ACETILCOLINA Y

COMPUESTOS RELACIONADOS

H3C ON

CH3

O CH3CH3+

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA)

Responsable del ajuste rápido y preciso de la homeostasis

Controla:- actividad del músculo liso y cardíaco - glándulas: sudoríparas, endócrinas y del sistema digestivo - órganos no sujetos al control voluntario

SISTEMA NERVIOSO SOMÁTICO (SNS) Responsable de actividad voluntaria del músculo esquelético

SNSMÚSCULO

ESQUELÉTICO

SNA

PARASIMPÁTICO

MÉDULAADRENAL

ADRENALINAACh: ACETILCOLINANA: NORADRENALINA

ACh N

ACh N

ACh N

ACh N

ACh M

NA

SIMPÁTICO

Músculo liso

Músculo car- díaco Glándulas

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

SIMPÁTICO: ALERTA, LUCHA, HUÍDA= taquicardia, hipertensión, midriasis, hiperglucemia

PARASIMPÁTICO: FUNCIONES VEGETATIVAS= bradicardia, hipotensión, miosis, vasodilatación periférica, aumento de secreciones y de peristaltismo

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: hay receptores nicotínicos y muscarínicos

BIOSÍNTESIS

HOCOOH

H2N H

H3C ON

CH3

O CH3CH3

SCoA

O

SHCoA

HONH2

HON

CH3

CH3CH3+

L-serinaserina decarboxilasa

colinaN-metiltransferasa

+

colina

lecitina y fosfatidilcolina

hidrólisis

colina acetiltransferasa

vesículas de almacenamiento presinápticas: con hasta 50000 moléculas

Ningún desarrollo para inhibir la síntesis a dado compuestos de interés terapéutico

LIBERACIÓN: ante la llegada del impulso nerviosose abren los canales de calcio de la neurona presináptica, entra Ca2+ a la misma y se produce la exocitosis de varias vesículas de ACh

UNIÓN A RECEPTORES: desencadena la repuestacolinérgica (colinérgicos directos)

Rápidamente se restaura el nivel basal de estimulaciónporque la ACh es rápidamente metabolizada por la ACETILCOLINESTERASA (inhibidores: colinérgicosindirectos)ACh es fácilmente hidrolizable química y enzimáticamente(estómago, sangre), por carga difícil absorción, no es útilcomo fármaco.

RECEPTORES COLINÉRGICOS:

ACh: neurotransmisor con elevada flexibilidad conformacional, permite interacción con distintostipos de receptores

NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS

No útiles como fármacos por los efectos secundarios que poseen

N

NCH3

H

NICOTINA

O

HO

N

MUSCARINA

+

FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE LA ACh.

Estado sólido: RXEn vacío: cálculos teóricosEn solución: RMN

GAUCHE: termodinámica Podría no ser la farmacofórica

NH3COCOO

H

HHH

OH

H

HH

N O

CH3NH

OCOCH3

HHH

HH

OCOCH3

HH

N

SINPERIPLANAR(ECLIPSADA)

+ +

SINCLINAL(GAUCHE)

+

ANTICLINAL

+

ANTIPERIPLANAR

Tradicionalmente se propuso que la unión al receptor se produce por: - Glu o Asp con cabeza catiónica - interacción con un grupo His con el-OCOCH3

en el muscarínico y con el -OCOCH3en el nicotínico - zonas hidrófobas que acomodan CH3 del éster y dos de la sal de amonioPareciera que la actividad muscarínica es bastante

específica, pero los parámetros estéricos son pocosignificativos para la nicotínica

Análogos de conformación restringida dan resultadosno del todo concluyentes

OH

H

HH

N O

CH3

NH3COCOO

HH

HH

N OAc

NH

OCOCH3

H

HN

H OAcSINPERIPLANAR(ECLIPSADA)

+

+

SINCLINAL(GAUCHE)

+

ANTICLINAL

+

(+)-TRANS: muscarínico(-)-TRANS: inactivo

+

(+) y (-)-CIS: inactivos

No se dispone del análogo rígido

Muscarínico: TRANSOIDE, pero no se sabe si es la únicaNicotínico: no son las de los modelos, podría ser activa la gauche, CISOIDE

