ACCION DE LA TIROIDES SOBRE EL METABOLISMO DE LOS …

BERNARDO HOUSSAY

ACCION DE LA TIROIDES SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Y EN LA DIABETES

Trabajo del Instituto de Biología g Medicina Experimental, g del Insti-

tuto de Fisiología de la Facultad de Ciencias Médicas de Buenos Aires

EDITOR "EL ATENEO" • BUENOS AIRES

BERNARDO A. HOUSSAY

ACCIÓN DE LA TIROIDES SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Y EN LA DIABETES

TRABAJO DEL INSTITUTO DE BIOLOGÍA

Y MEDICINA EXPERIMENTAL,

Y DEL INSTITUTO DE FISIOLOGÍA DE LA FACULTAD

DE CIENCIAS MÉDICAS DE BUENOS AIRES

LIBRERÍA Y EDITORIAL

«EL ATENEO» FLORIDA, 340 - CÓRDOBA, 2099

BUENOS AIRES 1945

=CHO EL DEPÓSITO QUE INDICA LA LEY

ALL IUGHTSBESEIWED BY TIIE AUTHOB

IMPRESO EN LA ARGENTINA

Dedico este libro a la memoria de

Don Pedro Benegas patriota, caballero y hombre de trabajo que sirvió al país; perfeccionó sus industrias vitivinícola y fruticola y amó a la Ciencia y a todas las actividades superiores de la

inteligencia y del trabajo.

PRÓLOGO

Esta pequeña monografía tiene por fin exponer los principales hechos y conclusiones que se conocen sobre el papel fisiológico que ejerce la tiroides sobre el metabolismo de los hidratos de carbono tanto en el estado normal como en el patológico, así como su acción farmacológica sobre dicho me-tabolismo.

Se ha investigado la acción fisiológica y farmacológica de la tiroides sobre la glucemia, la absorción intestinal de los azúcares y las curvas de tolerancia, y sobre la formación y conservación del glucógeno en diversos órganos.

También se ha estudiado la influencia del hipertiroidismo y del. hipo-tiroidismo en la producción y en la prevención de la diabetes.

Se han realizado además algunas investigaciones sobre los cambios que experimentan los islotes del páncreas y la secreción de insulina, tanto en el hiper como en el hipotiroidismo, abriéndose así un campo interesante de investigaciones que deberán ser proseguidas y completadas.

Más recientemente se ha planteado el estudio de la influencia de la tiroides sobre la función homeostática del hígado, considerada como el eje de la regulación de la glucemia y del metabolismo de los hidratos de carbono.

Deberá realizarse el estudio de la acción de la tiroides sobre los siste-mas enzimáticos que regulan la formación y descomposición del glucógeno en el hígado, y también sobre los sistemas enzimáticos que regulan la uti-lización de los hidratos de carbono en los tejidos.

La tiroides produce trastornos que evolucionan con el tiempo. Ellos pueden ser diferentes según la dosis, el tiempo de administración, la espe-cie animal, la dieta, y el estado del hígado y del páncreas. Toda conclusión general que no tenga en cuenta a esos factores, corre el peligro de ser de-fectuosa, incompleta y en parte errónea. Por ejemplo, la sensibilidad ala adrenalina y la resistencia a la insulina pueden aumentar al principio de una hipertiradización y más tarde disminuir si ésta es excesiva.

La acción diabetógena se inicia por fenómenos extrapancreáticos que elevan la glucemia y disminuyen el glucógeno. Luego se van lesionando paulatinamente los islotes de Langerhans del páncreas. Cuando las lesiones

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10 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES

nes insulares no son todavía irreparables hay una diabetes tiroidea, es de-cir, que existe solamente mientras se administra la tiroides, mientras que al interrumpir esa administración desaparece la diabetes y retrogradan las lesiones de los islotes, que vuelven a recuperar su normalidad. Pero si el tratamiento tiroideo es más prolongado, al interrumpirlo el animal queda con una diabetes permanente, diabetes metatiroidea, porque los islotes quedan con lesiones definitivas y que siguen progresando. Se instala así loza diabetes que es pancreática, pero que tuvo origen tiroideo, es de-cir, que fué producida pero no es mantenida por el exceso de hormona de la tiroides.

El páncreas entero y en buen funcionamiento resiste a esa .acción dia-betógena de la tiroides. Para que ésta se produzca es menester reducir la masa pancreática o lesionar en parte a los islotes; es decir, que debe dis-minuirse primero lo que se llama la "capacidad de resistencia insular" o "reserva insular". Los datos estadísticos recogidos en el hombre muestran que el hipertiroidismo produce diabetes sólo en un número moderado de casos, probablemente en sujetos con un páncreas menos resistente y con posible evolución hacia la diabetes, ya sea por causas hereditarias o por llegar a la edad en que el páncreas declina funcionalmente en cierto nú-mero de personas, o bien por haber sufrido poco antes la acción de agentes vulnerantes (enfermedades' o agentes usados en la experimentación).

La acción diabetógena de la tiroides parece debida a dos factores: a) un exceso de función de los islotes, vinculado a la hiperglucemia, que los lleva primero al agotamiento, luego a la lesión y al final a la desapa-rición de las células ß b) una probable acción tóxica del hipertiroidismo sobre los islotes.

La sobrecarga funcional que exige más producción de insulina y ago-ta a los islotes en el hipertiroidismo podría deberse: a) a la hiperglucemia postprandial

células

provocada por la acelerada velocidad de absorción intestinal de los azúcares; b) al aumento de metabolismo básico y mayor catabolis-mo; c) a una mayor necesidad de insulina provocada por dichos factores y por un aumento de resistencia del organismo a la acción tiroidea.

El factor tóxico existe, puesto que el hipertiroidismo puede llevar a la muerte. Su mecanismo es oscuro y es probable que sea la expresión de tras-tornos metabólicos que no conocemos aún.

La acción diabetógena y la lesión de las ß en los islotes de Langerhans se observa experimentalmente en el perro con masa pancreá-tica reducida. En cambio en la rata y en algunas otras especies, la admi-nistración de tiroides produce hiperplasia de los islotes de Langerhans y retrasa o previene la aparición de la diabetes que sigue a la pancreatectomía subtotal.

PRÓLOGO 11

La insuficiencia tiroidea tiene mina acción preventiva sobre la diabetes

que aparece en la rata después de extirpar 95 yo

Después

de su páncreas y sobre

la que produce el aloxano en esa especie animal. En el hombre, la tiroidectomía

tomía mejora a menudo la intensidad de los síntomas de la diabetes, pero

a costa de la aparición de un mixedema y síntomas molestos de hipotiroi-

dismo. En el perro, gato y rata no modifica la evolución de una diabetes

ya bien manifiesta.

de leer una gran cantidad de trabajos sólo se citan algunos de

ellos para evitar repeticiones de resultados iguales o parecidos y para aho-

rrar espacio. Esto expone a cometer algunas injusticias involuntarias, pero

facilita la lectura y evita un esfuerzo largo, pesado e innecesario. Yendo a

las fuentes bibliográficas aquí citadas se llegará fácilmente a las trabajos

omitidos. Con ser larga la lista bibliográfica, no sería difícil duplicarla o

triplicarla.

Este trabajo se basa principalmente en los resultados de los estudios rea-

lizados en nuestros laboratorios en colaboración con M. L. DE FINIS, V. G. FOGLIA, R. BRIGNONE, R. Busso, A. BIASOTTI, R. DAMBROSI, C. Dos-NE, C. MARTÍNEZ, H. PRIETO DÍAZ, C. T. RIETTI, J. SARA y M. YRIART, con la ayuda técnica de A. BERNÁRDEZ. a el terreno clínico en los estu-

dios de mis discípulos más inmediatos M. YRIART, H. GOTTA, E. B. DEL CASTILLO, R. BRIGNONE, J. REFORZO MEMBRIVES, M. ROYER y en otros

trabajos hechos en nuestro país por J. A. CAEIRO, C. DAGNINO, E. FER-NÁNDEZ DARÍO, E. FONGI, B. YUSSEM, TERESA MALAMUD, B. MONTE-JANO y A. REY, además de los publicados en diversos países. En. el ca-

pítulo IV, el doctor M. YRIART ha redactado un comentario sobre el tra-

tamiento de los hipertiroideos diabéticos, lo cual le agradezco.

El libro está dedicado a la memoria de don PEDRO BENEGAS por el res-

peto y estimación que le tuve, y la amistosa consideración con que me

honró y que también trae mitió a sus parientes, quienes ayudaron a nues-

tras investigaciones científicas en momentos difíciles.

Usuario

Biblio2

Capitulo I

GLUCEMIA Y GLUCOSURIA EN RELACIÓN

CON LA FUNCIÓN TIROIDEA

Se ha valorado la glucemia y se ha investigado la presencia de gluco-suria en enfermos con hipertiroidismo o mixedema o en estados de hiper o hipotiroidismo provocados experimentalmente. Estas determinaciones se han practicado: a) en condiciones basales en ayunas; b) después de la comida; c) después de sobrecargar al organismo con azúcares.

Los resultados que se han observado dependieron de varios factores: la especie animal estudiada, la dosis de tiroides, el tiempo de administra-ción, la intensidad y duración del hiper o hipotiroidismo patológico o ex-perimental, el régimen alimenticio, el estado nutritivo general y, por fin, el estado del hígado y del páncreas.

HIPERTIROIDISMO

LA GLUCEMIA EN EL HIPERTIROIDISMO

En los sujetos hipertiroideos, la glucemia en ayunas está habitualmen-te dentro de los límites normales (Chvostek, 1917; Joslin y- colaborado-res, 1940; Wilder, 1940). Sin embargo, pueden hallarse accidentalmente valores de 1.2 a 1.4 %o, sin que los sujetos tengan diabetes (Wilder, 1940). Tanto Joslin como Wilder tienen un criterio más exigente para diagnos-ticar la diabetes en los hipertiroideos que en los eutiroideos. Así conside-ran diabético a un sujeto sin hipertiroidismo cuando su glucemia en ayu-nas excede de 1.30 %o y luego sobrepasa a 1.60 ó 1.70 %o después de una toma de glucosa (1 g por Kg de peso). En cambio, diagnostican diabe-tes en un hipertiroideo solamente cuando su glucemia en ayunas es mayor de 1.5 %o y sobrepasa .2 %o después de ingerir glucosa. Aunque en los hipertiroideos los valores glucémicos estén en general dentro de los límites normales, muchos autores (Sanger y Hun, 1933; Yriart y Gotta, 1932; Gotta, 1933) han hallado promedios ligeramente más altos en sus series de hipertiroideos que en sus series de sujetos testigos.

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La inyección endovenosa o intramuscular de tiroxina u hormona ti-rotropa puede producir un aumento inmediato y pasajero de la glucemia, que dura pocas horas, en el perro (Zunz y La Barre, 1932-35); la oveja (Bodansky, 1922); el perro y el conejo (Melocchi, 1931). La acción de la hormona tirotropa no se observa en ausencia de la tiroides.

