล ม

potassium-competitve acid blockers (P-CAB) ทสามารถ

แกไขขอจ�ากดของ PPIs ในปจจบน โดยเปนยาทออกฤทธ

รวดเรวยาวนานมความเสถยรในภาวะทเปนกรดการเผาผลาญ

ยาผานCYP3A4เปนหลกท�าใหระดบยาใกลเคยงกนในแตละคน

โดยมประสทธภาพสงในการรกษาโรคทสมพนธกบกรด

ในกระเพาะอาหาร(acidrelateddisease:ARD)อยางไรกตาม

ผลการรกษาและผลขางเคยงในระยะยาวยงจ�าเปนตองม

การศกษาและตดตามอยางใกลชดตอไป