SNSMÚSCULO

ESQUELÉTICO

SNA

PARASIMPÁTICO

MÉDULAADRENAL

ADRENALINAACh: ACETILCOLINANA: NORADRENALINA

ACh N

ACh N

ACh N

ACh N

ACh M

NA

SIMPÁTICO

Músculo liso

Músculo car- díaco Glándulas

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

- son receptores glicoproteicos (400 a 500 aas) asociados a PROTEÍNA G con los 7 dominios de transmembrana característicos: NH2 extracelular y COOH intracelular

- los agonistas se fijan a la tercera región y el tercer bucle intracelular sería el punto de unión a la proteína G

- se conocen por lo menos tres subtipos:

M1: presinápticos a nivel de SNC y SNA, también en el plexo mesentérico de la pared gástrica (por liberación de DAG y IP3, desencadenan movimiento de Ca2+)

M2: postsinápticos, aurícula y tejido cardíaco conductor (disminuyen la fuerza cardíaca por disminuir AMPc)

M3: glándulas exócrinas y músculo liso: aumentan secreción y contracción (por liberación de DAG y IP3, desencadenan movimiento de Ca2+)

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

RECEPTOR NICOTÍNICO

- respuesta rápida: canal iónico de sodio operado por ligando endógeno, la unión lleva a un cambio conformacional que en realidad aumenta la permeabilidad no selectiva para cationes monovalentes (Na+ y K+) y divalentes (Ca2+ y Mg2+) que fluyen por gradiente de cc (Na+ entra y K+ sale de la célula) despolarizando a la membrana.

- muy estudiado a partir de Torpedo marmorata

- glicoproteína de membrana postsináptica

- dimérico, cada monómero está constituido por 5 subunidades (dos de ellas iguales): 2 (puntos de unión de acetilcolina por Glu o Asp), , y y a su vez cada subunidad está formada por 4 fragmentos de transmembrana

- hay dos subtipos dependiendo de la localización y el requerimiento estructural para antoagonistas

NM: nicotínico de la placa motriz, mayor variedad de subunidades NN: SNC y ganglios vegetativos, y

RECEPTOR NICOTÍNICO

RECEPTORES MUSCARÍNICOS: AGONISTAS

Órgano efector Respuesta

Corazón -disminuyen la frecuencia cardíaca y la contractilidad

Vasos - vasodilatación periférica y caída de la tensión

Músculo liso - broncoconstricción, aumento del tono y motilidad del tubo digestivo, contracción del esfínter del iris y músculo ciliar

Glándulas - aumento de secreción: lagrimal, salival, bronquial, pancreática, gastrointestinal

USOS:

- glaucoma (disminuyen la presión por producir miosis)

- activación del tracto gastrointestinal y urinario postcirugías

- disminuir la actividad muscular y velocidad cardíacas

- a nivel de SNC especialmente en Alzheimer, donde se pierden neuronas colinérgicas y actividad de colina acetiltransferasa

Uso limitado por efectos parasimpáticos: broncoconstricción,secreciones, naúseas, diarrea y bradicardia

A) Derivados de ACh

H3C ON

CH3

O CH3CH3+

- Modificación de la sal de amonio: da resultados negativos * derivados de aminas primarias y secundarias da compuestos inactivos * derivados de aminas terciarias, se protonan a pH fisiológico y dan ANTAGONISTAS * alquilos de mayor tamaño y/o que dispersen la carga dan ANTAGONISTAS * cambio del átomo de N por S, P, Se, =C=, =N+= da derivados casi inactivos

- Modificación del puente etileno:

* la homologación da resultados negativos

* la introducción de sustituyentes da algunos cambios positivos:

- metilo en al N da un agonista nicotínico, no útil terapéuticamente - metilo en al N: METANECOL o metacolina: gran actividad muscarínica y estabilidad por impedimento estérico del grupo Me

H3C O (S)N

CH3

O CH3CH3+

H3C O(S) N

CH3

O CH3CH3+

METANECOL

(R)

(S)O

(S)

HO

N

MUSCARINA

+

Se usa el racémico

- Modificación del grupo aciloxi: tioéster, tioamida, cetona, éter, tioéterresultan inactivos, pero el grupo CARBAMATO es muy efectivo dado que resulta muy resistente a la hidrólisis por el efecto dador de electro-nes del N

Uniendo los cambios del metanecol y del carbacol se preparó el BETANECOL que resulta activo por vía oral (para la atoníapostoperatoria) y muy resistente a la hidrólisis