Hemos realizado experimentos en 76 perros (De Finis y Houssay, 1943; Brignone, 1944; Houssay, 1944) que recibieron polvo de tiroides administrado por medio de una sonda gástrica, en dosis diaria entre 0.5 y 4 g por Kg y día durante períodos entre 6 a 15 días, y sólo en 3 perros durante 1 mes (0.5 g por Kg y día). Hubo aumento de la glu-cemia en ayunas en casi todos los casos, pero fué muy variable y en sólo un caso alcanzó a 1.49 %o. El mayor ascenso se produjo entre los 3 a 12 días, en general a los 7-9 días; luego se observó una vuelta de la glu-cemia a un nivel casi normal, normal o subnormal a los 14-16 días. El promedio de los aumentos guarda relación con la dosis, a pesar de amplias variaciones individuales, como se aprecia en las observaciones siguientes de Brignone:

POLVO DE TIROIDES

g POR Kg DE PESO Y

POR DÍA

GLUCEMIA, GRAMOS POR MIL

MÁXIMOS

INDIVIDUALES

0.5 2 4

0.96 - 1.30 1.05 - 1.40 1.06 - 1.49

TÉRMINO

MEDIO

1.13 1.19 1.29

Pero es necesario hacer notar que aun con dosis tan altas, algunas de las cuales produjeron mortalidad, no hubo diabetes en ningún perro con páncreas entero, sometido a la administración de tiroides.

Hemos realizado numerosos experimentos en ratas blancas, dándoles dosis diarias de 5, 10, 25, 50 ó 100 mg de polvo de tiroides por 100 g dé peso corporal, durante semanas o aun meses. Las glucemias en ayunas aumentaron en general un poco al principio, pero nunca se observaron ascensos que sobrepasaran 1.35 %o y en ningún caso se produjo diabetes. Al cabo de 10 a 30 días fué la regla que las glucemias de ayuno fueran subnormales y más tarde normales.

En la oveja, la inyección subcutánea de tiroxina, repetida varios días, hace subir la glucemia desde un nivel inicial de 0.7 %o hasta llegar a 0.8 %o (Bodansky, 1922); pero si el tratamiento es excesivo hace descen-der a la glucemia que había aumentado (Bodansky, 1924).

En el conejo se han obtenido resultados variables, según la dosis, el

GLUCEMIA, GLUCOSURIA Y FUNCIÓN TIIROIDEA 11

tiempo de tratamiento y otras condiciones. Algunos no observaron modi-ficación de la glucemia (Boe, 1914; Kuriyama, 1917) ; otros hallaron una tendencia al ascenso (Watanabe, 1937; Okatani, 1938), con aumento del ácido láctico sanguíneo (Tanaka, 1929; Watanabe, 1937). Prolon-gando el tratamiento tiroideo intenso se observa una intoxicación grave, que lleva a la desaparición del glucógeno y a una hipoglucemia final que

Glucemia

2 9—%o

I I

1.5 —

1 •=•••111.1 "0..

I I I l 1 t i ' I 0 15 30 60 90 120 150 180

Pm. 1. —Curvas glucémicas (términos medios de 11 casos) dando por boca 1.75 g de glucosa por Kg de peso corporal en ayunas.

Línea llena: hipertiroideos antes de operar (tenían metabolismo básico, t. in. + 62 %, ± 17).

Línea de rayas: los mismos después de tiroidectomías amplias (su meta-bolismo básico, t. m. 3 %, ± 3.3).

Cnciente respiratorio: antes de operar subió desde 0.74 a 0.97; después de operar de 0.78 a 0.99.

Glucosa consumida en 2 horas: antes 38.4 % y después de operar 19.4 % de la administrada. (YRXART M., GarrA H., Rey. Soc. Argent. Biol., 1932, 6, 604.)

mata en convulsiones (Marks, 1925; Hoet y Marks, 1926). Si durante este período avanzado se inyecta glucosa (o una dosis pequeña de insu-lina) se produce una hipoglucemia secundaria rápida y profunda que re-sulta mortal (Marks, 1925; Melocchi, 1931). En el conejo, Makino (1935) observó que la tiroxina impide la acción hipoglucemiante del colato de sodio; Machara (1933) observó que la administración de tiroides dismi-nuye la acción hipoglucemiante del extracto de levadura.


La administración previa de tiroxina impide la caída glucémica pro-vocada por el ayuno, en el perro hipofisoprivo (Soskin, Levine y Heller, 1939). En cambio, en la rata hipofisopriva no impide el descenso de la glucemia y del glucógeno hepático y muscular por el ayuno (Russell, 1938 y 1943; Herring, Fraenkel-Conrat y Evans, 1942) .

Ljunghusen (1941) ha observado que la inyección de hormona ti-rotropa al conejo (100 unidades cobayo diarias durante 3 semanas), eleva la glucemia en ayunas a 1.6 %o a las 24 horas de la última inyección. La hormona no aumenta la glucemia si el conejo es tiroprivo, lo que demues-tra que obra a través de la tiroides.

Según Imanishi (1929) la glucólisis del azúcar libre de la sangre es más rápida en el conejo inyectado con tiroides, y también en los basedo-wianos habría glucólisis acelerada del azúcar libre y combinado de la sangre.

La acción de la hormona tirotrófica de la ánterohipófisis sobre la glucemia será discutida en el capítulo m, en el que se estudia la acción diabetógena de la tiroides, y en los capítulos m y Iv que tratan de la acción de la administración de tiroides sobre la glucemia y la glucosuria en el hombre.

PRUEBAS DE SOBRECARGA GLUCÉMICA EN EL HIPERTIROIDISMO

Todos los investigadores han comprobado que se producen curvas de glucemia anormales cuando se administran azúcares por boca a los hi-pertiroideos. Las alteraciones consisten en: a) la glucemia inicial puede ser alta (1.2 a 1.4 %o) ; b) al cabo de media a una hora de ingerir azú-cares se observa una elevación glucémica supernormal; c) a las 2 horas la glucemia ha vuelto al nivel normal. Aunque la curva glucémica puede ser más prolongada que en los testigos, sin embargo vuelve pronto al nivel normal, lo que la diferencia de la curva de tolerancia de los diabéticos que se mantiene alta durante más tiempo.

Las pruebas se han realizado principalmente con glucosa o galactosa, pocas veces con levulosa. Actualmente se prefiere la galactosa, como se explicará más adelante, en forma especial, por su gran interés. Las dosis de glucosa que se han administrado han variado, según el investigador, entre 1 y 1.75 g por Kg de peso corporal. Algunos han administrado dos tomas de 50 g separadas por media hora de intervalo (prueba de Exton-Rose empleada por Wilder, 1940) o por hora y media (Popper e Hirsch-horn, 1931-1932). En los sujetos normales la glucemia en ayunas no debe pasar de 1.3 %o y después de ingerir glucosa su máximo no debe sobre-pasar 1.6 %o; en cambio en los hipertiroideos puede subir hasta 2 %o sin que sean diabéticos, y luego vuelve al nivel normal (Wilder). En el ca-

GLUCEMIA> GLUCOSURIA Y FUNCIÓN TIROIDEA 17

pítulo rv se explican las pruebas para diagnosticar la diabetes en los hi-pertiroideos.

La curva de tolerancia alta ha sido observada con frecuencia en los hipertiroideos, pero no en todos los casos, ni guarda relación constante con la intensidad de los síntomas. La curva glucémica alta durante las pruebas de tolerancia por ingestión de glucosa ha sido observada en la 1/2 (Althausen, 1940), los 2/3 (Yriart y Gotta, 1933) o los 5/6 de los casos de hipertiroidismo (Popper e Hirschhorn, 1931-32); esta diferencia en los resultados se explica por los valores considerados normales por cada in-vestigador. Popper e Hirschhorn hallan la curva hiperglucémica exagerada en 21 de sus 25 basedowianos, pero también en 44 de sus 53 bociosos no diabéticos,

Sanger y Hun (1933), Yriart y Gotta (1933) hallaron habitualmen-te una curva alta y prolongada en los hipertiroideos. Yriart y Gotta, en 10 de sus 15 casos, observaron un ascenso de la glucemia que excedió de 1.80 %o; pero después de la tiroidectomía subtotal, que normalizó su me-tabolismo básico, en 6 de ellos se pudo comprobar que el aumento ya no sobrepasó a 1.71 %o y que la caída glucémica fué más rápida (fig. 1).

John (1942) señala que en 38 % de los casos de hipertiroidismo sin diabetes, la curva se normalizó después de la tiroidectomía, pero en la mayor parte quedó igual y en 12 % empeoró. En los hipertiroideos dia-béticos, después de la operación mejoró en 55 Yo, quedó igual en 15 % y empeoró en 30 %. Todos los autores parecen estar contestes en que la tiroidectomía subtotal o total mejora la curva glucémica de los hiperti-roideos diabéticos más que la de los hipertiroideos no diabéticos (ver el capítulo rv).

Wilder (1940) ha observado la curva glucémica, alta y prolongada, dando la glucosa en una vez (1 g/Kg), o en dos veces (2 tomas de 50 g, con intervalo de media hora). También con inyección endovenosa conti-nua de glucosa no obtuvo glucosuria con 0.8 g por Kg y hora en los sujetos normales, mientras que bastaron sólo 0.6 g/Kg/hora o menos para provocarla en los sujetos hipertiroideos (Wilder y Sansum, 1917).

Dando dos tomas de glucosa con hora y media de intervalo, Popper e Hirschhorn (1931-32) observaron que la segunda toma produce en los hipertiroideos una elevación glucémica más alta y que no cae en 2 horas como en los normales. Tanto ellos, como Hirschberger (1933) creyeron que esto podía indicar una alteración funcional de los islotes de Langerhans, porque en aquella época se ignoraba que el hipertiroidismo acelera la absor-ción selectiva de los azúcares (Althausen) y no se conocía la importancia de la función homeostática del hígado (Soskin).

En el perro tratado previamente con tiroides, Mark (1926) obser-


vó que la curva glucémica que sigue a la ingestión de 100 g de glucosa se elevaba mucho. Sin embargo, Yriart (1930), a los 6 días de adminis-trar 0.3 a 0.5 g de polvo de tiroides por Kg y por día, no halló modifica-ción de la curva glucémica provocada por la inyección endovenosa de glu-cosa (1 g por Kg).

Brignone (1944) ha estudiado las curvas glucémicas en perros antes y después de 6 días de tratamiento con polvo de tiroides (0.5, 2 ó 4 g de polvo de tiroides por Kg de peso y día) o después de 14 días (2 g de ti-roides por Kg y día) ; cada grupo comprendía de 5 a 7 animales y se deter-minó la curva glucémica después de inyectarles 2 Kg de glucosa por vía endovenosa, Las curvas observadas estuvieron dentro de los límites nor-males, aunque en término medio fueron ligeramente más bajas que el tér-mino medio de los testigos. Estas diferencias no parecieron significativas y por lo tanto los resultados de Brignone coinciden con los de Yriart.

Sería conveniente repetir los experimentos de Mark. La diferencia entre sus resultados, dando la glucosa por vía bucal, con los de Yriart y Brignone que la administraron en inyección endovenosa, podría deberse a una absor-ción intestinal más rápida en los perros hipertiroideos, tal como la que ha comprobado Althausen, que tiene lugar en la rata.

En el conejo, Marks (1925) estudió la curva glucémica después de la inyección por vía endovenosa de 1 g de glucosa por Kg de peso. A los 20 días de darles tiroides por boca, su curva glucémica fué parecida a la de los- testigos no tratados, aunque subió más alto; pero a las 2 a 3 horas la glucemia había bajado en el animal normal, mientras que en el hipertiroi-dizaclo se produjo un segundo ascenso glucémico mayor que el primero. Este nuevo ascenso se observó lo mismo dando la glucosa por boca o por vía subcutánea. Althausen y Thoenes (1942) observaron este segundo as-censo glucémico en 2 de los 3 conejos que trataron con tiroxina. Marks observó que cuando el tratamiento tiroideo, intenso y prolongado hizo que el hígado perdiera su glucógeno, la inyección o ingestión de glucosa pro-ducía una hipoglucemia secundaria posthiperglucémica muy intensa y que resultaba mortal.