CARBACOL

H2N ON

CH3

O CH3CH3+

H2N O (S)N

CH3

O CH3CH3+

Usado por víatópica en glaucoma

El reemplazo por otros grupos acilos disminuye la actividad hasta dar antagonistas, como es el caso de los derivados del fenilacético

ON

CH3

O CH3CH3

Ph

R

+

R= alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclo

B) Derivados de otros modelos

PILOCARPINA: - derivada de Pilocarpus jaborandi - inestable en medio alcalino - miótico para tratamiento de glaucoma - da hipersecreción salival y sudoral - no pasa BHE - metabolismo: ácido pilocárpico (inactivo) - epimerización del C de la lactona sustituido por el grupo etilo

O

N

CH3

H3C

H3C

+ NH

N

O

O

H3C

+

O

Búsqueda de agentes selectivo para receptores M1 y M2 del SNC para tratamiento del Alzheimer y problemas de memoria y aprendizaje

ARECOLINA: alcaloide de Areca catecu (nuez) y análogosestán dando resultados prometedores. Se puede ver comouna ACh “invertida”

pH fisiológico se encuentra parcial-mente ionizada, pero el 29% noionizado pasa BHEN

O

O

CH3

RECEPTORES MUSCARÍNICOS: ANTAGONISTASGeneralmente son de tipo reversible competitivo

Uso: bloqueo del sistema parasimpático

- dilatan la pupila, producen midriasis

- disminuyen la motilidad gastrointestinal y urinaria (aplicación en cólicos y diarrea, antiespasmódicos) - acción central en el tratamiento del Parkinson

- broncodilatadores (relajantes de músculo liso)

- reducen la secreción gástrica (preanestésicos) y salival (superados por anti-H2 e inhibidores de la ATP-asa H+/K+ ranitidina, omeprazol) - en el tratamiento bradicardia

NH3C

O

H

O

Ph

OH NH3C

O

H

O

Ph

OH

O

8-metil-8-azabiciclo 3.2.1 octano=TROPANO

(+/-) ATROPINA (-)S-HIOSCIAMINA

(+/-) ATROSCINA (-)S-HIOSCINA OESCOPOLAMINA

Alcaloides del tropano (Solanáceas)

La racemización se produce durante el aislamiento

Atropina: potente broncodilatador, desplazado como tal por agonistas 2 por producir taquicardia y visión borrosa

NH3C

OO

O

Ph

OHN+

O

: ANTIESPASMÓDICO

resto voluninosoque interaccionaríacon zonas accesoriashidrofóbicas delreceptor

REA

Los análogos se desarrollaron para potenciar acción anties-pasmódica periférica y eliminar acciones centrales

Orientación del OH en axial: da antagonistas M1, M2 y M3

El C bencílico puede isomerizar fácilmente

El N se protona fisiológicamente

Si el ácido aromático no posee OH origina anestésicos y máscuando es derivado de la serie (pseudotropina)

Tienen baja absorción sistémica y se usan para reducir contracciones de fibra lisa y secreciones

N

O

H

O

Ph

OHBr-

N

O

propilonH

O

propilon

Br-

N

O

OHH

O

Ph

Br-

N

O

H

O

Ph

OH

O

butilo

H3C

Br-

+

Bromuro de iatropio

+

metilbromuro de anisotropina

+

Paratropina

+

N-butilbromuro de escopolamina Buscapina

metilbromuro de homatropina(derivado del mandélico)

(broncodilatador que no pasa BHE)

ANTIMUSCARÍNICOS: anti-M2 y algunos anti-M3

Modificaciones estructurales de ACh a partir de loobservado sobre derivados del tropano

CADENA N

A

B

D

A y/o B: uno debe ser un anillo aromático y el otro alifático o una cadena hidrofóbica (se postulan dos zonas hidro- fóbicas de interacción cercanas al sitio de Ach)D: grupo formador de puente de H: OH/ -CONH2

Puede ser un éster de los siguientes ácidos:difenilacético, difenilglicólico, ciclohexilfenilglicólico;un hidrocarburo o un éter (difenhidramina, anti-H1)

Amonio cuaternario o amina terciaria consustituyentes de mayor tamaño que el CH3

C

Grupos generales más usados como antimuscarínicos:

C ON

R4

O R3R3R

R1 R2

CN

R4

R3R3HO

R1 R2C

NR4

R3R3H2NOC

R1 R2

R=R4=H; R3= CH3

R1= ciclohexiloR2= OH

NPh

RHO

.HCl

R1=R2=Ph R3= isopropilo, R4=CH3I sopropamida (ioduro) (Priamide)

espasmolítico yantisecretorio delarga duración

N(CH3)2

O

OHO

PhBr-

+

Ésteres de aminoalquilo

+

Aminopropanoles

+

Aminoamidas

R= H, OH; R1, R2= fenilo o cicloalquilo; R3= alquilo o cicloalquiloR4= H (acción central y periférica), R4= alquilo (acción periférica)

Ciclopentolato

Glicopirrolato

Por su acción central se usan como antiparkinsonianos

R= ciclopentilo, CicriminaR= ciclohexilo, Trihexifenidilo (Artane)

De esta familia están en desarrollo anti-M3

+

SNSMÚSCULO

ESQUELÉTICO

SNA

PARASIMPÁTICO

MÉDULAADRENAL

ADRENALINAACh: ACETILCOLINANA: NORADRENALINA

ACh N

ACh N

ACh N

ACh N

ACh M

NA

SIMPÁTICO

Músculo liso

Músculo car- díaco Glándulas

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

RECEPTORES NICOTÍNICOS: AGONISTAS

Utilizados casi exclusivamente en la miastenia gravisenfermedad autoinmune donde se producen anticuerposcontra el receptor de ACh

- ésteres de colina con ácidos carboxílicos de cadenamayor al AcOH que resultan más activos en ganglios que en la placa neuromotora.- ésteres de ácido benzoico: menor potencia al aumentar el de Hammet (con sustituyente atractor de e- que hacemenos negativo al O carbonílico)

- agonistas cíclicos: nicotinaes la más estudiada

N

NCH3

H

NICOTINA

se protona apH fisiológico

de carga negativa

ON

O+

donor de electrones

Tan o más potentes que ACh

N

O

I-+

metilioduro dearecolona

N I-+

metilioduro deisoarecolona

O

más potentes que ACh

ON+

O

muscarona

N

O

+

son agonistas neuromuscular,pero esta es más activa a nivel ganglionar

N+

compuestos de amonio cuaternario

RO

N+

R= Et, n-Pro, n-Bu, vinilo

RECEPTORES NICOTÍNICOS: ANTAGONISTAS

Podemos encontrar : - antagonistas de los receptores ganglionares (NN) que no distinguen entre el sistema nervioso simpático y parasimpático,sin utilidad terapéutica - antagonistas de la placa neuromotora o bloqueantes neu-romusculares (NM): Extracto de Chondodendron tomentosum =curare, cloruro de (+)-tubocurarina

N

NO

OH

H3C CH3

H3C H

H H

OHH3CO

OOCH3

2 Cl-

+

+

Distancia nicotínica o “curarizante” en las uniones neuromusculares: 1,4 nm

9-10 nm

8 nm

Sitios de unión de la ACh

Cys

S

N+ N+

Interacción de los derivadosde bis-amoniocuaternario:distancia 1.4 nm

Bloqueadores neuromusculares se usan como coadyuvantes de laanestesia general (realajación de músculo esquelético)

A) competitivos, estabilizantes, no despolarizantes opaquicurares: (+)-tubocurarina, vencuronio, pancuronio

Bloquean al canal iónico en la forma de reposo cerrado, por la doble unión antes propuesta, ocupan el sitio de la ACh pero no puedenintroducir la cabeza catiónica en el surco del receptor, compiten con ACh y revierten su acción en presencia de inhibidores de la acetilcoli-nesterasa

N

O

H

O

N+

O

R

O

R

2 Br-

+

R= H VencuronioR= CH3 Pancuronio

N

H3CO

OCH3

O

CH3

H

OCH2

SO3-

+

2

Atracurio (besilato): fármaco blando (inactivaciónmetabólica, rápida, predecible y controlada)

Diseñado a partir de (+)-tubocurarina y suxetonio que por eliminación de Hofmann a pH sanguíneo se va administrandohasta acabar cirugías.