HIPERGLUCEMIAS EXPERIMENTALES EN EL HIPERTIROIDISMO

Di Benedetto (1940) observó, en el perro, que un tratamiento previo tiroideo por boca aumenta la reacción hiperglucémica provocada por una asfixia de 90 segundos. En cambio, el tratamiento tiroideo disminuyó la reacción hiperglucémica en los perros hipofisoprivos, en ayuno desde 24 horas.

El tratamiento previo por extracto ánterohipofisario aumenta la gluce-mia asfíctica de los perros normales, en ayunas. Esto debe atribuirse a la

GLUCEMIA, GLUCOSURIA Y FUNCIÓN TIROIDEA 19

estimulación de sus tiroides, porque el extracto ánterohipofisario' no pro-dujo ya más esa acción después de la tiroidectomía (Di Benedetto, 1940).

La acción hiperglucerniante de la adrenalina en los hipertiroideos se explica en "Tiroides y sensibilidad a la insulina".

GLUCOSURIA EN EL HIPERTIROIDISMO

La existencia de glucosurias espontáneas, en general escasas, es fre-cuente en el hipertiroidismo humano.

Joslin y Lahey (1934) y Joslin (1940), sobre 500 casos estudiados las encuentran en 38.6 de los hipertiroidismos primarios (baseclowianos), en 27.7 % de los hipertiroidismos secundarios (bocio adenomatoso con hiper-tiroidismo) y tan sólo en 14.8 % de los bocios no tóxicos; entre los pri-meros había 2.5 % de diabéticos y 4.3 % entre los segundos. La elevada proporción de los casos positivos resulta de que practicaban repetidamente el examen diario de las orinas de los hipertiroideos con un reactivo sensible, el de Benedict. John (1938-42) halla el 19 91 de glucosurias en ayunas, Sattler (1909) hasta un 65 %; otros autores encuentran cifras más bajas. Estas discrepancias se explican por el reactivo empleado y porque algunos examinan la orina recién emitida de la mañana, en ayunas, y otros la reco-gida durante las 24 horas. Según Holst (1923) y Schulze (1922) la glu-cosuria es tirógena, puesto que disminuye por la tiroidectomía parcial.

La glucosuria postprandial y la que sigue a la ingestión de glucosa (en general se dan 100 g) ha sido observada por decenas de autores.

Sattler (1909) y Chvostek (1917) mencionan varias estadísticas: Kraus y Ludwig 60 % de los casos, Flesch 61 %, Chvostek 60 % y luego SO %, Hirsch 30 %, Schulze 25 Strauss y Goldschmidt 16 % y 20 %. John (1927) con 100 g de glucosa por boca halló glucosuria en el 81 %. Hay casos graves sin glucosuria y casos leves que la presentan, no habien-do variación paralela entre su intensidad y el grado de hipertiroidismo, como creía Schulze (1922).

La ¡administración de tiroides a dosis terapéuticas puede intensificar y raras veces provocar la glucosuria en los hipertiroideos o en algún hombre sano (ver citas' de Chvostek, 1917). Como es natural no se han realiza-do en el hombre experimentos con. dosis altas de tiroides, por ser tóxicas.

En el conejo, Kuriyama (1917) no halló diferencias en la glucosuria provocada antes y después de administrar tiroides, inyectando glucosa por vía peritoneal.

La galactosuria alimenticia es frecuente en los hipertiroideos, como se explicará más adelante. En algunos basedowianos, Falta (1936) halló levulosuria alimenticia.

FUNCIÓN RENAL. - La función renal está modificada en el hiperti-


roidismo; Allen (1913) observó en los perros tratados con tiroides un aumento de permeabilidad renal, que consideró de origen tóxico. En el hombre, John (1927 a 1938) afirma que hay una alteración de permea-bilidad renal, pues en 36.5 % de los hipertiroideos hubo glucosuria con glucemias inferiores a 1.2 %o, y que el umbral es, en término medio, 1.47 %0. Hacemos notar que en estos ensayos debe determinarse simul-táneamente la glucemia y la glucosuria. Durante la absorción digesti-va háy hiperglucemia y aparece glucosa en la orina, mientras que en el resto del día la glucemia es normal y no hay glucosuria. Se com-prende que no puede compararse la glucosuria de un período con la glu-cemia del otro.

La administración de tiroxina produce un aumento marcado de la depuración plasmática (ckaronce) de creatinina, de la capacidad má-xima de reabsorción de la glucosa (T. m. de glucosa), y de la capacidad máxima de excreción del diodrasto (T. m. de diodrasto), según Eiler, Althausen y Stockholm (1944).

ABSORCIÓN DE AZÚCARES EN EL HIPERTIROIDISMO

Ya Parhon (1913) y Bauer (citado por Chvostek) supusieron que la absorción del azúcar estuviera acelerada en el hipertiroidismo y disminuí-da en el hipotiroidismo, pero esto fué bien demostrado por Althausen. Según este investigador la hormona tiroidea estimula la velocidad de ab-sorción intestinal de las substancias susceptibles de fosforilarse.

• EXPERIMENTOS EN RATAS. - Althausen y Stockholm (1938) y Al-thausen (1943) han comprobado que la hormona tiroidea aumenta la velocidad de absorción intestinal de la dextrosa, galactosa, almidón y áci-do oleico. La inyección de tiroxina produce un gran aumento de la velo-cidad de absorción intestinal de esas substancias en la rata blanca normal o tiropriva o suprarrenopriva (Althausen, 1943) o hipofisopriva (Althau-sen, 1943; Russell, 1943). El papel fisiológico de la hormona tiroidea queda demostrado, además, porque la tiroidectomía produce una dismi-nución de la velocidad de absorción intestinal: así una rata tiropriva absorbe 91 mg de glucosa por 100 g de peso y hora, mientras que una normal absorbe 171 mg por 100 g y hora. La tiroxina acelera la veloci-dad de absorción de las substancias que se absorben selectivamente me-diante un proceso de fosforilación a cargo de la mucosa intestinal, tales como la dextrosa, la galactosa, el almidón y el ácido oleico; mientras que la administración de tiroxina no modifica la absorción intestinal que se debe a simples procesos de difusión, como ser la de la xilosa, alanina, lac-tato de calcio o clorhidrato de tiamina. La floridzina, que inhibe la fos-


forilación, impide también que la tiroxina aumente la velocidad de absor-ción de la glucosa y otras substancias.

Althausen y Stockholm (1938) llegaron a la conclusión de que la acción favorable de la tiroxina sobre la absorción intestinal es específica y que no se produce por acción del ayuno o de la sobrealimentación pre-via, ni por aumento de metabolismo o de temperatura, ni por mayor velocidad del flujo sanguíneo, ni por hiperperistaltismo, ni por acelera-ción de la evacuación gástrica. En efecto: a) no se debe simplemente a un aumento del metabolismo, ya que la absorción intestinal desciende un 30 % cuando se duplica el metabolismo por acción de inyecciones de dinitrofenol; b) tampoco se debe a la hipertermia, porque la absorción dis-minuye durante la hiperpirexia producida poniendo a la rata en una estufa; c) tampoco se debe a una modificación del peristaltismo gástrico o intesti-nal, que está aumentado en la rata hipertiroidea, porque un hiperperistaltis-mo provocado dando S gotas de aceite de ricino disminuye la absorción de una rata normal; además, produciendo una evacuación gástrica subnormal en la rata hipertiroidea, por medio de bencedrina (0.1 mg por 100 g de peso), la absorción intestinal de glucosa siguió siendo alta.

Esta acción de la hormona tiroidea es selectiva. En efecto, las hormo-nas suprarrenales no aumentan la absorción intestinal disminuida por la tiroidectomía o la hipofisectomía, mientras que la tiroxina la normaliza. Quizás la acción fisiológica de la hipófisis sobre la absorción intestinal se deba a la acción estimulante que ejerce sobre la tiroides por medio de la tirotrofina (Althausen, 1943). En la rata hipofisopriva, Russell (1943) ha observado que con dosis suficientes y no altas de tiroxina aumenta la velocidad de la absorción intestinal de la glucosa y como consecuencia se produce un mayor depósito de glucógeno en el hígado y el músculo. El tratamiento combinado con tiroxina y lóbulo anterior normaliza la velocidad de absorción intestinal y el depósito de hidratos de carbono en los músculos, aunque queda aún algo bajo el depósito de glucógeno en el hígado. Esto se explica porque el extracto ánterohipofisario tiene la propiedad de mejorar, de modo preferente, el depósito de glucógeno en el músculo de los hipofisoprivos.

Con el intento de establecer el mecanismo de acción de la hormona tiroidea, Althausen (1943) estudió la concentración de las distintas frac-ciones de fosfatos solubles en ácido de la mucosa intestinal, durante la absorción de glucosa, en ratas normales, hipertiroideas y tiroidectomiza-das, comparando estos resultados con los observados durante la absorción de cloruro de sodio. En estos experimentos halló que en el animal hiper-tiroidizado la absorción de la glucosa se acompaña de un aumento de los esteres fosfóricos ácidosolubles, que es muy ligeramente mayor (15 %)


que el observado durante la absorción del cloruro de sodio. Sin embargo, considera que esta escasa diferencia no invalida la posibilidad de una re-lación entre la fosforilación y la absorción selectiva de la glucosa, pues la falta de correlación entre la concentración de fosfatos en la mucosa in-testinal y la velocidad de absorción, se explicaría si la velocidad de forma-ción de los esteres fuera igualada por su descomposición ulterior al pasar el azúcar a la sangre.

Así como la tiroxina tiene una acción marcada sobre la mucosa in-testinal —acelerando la velocidad de absorción selectiva de la galactosa o glucosa—, también tiene una acción estimulante sobre la función de las células de los túbulos del riñón, pues aumenta su capacidad máxima de reabsorción de la glucosa (T. m. de glucosa) y también su capacidad má-xima de excreción del diodrasto (T. m. de diodrasto), según resulta de los experimentos de Eiler, Althausen y Stockholm (1944).

EXPERIMENTOS EN PERROS. — Grauer, Starkey y Saier (1942) estu-diaron la curva glucémica provocada por la ingestión de 0.5 g de galac-tosa por Kg, en perros tratados diariamente con tiroxina; la curva subió más a los 7 y 20 días, pero no a los 14 días; con la inyección intravenosa de galactosa, la curva no había variado a los 9 días de tratamiento, pero subió a los 16 y más a los 22 días. Estos autores han examinado el hí-gado histológicamente. Piensan que ambos factores —la absorción acele-rada y la lesión del hígado— participan en la modificación de la curva de tolerancia por acción de la hormona tiroidea.

Brignone (1944) comparó las curvas de hiperglucemia total produ-cidas por ingestión y por inyección endovenosa de galactosa en perros tratados con polvo de tiroides (1 g por Kg de peso .y por día por sonda gástrica). Las pruebas se practicaron antes y a los 4, 5, 8, 9, 14-16 días de comenzar el tratamiento. La hiperglucemia provocada por la galactosa ab ore llegó antes al máximo cuando los perros eran hipertiroideos, pero la altura fué menor. La hiperglucemia total producida por la inyección endovenosa de galactosa fué muy parecida después del tratamiento tiroi-deo a la obtenida antes, en estado normal; las curvas fueron ligeramente más altas durante la primera hora, en los tratados 8 a 9 días ó 14 a 16 días.

OBSERVACIONES EN EL HOMBRE. — Los resultados de los estudios realizados en ratas con hipertiroidismo o hipotiroidismo experimentales, han sido confirmados en el hombre en los estudios realizados por Al-thausen en sujetos con hipertiroidismo o con mixedema. La velocidad de absorción intestinal fué determinada indirectamente en el hombre, admi-nistrando una solución de 40 g de galactosa por boca y midiendo a di-versos intervalos la cantidad de galactosa de la sangre. El aumento de galactosa sanguínea fué 3 veces más alto en los hipertiroideos que en los


normales. Las curvas de hiperglucemia volvieron a normalizarse después de la tiroidectomía. El aumento de galactosa sanguínea fué menor en los mixedematosos que en los normales. Estas comprobaciones llevaron a Althausen a la conclusión de que la hormona tiroidea ejerce una acción fisiológica sobre la absorción de la galactosa en el hombre. Como conse-cuencia de esos estudios pudo establecer una prueba diagnóstica del hiper-tiroidismo, que considera tan valiosa como la determinación del metabo-lismo básico. Para mayores datos consultar los párrafos siguientes sobre "Las pruebas de tolerancia a la galactosa en el hipertiroidismo" y más ade-lante los que versan sobre la "Absorción de azúcares en el hipotiroidismo".

PRUEBAS DE TOLERANCIA A LA GALACTOSA EN EL HIPERTIROIDISMO La prueba de tolerancia a la galactosa administrada por boca, a la dosis

de 30 a 40 g, fué aconsejada por Bauer (1906) como prueba del funciona-miento del hígado. Hirose (1912) observó una disminución de tolerancia en algunos hipertiroideos, pues eliminaron gran cantidad de galactosa en la orina. Menciona Chvostek (1917) que Szel, en 23 basedowianos, comprobó la galactosuria alimenticia en el 78 % y la glucosuria alimen-ticia sólo en el 54 %. Royer, Del Castillo, Montejano y Fernández Darío (1941) hallaron galactosuria alimenticia anormal en el 66 % de los 54 casos de hipertiroidismo que estudiaron; Lichtman (1941) en el 46 yo, Wilson (1942) en el 3.3 % y Schneeberg y colaboradores (1943) en algún caso estudiado. Esta prueba se consideró en un tiempo como un índice espe-cífico de alteración funcional del hígado. Bauer creyó que cuando hay a la vez dextrosuria y galactosuria alimenticia es probable que exista una ab-sorción intestinal acelerada, mientras que cuando sólo hay aumento de galactosuria es probable que exista una disminución funcional del hígado.

Las ideas se han modificado a raíz de los estudios de Althausen, ini-ciados en 1937. Mediante el estudio del aumento de galactosa en la sangre después de su ingestión, llegó a comprobar que la velocidad de absorción intestinal de este azúcar depende de la hormona tiroidea, pues aumenta en el hipertiroidismo y disminuye en la insuficiencia tiroidea. A raíz de estos estudios, propuso una prueba de diagnóstico del hipertiroidismo que se describirá luego.

La galactosa es absorbida selectivamente por fosforilación en el in-testino delgado, sin ser transformada. Su absorción es independiente, den-tro de amplios límites, de la concentración intestinal y del tiempo de evacuación gástrica. La galactosa no existe normalmente en la sangre, en ayunas; además no es usada directamente por los tejidos, sino que debe ser transformada antes en glucosa por el hígado. Su utilización es inde-pendiente de la insulina. Por fin, no tiene umbral renal.


Los experimentos de Althausen y otros, en ratas, ya explicados al tra-tar de la absorción intestinal, han demostrado claramente que la velocidad de absorción de la galactosa depende de la hormona tiroidea; por eso está acelerada en el hipertiroidismo y retrasada en el hipotiroidismo. En el hombre no hay valoraciones directas del contenido gastrointestinal, pero la hormona tiroidea acelera también la absorción intestinal, como prueban los hechos siguientes: 19: administrando la galactosa por boca se observa que aumenta en forma supernormal en la sangre de los hipertiroideos; 29: esta diferencia no se comprueba si se administra la galactosa por vía endovenosa, pues entonces su curva sanguínea es igual a la de los nor-males; 39: la curva alta, cuando se administra galactosa por vía oral, y la curva normal cuando se inyecta en las venas, son pruebas de que hay ace-leración de la absorción intestinal; 49: por otra parte, en el mixedema la curva sanguínea después de la ingestión de galactosa demuestra una ab-sorción inferior a la normal; 59: en el hipertiroidismo, la absorción vuelve al valor normal después del tratamiento quirúrgico.

Basados en tales estudios, Althausen y Wever (1937) y Althausen, Lockhart y Soley (1940) aplicaron al diagnóstico del hipertiroidismo hu-mano una nueva prueba de tolerancia a la galactosa. A la mañana, en ayunas, administran 40 g de galactosa en solución en 400 g de agua con agregado de jugo de limón. La dosis de 40 g es conveniente, porque su-pera la capacidad de absorción intestinal de la galactosa. Después de la ingestión se toman muestras de sangre para valorar la galactosa sanguínea a los 30 y 60 minutos, aunque en sus estudios primeros se practicaban las tomas al cabo de S, 15, 30, 60 y 120 minutos. Althausen y sus cola-boradores consideran normal una concentración de galactosa entre 10 y 30 mg por 100 cm' de sangre; es subnormal si es inferior a 10 mg, es dudosa entre 30 y 40 mg y está aumentada si sobrepasa los 40 mg. Estas valoraciones se practican fácilmente con la técnica de Raymond y Blanco, en la que se hace fermentar primero la glucosa sanguínea por medio de levadura y luego se valora el poder reductor residual, que es debido a la galactosa. Mac Lagan (1941) menciona ascensos hasta de 80 mg en algunos sujetos normales, pero Schneeberg, Likoff y Meran-ze (1943) recopilando 94 testigos de 4 trabajos publicados y los suyos propios observan que 66 están entre 10 y 30 mg, 22 entre 30 y 40 mg o más y sólo 6 por debajo. de 10 mg.

En los hipertiroideos, Althausen, Lockhart y Soley (1940) hallaron aumentos supernormales de la galactosa sanguínea durante la prueba oral en 124 casos, resultados dudosos en 5 y normal en 1. En los hipertiroideos

- la concentración sanguínea fué de triple altura que en los normales (121 testigos) como puede apreciarse en la figura 2. Estos resultados han sido

GLUCEMIA, GLUCOSURIA Y PUNCIÓN TIROIDEA 25

confirmados por varios observadores (1) en lo que respecta al aumento más alto que se produce en el hipertiroidismo. Schneeberg, Likoff y Me-ranze (1943) han reunido los datos publicados, anteriores a ellos y los propios, sumando así 304 casos de tirotoxicosis con 280 positivos (o sea el 92.1 %), 9 dudosos, 14 normales y 1 subnormal. Posteriormente se han publicado otros 46 casos con resultados semejantes. No sólo el aumen-to es mayor, sino que es más rápido en los hipertiroideos.

Después del tratamiento quirúrgico Althausen, Lockhart y Soley (1940) hallaron que la prueba dió valores normales en casi todos los casos

Mg %

70

60

20

40

30

20

10

d.. 4V. %

10. 40.

1 %

Ni

•

6 15 30 60

minutos 120'

FIG. 2.f— Promedio de las curvas de tolerancia a la galactosa. Aumento de la galactosa sanguínea de 97 sujetos no enfermos de tiroides (línea llena) y de 130 sujetos

con hipertiroidismo (línea cortada), después de ingerir 40 g de galactosa. (ALTHAUSEN, T. L., J. Am. Med. Ass., 1940, 115, 101.)

(18 sobre 22). Mac Lagan (1940) halló también marcados descensos post-operatorios, en las concentraciones de galactosa sanguínea. Sin embargo, otros observadores no confirman estos resultados, y 'Vi/Usan (1942) en-contró valores altos en S casos sobre 6. Schneeberg, Likoff y Meranze (1943) repitieron la prueba 10 a 14 días después de la tiroidectomía y

(1) ALTHAUSEN, LOCKHART y SOLEY (1940), MAC LAGAN (1941), MAC LAGAN, RUNDLE, COLLARD y MILLS (1940), WILSON (1942), MERANZE, LIKOFF y SCHNEEBERG (1942), ROSENKRANTZ, BRUGER y LOCKHART (1942), SMITH, JONDAHL y OSCHNER (1942), SCHNEEBERG, LIKOFF y MERANZE (1943), BARNES y RING (1943), Bu-cworm (1944).

26 ACCIÓN MOLDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES

hallaron valores normales sólo en 3 casos sobre 15, a pesar de estar nor-malizado el metabolismo básico en 12 y descendido en 3. En otros 15 casos no había determinación anterior preoperatoria, pero después de 1 a 8 años de la operación la prueba resultó anormal en 10. Estos autores de-ducen que la prueba carece de valor para diagnosticar una recaída del hipertiroidismo, pues ésta sólo existía en uno de los casos con curvas anormales.

En cuanto al tratamiento por el yodo, no influye sobre la curva, según Mac Lagan (1940) y Wilson (1942). Sin embargo, Smith, Jondahl y Oschner (1942) observaron que cuando por su acción se modifican los otros síntomas, también cambia la curva de galactosa, aunque no en for-ma paralela al metabolismo básico. Schneeberg, Likoff y Meranze (1943) observaron la mejoría en uno solo de sus 5 casos.

Dos opiniones divergentes se han formulado para explicar el meca-nismo de la prueba de tolerancia a la galactosa. Althausen la atribuye ex-clusivamente a la acelerada absorción intestinal de la galactosa que hay en el hipertiroidismo; en cambio Mac Lagan considera que se debe a una disfunción hepática. Otros autores estiman que existen ambos factores y que el mecanismo de la prueba no se conoce enteramente, pues obedece a factores múltiples (Rowe, 1935; Rosenkrantz y colaboradores, 1942; Schneeberg y colaboradores, 1943).

Althausen se apoya ante todo en sus experimentos realizados en la rata. En cuanto al hombre, su argumento principal es que en 10 casos de hipertiroidismo, inyectando 40 g de galactosa por vía endovenosa, la curva sanguínea fué igual a la de los normales o casi normal (Althausen y colaboradores, 1940; Bassett y colaboradores, 1941). También Barnes y King (1943) practicaron en 40 casos la prueba oral y en 22 de ellos la prueba venosa, hallando normal la curva de galactosemia producida por administración de galactosa por vía venosa, y anormal la curva produ-cida por administración por boca, lo que atribuyen a que el hipertiroidis-mo acelera la absorción intestinal. Schneeberg, Likoff y Meranze (1943) probaron ambas vías en 5 hipertiroideos y hallaron que la curva obte-nida por vía endovenosa era alta. En los 6 casos estudiados por Brigno-ne (1944) la curva producida por inyección endovenosa no se apartó de la de 6 testigos.

Mac Lagan (1941) halló que la curva del hipertiroidismo es muy semejante a la de la ictericia tóxica, salvo que el valor desciende más a la segunda hora. Atribuye la curva alta del hipertiroidismo a las altera-ciones hepáticas que produce. Confiesa que no se ha ocupado de estudiar la absorción intestinal, pero piensa que los autores norteamericanos no han considerado bastante la perturbación hepática. Es indudable que exis-


ten alteraciones anatómicas y funcionales del hígado en cierta cantidad de casos de hipertiroidismo (1). Las pruebas funcionales más usadas para investigarlas han sido las de galactosa o la formación de ácido hipúrico (Quick) ; ellas revelan alteraciones en 45 a 90 % de los casos (Lichtman, 1941). Las alteraciones anatómicas encontradas en los casos graves o mortales, no se ha demostrado que sean comunes o frecuentes en el hígado de los hipertiroideos vivos. Las lesiones halladas en las autopsias pueden ser: agudas (hepatosis), atróficas, esclerosas (esclerosis subcapsulares o aun cirrosis).