Por reducción de la cadena hasta una distancia de 0.7 nm entrelos N, se desarrollaron derivados activos y selectivos sobre el receptor ganglionar (distancia nicotínica en ellos 0.7 nm), a losderivados se los llama ganglioplégicos y se usaron como antihiper-tensivos, pero por efectos secundarios se han dejado. Importancia: permitieron conocer la diferente topología entre el receptor nicotínico ganglionar (NN) y neuromuscular (NM)

N+

N+

2 X-

hexametonio

N+

X

N+2 X-

X= CH2 pentametonioX= S tiametonioX= NCH3 azametonio

B) despolarizantes o leptocurares: Suxametonio, decametonioinhibidores no competitivos, su acción bloqueadora va precedida de una despolarización breve e indeseabledel receptor, dado que emulan a la ACh entrando al receptor, pero se mantienen unidos más tiempo que ella, al no repolarizarse la membrana finalmente se relaja.No revierten la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Suxametonio (útil terapéuticamente) es el análogo blando deldecametonio, se hidroliza muy rápidamente dando bloqueo breve

N+ N+

2 X-

decametonio

N+

ON+

2 X-

( )10

OO

O

succinilcolina o suxetoniodistancia entre N+: 1.35 nm

ACETILCOLINESTERASA: cercana a los receptores de ACh- Queda anclada a la membrana celular por “tronco” de colágeno del que salen ramas que sitúan a la enzima por encima de la superficie celular

-La enzima es un tetrámero y cada subunidad tiene un sitio activo

Mecanismo de acción:

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASACOLINÉRGICOS INDIRECTOS

Inhibición reversible o irreversible competitiva

Fármacos: son falsos sustratos donde generalmente se cambia la función éster de la ACh de forma tal que el derivado originado al

reaccionar con la serina tenga baja constante de hidrólisis, respecto del derivado acetilado

USOS: - miastenia gravis - glaucoma - enfermedad de Alzheimer - atonía del tracto gastrointestinal

INHIBIDORES REVERSIBLES

- alcaloide natural fisostigmina ( del haba de calabar: Physostigma venenosum) y derivados

N NH

CH3 CH3

OHN

H3CO

H

+

pH fisiológico

1 2

34

687

aporta sitio

hidrófobo y

buen grupo

saliente PhO-

ENZIMA- Ser-OH

ENZIMA- Ser-O

O

NCH3

H

El betanecol y el metanecol también podrían actuar por este mecanismo

Análogos desarrollados:

ONH3C

O

N+

H3C Br-

NON

H3CO

H3C Br-

CH3+

NEOSTIGMINA PIRIDOSTIGMINA

Usados en miastenia gravis, no pasan BHE: CH3-Ndisminuye más la electrofilia del C=O y aumenta la resistencia a la hidrólisis

Inhibidores de acción central: para tratamiento paliativo del Alzheimer, con mayor lipofilia que los anteriores

N NH

CH3 CH3

OHN

C7H15

OON

H3CO

C2H5

NCH3

CH3

CH3

1 2

34

687

HEPTILSTIGMINA RIVASTIGMINA

INHIBIDORES IRREVERSIBLES

Derivados fosforados (ésteres fosfónicos, fosfínicos yfosfóricos) la unión P-O es muy fuerte y al unirse a laSer forma un fosfato que prácticamente no es hidrolizableCausa la muerte por contracción muscular permanente

P

ORO

RO Z

OH

NNH

P

ORO

ROO

- Desarrollados en la Segunda Guerra Mundial

- Insecticidas organfosforados (paratión y malatión)

Los tiofosfatos se metabolizan en los insectos a loscorrespondiente fosfatos que son los compuestos activos.Este metabolismo no se da en mamíferos, estos dan directamente la hidrólisis del éster y los metabolitos resultantes son inactivos.

S

COOEt

COOEtP

S

MeOMeO

OO2N

P X

EtO OEt

MALATIÓNX= S PARATIÓNX= O PARAOXÓN

Útil terapéuticamente en el tratamiento del glaucoma por vía tópica es el ecotifato

S

N+(CH3)3 I-

P

O

EtOEtO

Agentes regeneradores de la acetilcolinesterasa para tratar intoxicaciones con inhibidores reversibles eirreversibles

Fosfatos orgánicos se hidrolizan fácilmente con NH2OH,dado que es muy tóxica se diseñó la PRALIDOXIMA

N

CH3

+N

HO

unión a un sitioaniónico de la enzima noocupado por el inhibidor

P

ORO

ROO

N

NH2O

N Ph

H3CO

H3CO

TACRINA DONEPEZILO

Inhibidores alostéricos (no competitivos) de la acetilcolinesterasa

Desarrollados para el tratamiento paliativo del Alzheimer