Drill y Gunn (1944) no han hallado modificaciones histológicás

Bruger

sig-nificativas del hígado en ratas alimentadas con tiroides durante 17 a 78 días, en dosis suficiente para perder peso. Consideran que las alteraciones hepáticas observadas por algunos sean debidas al empleo de dietas mal equilibradas.

Schneeberg y colaboradores (1943) no hallaron correlación entre los resultados de las pruebas de bromosulfonftaleína y ácido hipúrico y los de la prueba de galactosa. De 38 casos con curva de galactosemia anor-malmente alta, 20 presentaron normales dichas pruebas de función hepá-tica y en 18 resultaron alteradas. Tampoco hallaron estos autores una correlación constante entre la galactosemia y la galactosuria provocadas por la ingestión de galactosa

Althausen y colaboradores (1940), clínicamente la prueba de la galactosemia es tan digna de confianza como la determinación del me-tabolismo basal, y más sensible que esta última para diagnosticar los casos de hipertiroidismo de poca intensidad, con aumentos de metabolismo in-ferior a 20 %. Por tal razón el resultado negativo de la prueba de la ga-lactosemia serviría para descartar el hipertiroidismo en casos de aumento metabólico por ansiedad, estados cardíacos, leucemias, etc. Rosenkrantz,

y Lockhart (1942) no encontraron paralelismo entre la prueba de galactosa y el valor del metabolismo básico. Schneeberg, Likoff y Meran-ze (1943) no aconsejan realizar la prueba para establecer el diagnóstico de hipertiroidismo, sino que la consideran útil para excluir su existencia en sujetos con metabolismo superior a + 20 %yen los que existen al-gunos síntomas que sugieren su presencia posible, y también en casos de trastornos psicogénicos en que se sospecha su existencia. Smith, Jondahl y Oschner (1942) consideran que la prueba de la galactosa confirma los datos del metabolismo basal, pero no los reemplaza.

(1 ) HoLsT (1921), YOUMANS y WARIFIELD (1926), LICHTMAN (1932), BEAVER y PEMBERTON (1933 ) , ROSSLE (1933) , WELLER (1933) , FRAZIER y BRoWN (1935 ) , ROSSLE (1933-35 ) , BOYCE y McFETR.logE (1938) , FRAZIER, Bitovrx y VARS (1939 ) , REY (1940) , LICHTMAN (1941 ) , ROYER y col. (1941 ) , McIvEa y col. (1942) .


La prueba no es específica del hipertiroidismo. Todos los investigado-res han hallado ascensos elevados de la galactosa sanguínea en los casos de alterado funcionamiento de la célula hepática. Schneeberg, Likoff y Meranze (1943) han recopilado datos publicados por varios autores. En la ictericia de origen hepatocítico resultó alta la curva sanguínea en los 54 casos que se buscó; en cambio, en la ictericia por obstrucción existió sólo en 10 casos sobre 28. Bassett, Althausen y Coltrin (1941) estudia-ron en 200 casos la curva de galactosa provocada por inyección venosa y la encontraron alterada en 81 % de las hepatosis, en 18 % de las icteri-cias obstructivas, en 97 % de las cirrosis, poco o nada en el cáncer hepá-tico, mientras que resultó normal o casi normal en la mayor parte de los casos de hipertiroidismo. Según Schneeberg y colaboradores (1943) la prueba del aumento de galactosemia después de dar la galactosa por boca se encuentra en el hipertiroidismo (92.1 % de los casos), en la insufi-ciencia hepática, en la descompensación cardíaca (14 casos sobre 31), en la enfermedad de Paget (15 casos sobre 19) y en la úlcera péptica (6 ca-sos sobre 11). Consideran que excluidas esas causas y si no hubo tiroidec-tomía previa, la prueba positiva sugiere que existe hipertiroidismo. Estos autores reproducen en un cuadro los casos publicados por varios autores y en los que la prueba resultó positiva en variados casos clínicos sin hi-pertiroidismo.

EL CONSUMO DE GLUCOSA EN EL HIPERTIROIDISMO

Tanto Parhon (1913), en el conejo, como Cramer y McCall (1916-1917), en la rata, observaron que en los animales hipertiroidizados el co-ciente respiratorio sube al administrar azúcar, de lo que dedujeron que ésta es bien oxidada. Du Bois (1916) en 2 casos humanos y Bansi (1937), Sanger y Hun (1933) e Yriart y Gotta (1933), en series más numero-sas, hallaron que en los sujetos hipertiroideos el cociente respiratorio en condiciones básicas y en ayunas es un poco menor que en los sujetos normales. Dándoles glucosa por boca, el cociente respiratorio sube en for-ma que demuestra que la oxidan y consumen bien (Richardson, Levine y Du Bois, 1926). Sanger y Hun (1933) comparando 10 basedowianos con 10 testigos, comprobaron que el cociente respiratorio sube más y más rápidamente en los primeros (0.20 en hipertiroideos y 0.12 en los norma-les, a partir de 0.76 y 0.80). Calculado el destino de la glucosa ingerida, consumen en igual tiempo 18 % los normales y 36 % los hipertiroideos, cuyos tejidos queman ávidamente el azúcar durante la hiperglucemia. En vista de esto, los autores atribuyeron la altura y duración mayor de la curva glucémica en los hipertiroideos, a que la glucosa sanguínea se depositaría lentamente, lo que atribuyeron a una falla del hígado. Esta


interpretación era la corriente cuando hicieron su trabajo, pues en esa época se desconocía la aceleración de la absorción intestinal del azúcar en los hipertiroideos.

Yriart y Gotta (1933) realizaron una investigación semejante, dando por boca 1.75 g de glucosa a 15 hipertiroideos, repitiendo el estudio de 11 de ellos después que una tiroidectomía amplia normalizó el metabo-lismo. La glucemia inicial pasó de 1.13 %o (t. m. preoperatorio) a 1.04 %o(t. m. después de la operación) (fig. 1). La elevación glucémica máxima excedió 1.8 %o en 10 casos antes de la operación, mientras que en 6 de ellos después de la tiroidectomía no pasó de 1.71 %o y cayó más pronto. El cociente respiratorio basal subió de 0.74 -a 0.78. Los hipertiroideos quemaron en 2 horas el 38.4 % de la glucosa ingerida, y sólo 19 % des-pués de la mejoría postoperatoria. Deducen como Sanger y Hun, que en el hipertiroidismo no está disminuida la capacidad de oxidar la glucosa y que, por el contrario, está exagerado su consumo en el período post-absortivo.

Gotta (1933) estudió la modificación del cociente respiratorio pro-ducida por la inyección endovenosa de 1.5 a 2 unidades de insulina endo-venosa. En dos hipertiroideos observó que el cociente respiratorio inicial era bajo y que subió exageradamente por la insulina (de 0.70, 0.70 y 0.70 se elevó a 0.90, 0.92 y 0.85); en uno de ellos, después de curado por una tiroidectomía amplia el ascenso fué pequeño, de 0.85 a 0.88 como sucede en los normales.

También habla en favor de que se consume bien la glucosa el hecho de que en los hipertiroideos está normal o aumentada la diferencia entre las glucemias arterial y venosa (Trumper y Cantarow, 1932; John, 1938), mientras que ella disminuye marcadamente en los diabéticos. Igualmente es un índice de una buena utilización del azúcar el descenso del fósforo inor-gánico del plasma de los hipertiroideos, que se observa cuando ellos in-gieren glucosa (Katayama, 1926).

El consumo extrahepático de glucosa ha sido investigado con resul-tados diferentes en el conejo y el perro. Así, según Mirsky y Broh-Kahn (1936), los conejos alimentados con tiroides, al ser eviscerados y nefrec-tomizados, consumen más glucosa que los testigos. Estos autores consi-deran que el trastorno primario del hipertiroidismo es el excesivo con-sumo periférico de glucosa; esto trae una excesiva glucogenólisis hepática, el hígado pasa a consumir relativamente más grasa y proteína, y ello aumenta la producción de los cuerpos cetónicos. En el perro eviscerado y sin riñones, Houssay, Dome y Foglia (1944) encontraron que debía inyectarse 150 a 200 mg de glucosa por Kg y hora para mantener la glucemia de los perros tratados previamente con tiroides, cantidad que


está dentro de los límites normales (100 a 200 mg por Kg y hora), aunque dentro de sus valores altos.

HIPOTIROIDISMO

LA GLUCEMIA EN EL HIPOTIROIDISMO

En el hipotiroidismo la glucemia suele estar normal o ligeramente subnormal. Esto obedece al parecer a dos factores principales: la menor cantidad de alimento ingerida, debido al menor apetito, y la absorción intestinal más lenta. Otros factores a considerar son: la especie animal, el tiempo transcurrido desde la operación, la intensidad de los síntomas de insuficiencia, la alimentación, las condiciones generales de vida, el estado del hígado y del páncreas.

En el conejo tiroprivo la glucemia puede ser normal (Boe, 1914; Schiapparelli, 1934; Watanabe, 1937) o disminuye poco a poco (Messi-na, 1932) o tiende a disminuir (Okatani, 1938). En el perro baja un 26 % (Janney e Isaacson, 1918) o baja ligeramente y queda bajo el límite normal (Genes y Lipkind, 1938) o queda en límites normales (Biasotti y Houssay, 1933). En la oveja, Bodansky (1924) halló 0.60 %oen la normal y 0.45 %o en la cretina tiropriva; la administración de tiro-xina produjo un aumento de la glucemia de la oveja normal o tiropriva sólo por pocas semanas y con una dieta adecuada, porque si el tratamiento fué muy intenso y prolongado provocó más tarde un descenso de la glu-cemia.

En la rata tiropriva se ha encontrado la glucemia dentro de los lí-mites normales (Russell, 1943) o una disminución moderada (Britton y French, 1942).

En el hombre se mencionan valores glucémicos normales o un poco bajos en el mixedema (Geyelin, 1915). Gilligan, Abrams y Stern (1934), después de la tiroidectomí a total observaron una disminución postopera-toria de 20 a 30 % y luego un valor normal al cabo de un año. En 4 de sus 6 cardíacos o anginosos, privados totalmente de sus tiroides, Schnit-ker y colaboradores (1936) observaron un ligero descenso de la glucemia en ayunas.

ABSORCIÓN DE AZÚCARES EN EL HIPOTIROIDISMO

En el hipotiroidismo se ha observado una disminución de velocidad en la absorción intestinal selectiva del hombre y de la rata blanca. En larata blanca, en determinaciones directas la absorción fué de 171 mg de glucosa por 100 g de peso y hora en las normales y sólo 91 mg por 100 g y por hora en las tiroprivas (Althausen, 1943); o bien 185 mg

/1/

GLUCEMIA, GLUCOSURIA Y FUNCIÓN TTROIDEA 31

por 100 g y hora en las normales y 96 mg por 100 g y por hora en las tiroprivas (Russell, 1943).

En el hombre el ascenso de galactosa sanguínea es menor en los mi-xedematosos que ingieren 40 g de galactosa, que en los sujetos normales (Althausen, Lockhart. y Soley, 1940; Smith, Jondahl y Oschner, 1942). Este punto ha sido estudiado con detalle al tratar de la absorción de los azúcares en el hipertiroidismo.

HIPERGLUCEMIAS EXPERIMENTALES EN EL HIPOTIROIDISMO

La influencia de la tiroidectomía total sobre la curva glucémica pro-ducida por la ingestión de 100 g de glucosa, ha sido estudiada por Gil igan y colaboradores (1934) y Schnitker y colaboradores (1936) en cardíacos o anginosos. Los primeros hallaron, en término medio, una menor hiper-glucemia después de la ablación tiroidea; los segundos una curva menos alta en 4 de sus 6 casos. En ambos estudios se llega a la conclusión de que la tiroidectomía no mejora la tolerancia a los hidratos de carbono de los sujetos normales, pero sí la de los diabéticos. Janney e Isaacson (1918) observaron una curva prolongada en 2 casos de mixedema.

En el perro tiroprivo, Janney e Isaacson (1918) y Schwarz (1937), hallaron que la ingestión de glucosa produce un aumento mucho mayor, casi al doble, y que dura más tiempo que en los normales; dándoles tiroides se comprobó que esta hiperglucemia alimenticia volvió a dismi-nuir. Distinto es lo observado por Mark (1926), que halló en el perro tiroidectomizado una curva glucémica (con 100 g de glucosa por boca) más baja y aplanada que en los normales. Yriart (1930), con inyección venosa de 1 g de glucosa por Kg, no halló diferencia significativa entre la curva glucémica de los normales y los tiroprivos. Se han publicado muchos datos sobre la tolerancia de perros tiroparatiroprivos, pero en ellos la insuficiencia de las paratiroides, domina el cuadro y produce una acción propia que no debe atribuirse a la tiroidectomía.

En el conejo tiroprivo, Geiger (1930) halló un mayor ascenso post-prandial dándole heno, que con alimento verde, mientras que en el conejo normal se observa lo contrario. Machara (1933) menciona que la tiroi-dectomía refuerza la hipoglucemia producida por extracto de levadura.

Selye (1938) halla que en "la reacción de alarma" producida por el frío o el formol o el ejercicio muscular, en la rata normal hay un fugaz aumento de glucemia seguido por una hipoglucemia grave y prolongada; mientras que en la rata tiropriva se observa, al contrario, un aumento definido, el cual se produce aún después de 24 horas de ayuno.

Di Benedetto (1940) ha observado la reacción hiperglucémica provo-cada por una asfixia de 90 segundos, en 8 perros antes y después de la


tiroidectomía. Después de la ablación tiroidea halló una mayor reacción hiperglucémica asfíctica, en los perros en ayunas. En los hipofisoprivos la reacción -fué normal a las 5 horas de la comida y subnormal a las 24 horas de ayuno, lo que parece indicar que la reacción depende de las reservas hidrocarbonadas de que dispone el animal.

LAS PRUEBAS DE GALACTOSA EN EL HIPOTIROIDISMO

Los estudios de Althausen y sus colaboradores demostraron que la • hormona tiroidea acelera la absorción intestinal de la galactosa, glucosa y otras substancias que se absorben mediante una fosforilación. La ab-sorción intestinal se acelera en la rata por la inyección de tiroxina y se vuelve subnormal después de la tiroidectomía.

En el hombre se ha practicado el estudio de la curva de galactosa sanguínea después de administrar por boca 40 g de galactosa. En el mi-xedema se han observado ascensos sanguíneos subnormales en 7 (Althau-sen, Lockhart y Soley, 1940) y en 4 casos (Smith, Jondahl y Oschner, 1942). Esto parece demostrar que en ellos existía una disminución de la absorción intestinal de la galactosa.

Esta prueba no es específica para diagnosticar la existencia del hiper-tiroidismo, pues el retraso de absorción puede deberse a otras causas. Schneeberg, Likoff y Meranze (1943) hallaron la curva de tolerancia subnormal en 29 casos sobre 363 que han sido publicados con curvas anormales. Entre los casos subnormales hay 7 de diabetes, 5 de pelagra, 5 de bocios simples, 4 de trastornos psicogénicos, 3 de anemia perniciosa, 2 de queratitis rosácea, 1 de menopausia, 1 de síndrome de Cushing y 1 de hipermotilidad intestinal.

El. CONSUMO DE GLUCOSA EN EL HIPOTIROIDISMO

La rata tiropriva presenta un cociente respiratorio normal (Russell, 1943), y después de la ingestión de glucosa lo aumenta (Cramer y McCall, 1918-19). Presenta una disminución de velocidad de absorción intestinal del azúcar y del metabolismo respiratorio, lo que trae un con-sumo menor de glucosa que en los testigos normales (Russell, 1943). En el conejo tiroprivo se ha observado una disminución gradual y luego, después de los 65 días, una desaparición de la acción dinámica específica de la glucosa (Baumann y Hunt, 1925). No se ha estudiado la absorción intestinal en este animal ni se ha determinado si ella es responsable del fenómeno observado. En el perro tiroprivo, inyectando glucosa por vía subcutánea y midiendo lo eliminado en la orina, calculando lo demás como utilizado por el organismo, el porcentaje de utilización no dismi-nuyó por la tiroidectomía (Underhill e Hildicht, 1909).


SENSIBILIDAD A LA ADRENALINA O A LA INSULINA

FUNCIÓN TIROIDEA Y REACCIÓN A LA ADRENALINA

Los animales hipertiroidizados presentan una mayor reacción a la adrenalina que los normales. Esta respuesta exagerada se ha comprobado en numerosas acciones de la adrenalina: taquicardia, midríasis, aumento de la presión arterial del animal entero, mayor taquicardia y consumo de oxígeno del corazón aislado, etc. Por eso se dice que la tiroides sen-sibiliza a los tejidos para la adrenalina.

Schulze (1922), halló que pequeñas cantidades de epinefrina, insu-ficientes para causar glucosuria en los sujetos normales, producen marcada glucosuria en el 85 % de los basedowianos.

En experimentos en perros y conejos se han publicado resultados con-tradictorios. Primeramente Eppinger, Falta y Rudinger (1908-09) afir-maron que la inyección de adrenalina no produce glucosuria en los perros tiroprivos; pero Underhill e Hilditch (1909) y Underhill (1920) la ob-tuvieron siempre que estuvieran conservadas las paratiroides, y Grey y de Sautelle (1909) la comprobaron también, aunque algo menor que en los testigos. En el conejo tiroprivo fué comprobada por Pick y Pineles (1908) y por Underhill.

Boe (1914) y Kuriyama (1917) no encontraron modificaciones mar-cadas de la hiperglucemia o glucosuria adrenalínicas, en conejos tratados con tiroides, pero los experimentos de Kuriyama son poco numerosos y los conejos estaban muy intoxicados.

Burra y Marks (1925) y Marks (1925) experimentaron en conejos alimentados con tiroides. Al principio hubo aumento de la acción hiper-glucemiante de la adrenalina, pero en un período más avanzado la acción de esta substancia disminuyó o desapareció y se produjo 'una hipogluce-mia secundiria mortal. Abbott y van Buskirk (1931) observaron esta desaparición de la acción adrenalínica en el conejo, mientras que en los perros y gatos hubo también el aumento marcado de la acción hiper-glucemiante de la adrenalina, pero no desapareció con un tratamiento prolongado.

En el conejo tiroprivo la inyección subcutánea de 0.2 mg de adrena-lina produce un ascenso menor de la glucemia y una caída más rápida que en el conejo testigo (Cope y Marks, 1934). La inyección de 0.05 mg de adrenalina produce un aumento más lento y menor en el conejo tiro-privo, al parecer por ser más lenta su glucogenólisis hepática (Gold-blatt, 1936).


TIROIDES Y SENSIBILIDAD A LA INSULINA La extirpación de la tiroides aumenta la sensibilidad a la insulina.

Esto fué demostrado simultánea e independientemente, en 1923, por Ducheneau en nuestro Instituto y por Bodansky en la Universidad de Cornell. El hecho ha sido confirmado reiteradamente en numerosas espe-cies animales (1 ). Según Houssay y Busso (1924) quedan más sensibles d conejo y la rata, un poco menos el cobayo y menos aún el perro. El trastorno aumenta con el tiempo, en el conejo (Meythaler y Mann, 1927) y en la rata (Russell, 1943). Sin embargo, Britton y Myers (1928) afirman que es pasajero en el gato, pues duraría 10 a 20 días, produ-ciéndose la normalización entre los 20 a 30 días, y pasándose luego a la resistencia a las 5-6 semanas. Convendría aclarar si esto no se debió al desarrollo de tiroides accesorias, que son muy frecuentes en el gato.

La hipersensibilidad producida por la tiroidectomía no es tan pro-funda como la que provoca la hipofisectomía, en el conejo (Goldblatt, 1936) y la rata (Russell, 1943).

La acción de la insulina presenta en los tiroprivos las características siguientes: V: la hipoglucemia es con frecuencia, aunque no siempre, algo más rápida y más intensa que en los testigos; 21: la recuperación de la glucemia se produce más lentamente y no tiene lugar en los casos mortales; 31: los animales soportan mal la hipoglucemia, presentan fácil-ménte shock y síntomas convulsivos y mueren si la dosis es suficiente. Hay que hacer notar que con dosis pequeñas de insulina, pueden no percibirse diferencias entre los conejos tiroprivos y los normales (Hous-say y Busso, 1924; Cope y Marks, 1934).

Durante la hipoglucemia insulínica puede encontrarse cantidades altas de glucógeno hepático en los animales tiroprivos, pareciendo que su des-composición es más difícil (Houssay y Busso, 1924; Goldblatt, 1936), como sucede también al inyectar adrenalina (Goldblatt, 1936). Los co-nejos jóvenes, inyectados con insulina, depositan glucógeno muscular cuando son normales, pero no cuando son tiroprivos (Goldblatt, 1936).

En los diabéticos la aparición de mixedema después de una tiroidec-tomía total 'suele disminuir la dosis necesaria de insulina, mientras que

(1 ) En el conejo por DUCHENEAU (1923), HOUSSAY y Busso (1924), Buax y MARKS (1925) , MARKS (1925 ) , EHRISMANN (1927) , MESSINA ( 1932 ) , ZECKWER (1931), COPE y MARKS (1934 ) , GOLDBLATT (1936) , MEYTHALER y MANN (1937) ; en la oveja por BODANSKY (1923) ; en el cobayo por HOUSSAY y Busso (1924 ) ; en el perro por HOUSSAY y Busso (1924), HOUSSAY y CISNEROS (1925), ASZODI y ERNST (1927) , EHR1SMANN (1927) ; en la rata por HOUSSAY y Busso (1924) , RUSSELL (1943 ) ; en el gato por BRITTON y MYERS (1928).

GLUCEMIA, GLUCOSURIA Y FUNCIÓN TIROIDEA 3S

la administración de tiroides obliga a aumentarla (ver capítulo y). Sin embargo, Abrams y Gilligan (1934), y Gilligan, Abrams y Stern (1934), hallaron igual sensibilidad a la insulina, después de la tiroidectomía, en sujetos tiroidectomizados totalmente para tratar sus cardiopatías y que no eran diabéticos.

La resistencia a la insulina ha sido investigada en el hipertiroidismo clínico y el experimental. La resistencia se ha observado en algunos casos de hipertiroidismo humano, pero no sería frecuente según Rosenberg (1927). Sin embargo, según Wilder (1940) la experiencia clínica de-muestra una disminución de eficacia de la insulina en la diabetes com-plicada por el hipertiroidismo; en tal circunstancia el tratamiento con yodo o la tiroidectomía amplia, en muchos casos, reducen la dosis de insulina necesaria.

Por inyección endovenosa, Meythaler y Mann (1937) hallaron una fuerte sensibilidad, tanto en los mixedematosos como en los basedowia-nos. Wilder (1940) señala que las relaciones hipoglucémicas por la in-sulina suelen ser muy intensas en los diabéticos con hipertiroidismo, lo que atribuye a que el hipertiroidismo disminuye las reservas de glucóge-no que son protectoras, y además obliga a emplear más insulina. Ernst Kaufmann (1932) hallaron que en el hipertiroidismo la insulinorresis-tencia era normal o estaba disminuida.

Reforzo Membrives (1943) inyectó por vía venosa 0.1 de -unidad de insulina por Kg de peso teórico e investigó la glucemia antes y a los 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después de la inyección. La dismi-nución glucémica fué menor en 23 casos de hipertiroidismo ( — 28 ± 7.07 mg %) que en 10 sujetos no hipertiroideos ( — 45 ± 12.16 mg yo), siendo significativa la diferencia (17 ± 14 mg 70). En 13 de los hipertiroideos, después de la tiroidectomía amplia y de la desaparición de la tirotoxicosis y del aumento metabólico, hubo una mejoría de la sensibilidad; en 10 el ascenso glucémico reacciona! fué más lento des-pués de la operación, en 8 hubo descensos por ciento mayores de la glu-cemia, y sólo en 3 casos no hubo diferencia o fué escasa. Estas conclu-siones valen para pacientes, en general, jóvenes y con tirotoxicosis de duración relativamente breve.

Bodansky (1923-24) comprobó en la oveja, que la inyección previa o simultánea de tiroxina endovenosa no afecta la velocidad de caída glucémica provocada por la insulina, pero retrasa la recuperación. Si la tiroxina se inyecta al fin de la hipoglucemia insulínica, se observa una hiperglucemia rápida y neta. Estos efectos se deberían, en el primer caso, a que la tiroxina descompuso inicialmente las reservas de glucógeno, las que, por lo tanto, no estaban disponibles para la recuperación; mientras


que en, el segundo caso la tiroxina las movilizó con mayor rapidez al co-menzar la recuperación y así aumentó más la glucemia.

En los experimentos de Burn (1923), en conejos, y los de Magenta y Biasotti (1923), en perros, la inyección simultánea de extracto tiroi-deo con insulina, no modificó la caída glucémica. Pero debe recordarse que el hipertiroidismo sólo se instala después de muchas horas de latencia.

En cambio, el tratamiento previo con tiroides aumenta netamente la resistencia a la insulina, en la rata normal o tiropriva (Houssay y Busso, 1924) y en el conejo (Burn y Marks, 1925; Marks, 1925). Estos úl-timos autores comprobaron que a la hipoglucemia insulínica sigue una hiperglucemia secundaria, si el hígado contiene aún glucógeno. Pero si el tratamiento tiroideo ha sido intenso y prolongado y produce agota-miento del glucógeno, existe una hipersensibilidad a la insulina que fá-cilmente provoca una hipoglucemia fatal, en el conejo (Burn y Marks, 1925; Marks, 1925) y en la rata (Moura Campos, 1937).

El tratamiento por tiroides o tiroxina no modifica la fuerte sensi-bilidad a la insulina que presentan los animales hipofisoprivos, sean co-nejos (Cope y Marks, 1934) o perros (Soskin, Levine y Heller, 1939).

La insulina sólo excepcionalmente es capaz de depositar glucógeno hepático cuando se inyecta con glucosa, en animales fuertemente, tra-tados con tiroides; en general no lo forma (Ehrismann, 1927; Abe-lin, 1930).

La tiroxina disminuye el aumento de consumo de glucosa, levulosa y galactosa, produCido por la insulina en los paramecios (Burge y Wi-lliams, 1927).

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CAPÍTULO II

ACCION DE LA TIROIDES SOBRE

EL GLUCÓGENO

GLUCÓGENO EN EL HIPERTIROIDISMO

La administración de tiroides o la inyección de tiroxina, si la dosis y el tiempo son suficientes, producen primero una disminución profunda del glucógeno hepático. Más tarde disminuye también el glucógeno car-díaco, y sólo en un grado más avanzado del hipertiroidismo disminuye el glucógeno muscular, que resiste mucho más que el hepático y car-díaco. Este orden: hígado, corazón y músculo, puede verse en la figura 3, que corresponde a experimentos de Brignone (1944). Las modificaciones del glucógeno de otros órganos son mal conocidas.

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FIG. 3. — Estado de las reservas de glucógeno hepático, cardíaco y muscular en perros testigos o hipertiroideos. Abajo, dosis diaria de tiroides. Cada columna corresponde a un

perro diferente. Las cantidades son en mg por 100 g (13murrom, 1944).

El trastorno hepático progresa siguiendo un orden deterrnit' ládo: a) primero disminuye el glucógeno hepático medido varias horas des-

[37]


ta

pués de la ingestión de alimentos o en ayunas; b) luego se le encuentra ya descendido aun cerca de la comida; c) por fin, en un período más avanzado no se deposita bien después de administrar azúcares. Es decir que al principio el hígado es menos capaz de conservar el glucógeno y al final es también incapaz de formarlo. Este orden en la marcha de la alteración de la función glucogénica, es parecido al que se observa en las insuficiencias pancreática, hipofisaria o suprarrenal. Las modificaciones de la función glucogénica muscular transcurren en el mismo orden, con la salvedad de que el músculo es mucho más resistente y su alteración sólo se produce en un período múy avanzado de la intoxicación tiroidea.

El estudio de las variaciones de glucógeno provocadas por la tiroides u otro agente, no es completo si no se estudia: a) el glucógeno en ayu-nas; b) su ascenso después de ingerir azúcar (capacidad de formación de glucógeno o fijación de azúcar) ; c) la forma en que disminuye más tarde (estabilidad del depósito o almacenamiento). Aun no se ha es-tudiado la acción de la tiroides sobre los sistemas enzimáticos que inter-vienen en la glucogenogénesis y la glucogenólisis del hígado, músculo y corazón.

GLUCÓGENO HEPÁTICO EN EL HIPERTIROIDISMO

Simultánea e independientemente, en 1913, Parhon por una parte, y Cramer y Krause por otra, comprobaron que la administración diaria de tiroides produce una marcada disminución de glucógeno hepático, la cual generalmente no se acompaña de un aumento de la glucemia y se pro-duce sin glucosuria. Este trastorno ha sido ampliamente estudiado y con-firmado en numerosas especies animales, ya sea dando a ingerir tiroi-des ( 1 ) o bien inyectando tiroxina ( 2).

En el hipertiroidismo humano no se han realizado dosajes directos de glucógeno hepático, a pesar de lo cual decenas de autores dan por se-gura su disminución. Richardson, Levine y Du Bois (1926), por estudios

(1) Entre otros lo han observado: en Ia rata, CRAMER y KRAUSE (1913), HERRING (1917), KURIYAMA (1917), ABELIN y JAFFÉ (1920), FUKUI (1925), LAW-RENCE y MCCANCE (1931), MAGISTRIS (1932), COGGESHALL y GREENE (1933), FRAZIER, Baowx y VARS (1939); en el conejo, Paaxox (1913), BURN y MARES (1925), MAaxs (1925), MURAO (1930), MELOCCHI (1931), WATANABE (1937); en el cobayo, FRAZIER y FRIEMAN (1935); en el gato, ~iza y KRAUSE (1913), BURN y MARKS (1925); en el perro, KOTTSCHNEFP y SCHLEPAKOPP (193 5), BRIGNONE (1944); en el ajolote, WINOKUROFF y EPSTEIN (1931); en Cloris cloris, BENAZZI-LENTATI (1934). En nuestro Instituto se ha observado en la rata, el conejo y el perro, etc.

(2) Entre otros la han estudiado en el ratón, ROMEIS (1923), DREsEr.. y. col. (1929, que hallaron una acción glucogenolítica del suero de basedowianos); en la rata, ABDERHALDEN y WERTHEIMER (1930), COGGESHALL y GREENE (1933); en el cobayo, 115sL <1928), ABDERHALDEN y WERTHEIMER (1930), NAKAYASU (1933); en el conejo, NAKAYASU (1933), etc.

ACCIÓN DE LA TIROIDES SOBRE EL GLUCÓGENO • 39

de calorimetría respiratoria en dos hipertiroideos, deducen que ellos for-man reservas de glucógeno tan grandes como los normales, pero que son inestables. Sanger y Hun (1933) observaron que la ingestión de glu-cosa produce curvas glucémicas anormalmente altas y prolongadas en los hipertiroideos, pero como a la vez los tejidos queman ávidamente el azúcar, suponen que ellas se deben a una inhabilidad del azúcar para depositarse como glucógeno en el hígado, pues este órgano estaría en falla debido a una acción tóxica de la tiroides. Vimos al estudiar las curvas glucémicas que hay otras interpretaciones posibles, como ser, que se deban a una ab-sorción intestinal acelerada de los azúcares.

La intensidad de la acción de la tiroides sobre el glucógeno hepático depende de la especie animal estudiada, la dosis administrada, la duración del tratamiento, la alimentación, el estado del animal, el estado del pán-creas y del hígado.

El efecto aumenta con la dosis, y por eso se ha propuesto medir la disminución del glucógeno hepático como un método de valoración de los preparados de tiroides (Fukui, 1925). Pero si bien en la rata aumenta generalmente el efecto con la dosis, no hay siempre un paralelismo com-pleto, y además es más activa una dosis dada subdividida y adminis-trada en mayor tiempo que la misma dosis suministrada en una sola vez (Coggeshall y Greene, 1933).

El animal en ayunas sometido a la acción de la tiroides o de la ti-roxina, presenta una mayor caída de glucógeno que los testigos, pudiendo caer casi a cero (B8s1, 1928; Lawrence y McCance, 1931; Coggeshall y Greene, 1933). Se suman los efectos de la tiroides y del ayuno.

Si la dosis de tiroides es pequeña y el efecto es poco intenso, en las horas que siguen a una alimentación hidrocarbonada, puede aumentar el glucógeno hepático. hasta el valor normal. Pero más tarde, cuando la acción tiroidea es ya profunda, la ingestión de azúcar o glucosa no pro-duce un aumento del glucógeno o es muy escaso, y tampoco se obtiebe con tan buenos formadores del glucógeno, como son la levulosa o la dio-xiacetona (Abelin, 1930 ) .

La disminución de glucógeno es rápida y se observa antes de que aumente el metabolismo (Cramer y McCall, 1916; Abelin, 1930). Varios autores han comprobado que es manifiesta ya antes de las 48 horas, au-menta en los 3 a ó más días siguientes, y se mantiene luego durante todo el tratamiento. Al suspender el tratamiento tiroideo se observa la .recuperación del glucógeno en 2 a 3 días (Kuriyama, 1917). Con una sola inyección de tiroxina cae el glucógeno entre las 3 y 6 horas, siguebajando hasta las 48, y luego sube de nuevo a las 84 horas por encima del nivel normal (Sternheirner, 1939).

40 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES iY

La caída del glucógeno hepático no se acompaña de acumulación sino de disminución de la grasa (Abelin y Kursteiner, 1928) ; hay descenso de la grasa y también de la creatinina (Abelin, 1930), además de otras modificaciones químicas (Sternheimer, 1939). Por otra parte, el hígado fija y elimina en parte a la tiroxina (Abelin, 1930).

En ciertas circunstancias se ha observado cierto acostumbramiento a la administración de tiroides, pero no a la tiroxina (Abelin, 1930); así Abelin y Vuille (1928) hallaron que la administración de azúcar au-mentó mucho más el glucógeno después de un segundo tratamiento ti-roideo que a continuación del primero.

Hemos comprobado que la rata presenta un marcado acostumbra-miento al tratamiento tiroideo, como se ve en la curva de peso, pero no hemos estudiado las variaciones del glucógeno.

Los extractos ár)terohipofisarios tirotrópicos hacen disminuir al glu-cógeno hepático a través de la tiroides (1), en el cobayo, que es muy sensible a la acción tirotrófica. Este descenso es paulatino y al cabo de 7 a 11 días el hígado puede estar libre de glucógeno; el cual, al cesar el tratamiento, vuelve en pocos días a su nivel inicial.

La acción puede observarse también en el hígado de la rata, especie animal que es menos sensible (Eitel y Loeser, 1933). Esta acción se pro-duce por intermedio de la tiroides, ya que falta cuando el animal es ti-roprivo (Eitel y Loeser, 1932-33; Eitel, Lohr y Loeser, 1933; Houssay, Biasotti y Dambrosi, 1936).

La tiroxina administrada a la rata hipofisopriva antes de someterla a / un ayuno de 24 horas, no modifica la caída del glucógeno hepático y sobre ,todo la del glucógeno muscular tan característica de la insuficiencia hipo-fisaria (Russell, 1938-1943; Herring, Fraenkel-Conrat y Evans, 1942). A dosis pequeña la tiroxina dada 10 días antes, aumenta la velocidad de absorción intestinal de glucosa de la rata hipofisopriva, y por lo tanto a las 4 horas de administrarle ese azúcar hay un aumento mayor de glu-cógeno hepático y muscular que en la rata hipofisopriva que no recibe tiroxina; si además de tiroxina se inyecta extracto de lóbulo anterior de hipófisis, el glucógeno muscular aumenta aún todavía más, debido a la acción característica de la ánterohipófisis (Russell, 1943).

El hecho de que la adrenalina y la tiroides producen efectos glucoge-nolíticos, permitiría esperar que administradas al mismo tiempo produje-ran una disminución intensa del glucógeno hepático. Sin embargo, por el

• ••(1 ) Lo han comprobado: EITEL y LOESER (1932-34), LOESER (1933-34), EITEL, Loma. y LOESER (1933), SCHNEIDER y WIDMANN (1934), HOLDEN (1934) , How-SAT, Busorn y DAMEROS! (1936), FISCHBACH y TERBROGGEN (1938), etc.

ACCIÓN DE LA TIROIDES SOBRE EL GLUCÓGENO 41

contrario se ha observado que, por el ciclo de Cori, la inyección de adre-nalina puede hacer reaparecer el glucógeno en el hígado de un animal hipertiroidizado; este glucógeno del hígado parace provenir del glucógeno muscular que disminuye por acción de la adrenalina (Abelin, 1936). En el ciclo de Cori, por acción de la adrenalina, el glucógeno muscular se transformaría en ácido láctico y éste pasaría en parte a la sangre y luego iría a formar glucógeno hepático.

La caída del glucógeno hepático provocada por la tiroides ha podido contrarrestarse por la administración de cuerpo amarillo (Murao, 1930). La disminución de glucógeno hepático producida por la administración de tiroxina a la rata, puede ser parcialmente mejorada por la administra-ción simultánea de hormonas suprarrenales; pero esto no tiene lugar si el animal recibió previamente la tiroxina (Abelin. y Althaus, 1942).

El hígado puede ser protegido de la acción tóxica de la tiroides sobre el glucógeno. Con una alimentación abundante en caseína, el hígado no pierde tan pronto su capacidad de formar glucógerio y puede presentar un contenido normal (Abelin, 1930). Según Abelin, Knochel y Spichtin (1930) tienen acción protectora algunas substancias ricas en vitaminas, como ser grasas (médula ósea, aceite de hígado de bacalao) y otras (oval-búmina, levadura de cerveza, tomate, zanahoria, espinaca).

También Magistris (1932) observó que los animales alimentados con tiroides pueden formar glucógeno, al darles azúcar, si se les agrega a los alimentos algunas grasas (grasa de cerdo, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao). Igual acción protectora produce la inyección de un extracto de lóbulo anterior de hipófisis. Basado en esos dos hechos supone Ma-gistris que el régimen graso provoca la secreción, por la ánterohipófisis, de una supuesta hormona (Orophysina), que favorecería la formación de glucógeno. Esta hipótesis necesita más pruebas para ser aceptada.

Muchos trabajos describen fenómenos de antagonismo entre ciertas vitaminas y la acción de la tiroides o de la tiroxina (Drill, 1943). La vi-tamina A disminuye la pérdida de peso del hipertiroidismo experimental, alarga la supervivencia, disminuye la creatinuria y el consumo de oxí-geno, disminuye la caída de la lipasa del suero y también la disminución del glucógeno hepático y muscular o favorece su formación (1). Recí-procamente, la hormona tiroidea favorece la transformación del caroteno en vitamina A; y como en los hipotiroideos está disminuida esta conver-sión, se observa en ellos un aumento de caroteno del plasma y de la piel, que toman un color amarillento.

(1 ) ABELIN, KNOCHEL y SPICHTIN (1930), SCHNEIDER y WIDMANN (1934), ABELIN (1935), SCHNEIDER (1938), WEGELIN (1938), DEM. (1943).


También la adición de levadura de cerveza o de tiamina, a dosis su-ficientes, suele contrarrestar o disminuir la acción de la tiroides o de la tiroxina sobre los síntomas generales y también disminuye la caída del glucógeno hepático (1). En el hipertiroidismo humano la adición de tia-mina y levadura mejoró el peso y el apetito, pero no modificó la fre-cuencia del pulso ni el metabolismo basal (Frazier, Brown y Vars, 1939).

En el hipertiroidismo aumenta la dosis necesaria de varias vitaminas, en especial la vitamina A, la tiamina, la piridoxina y el ácido pantoténico. Por tal razón debe darse una cantidad supernormal de tales vitaminas en la dieta de los hipertiroideos o agregarlas a ella.

No se explica aún satisfactoriamente el mecanismo íntimo de la acción de la tiroides sobre el glucógeno hepático. No puede atribuirse sólo al au-mento de metabolismo, porque la caída de glucógeno se produce antes. Cramer ha supuesto que la tiroides aumenta la secreción de adrenalina y ésta disminuye el glucógeno; esta hipótesis no está demostrada y no pa-rece aceptable,. pues hemos observado disminución de glucógeno hepático por la administración de tiroides, en perros privados de la médula su-prarrenal izquierda y de toda la glándula suprarrenal derecha; igualmente ha disminuido en ratas sin médula suprarrenal y en ratas suprarrenoprivas. Cramer y McCall (1917 a 1919) consideran que la célula hepática del animal hipertiroidizado no ha perdido la capacidad de formar glucógeno, pero creen que su descomposición sobrepasa a su formación; el azúcar así liberado va a los tejidos y se oxida, de modo que no se produce gluco-suria. Pero esta interpretación, aun no verificada, no explica bien por qué no se deposita el glucógeno cuando se administran azúcares en caso de hipertiroidismo avanzado.

Parece existir un trastorno de la homeostasis hepática, descripta por Soskin (1941), pero aun no se ha demostrado experimentalmente. El hí-gado normal descarga siempre una pequeña cantidad de glucosa a la san-gre para mantener la glucemia. Esta descarga de glucosa aumenta cuando se produce una hipoglucemia, con lo que se recupera la normoglucemia. Inversamente, en la hiperglucemia el hígado deja de descargar glucosa a la corriente sanguínea y, por el contrario, la fija formando glucógeno hepático. Pudiera ser que en el hipertiroidismo el hígado forme más glu-cosa que normalmente, pues el metabolismo general está aumentado y por lo tanto el consumo de azúcar por el organismo. Es decir, que el hígado hipertiroideo tendría una producción supernormal de azúcar con una glu-cemia normal. Si esta producción de azúcar supera al consumo se pro-

(1 ) ABELIN ( 1930 ) , ABELIN, KNOCHEL y SPICI-MN (1930 ) , DRILL (1937) , FRAZIER, BROWN y VARS (1939) , DRILL, OVERMAN y SHAFFER (1942 ) , DRILL (1943).


duce un aumento de la glucemia y si ésta sube durante cierto tiempo se lesionan los islotes de Langerhans y se instala una diabetes tiroidea 'o metatiroidea.

El hecho cierto es que mientras los animales hipertiroideos absorben bien el azúcar y lo queman intensamente, como lo indica el cociente res-piratorio, el hígado forma poco glucógeno a pesar de la hiperglucemia. Aun no se han estudiado cuantitativamente los sistemas químicos de sín-tesis y descomposición del glucógeno en el hígado durante la acción de la tiroides. Es probable que esos estudios permitan comprender mejor los hechos conocidos.

GLUCÓGENO MUSCULAR EN EL HIPERTIROIDISMO

La administración prolongada de tiroides modifica mucho más tar-díamente al glucógeno muscular que al hepático. En animales cuyo glu-cógeno hepático ha descendido ya fuertemente, puede encontrarse que el glucógeno del músculo aun no ha variado (Fukui, 1925; B8s1, 1928; Murao, 1930; Abelin, 1930; Brignone, 1934) o que ha disminuido muy poco (Parhon, 1913; Cramer, 1916; Haendel y Munilla, 1929; Abderhal-den y Wertheimer, 1930), o bien que está un poco disminuido en el ayuno, pero que sube mucho dando azúcar (Lawrence y McCance, 1931). Si la intoxicación tiroidea es intensa y prolongada en el conejo, hay desapari-ción del glucógeno hepático y muscular, pudiendo observarse la muerte en convulsiones hipoglucémicas y la aparición de una rigidez muscular inmediata (Burn y Marks, 1925; Hoet y Marks, 1926). Abelin (1930) ha observado que con la hipertiroidización intensa disminuye, además del glucógeno, la grasa del músculo. Los factores que impiden la caída del glucógeno hepático protegen también al glucógeno muscular, por ejem-plo la grasa (Abelin, 1930).

No sólo la dosis de tiroides tiene importancia, sino también la dura-ción del tratamiento. Así Brignone (1944) no observó, en el perro, dis-minución del glucógeno muscular, con dosis de 0.5, 2 y 4 g de tiroides seca por Kg y día administrada diariamente durante 5 días. En cambio, hubo un marcado descenso del glucógeno muscular a los 14 días con la dosis de 2 g por Kg y día (fig. 3).

Dambrosi (1932-33), en nuestro Instituto estudió la resíntesis del glucógeno muscular agotado por una tetanización intensa de las patas pos-teriores del perro. Al cabo de una hora de reposo la recomposición fué completa en los músculos de perros que ingerían 0.5 g de polvo de tiroi-des por Kg y día durante 6 días. La resíntesis fué un poco menor en los que recibieron 1 g/Kg/día y fué sumamente escasa en los tratados con 4 g/Kg/dí a.


La inyección previa de tiroxina no impide que el ayuno produzca, en la rata hipofisopriva, la gran caída habitual del glucógeno muscular (Russell, 1938; Herring, Fraenkel-Conrat y Evans, 1942).

Inyectando hormona tirotrófica al cobayo, el glucógeno muscular no varía regularmente, aunque descienda mucho el hepático (Eitel y Loeser, 1932), pero con dosis altas disminuye netamente (Holden, 1934; Houssay, Biasotti y Dambrosi, 1936), aunque no si es tiroprivo. • Buell, Strauss y Andrus (1932) observaron en gatos y conejos un descenso de glucógeno muscular, mayor o menor según el grado de hiper-tiroidización; sometidos a la autólisis estos músculos formaron mucho menos ácido láctico que los normales. Pero si se agrega glucógeno, enton-ces forman ácido láctico como los testigos (Grégoire, 1936).

GLUCÓGENO CARDÍACO EN EL HIPERTIROIDISMO

Por acción de un tratamiento con tiroides o tiroxina se produce una disminución del .glucógeno del corazón, en diversas especies animales (1), si la dosis y el tiempo son suficientes.

La inyección diaria y prolongada de hormona tirotrófica, al cobayo, produjo también una disminución marcada del glucógeno cardíaco, que era ya intensa a los 8 días y que persistía a los 18 y a los 39 días, aunque el metabolismo hubiera vuelto a •su nivel normal a los 18 días (Lederer).

En la rata, el glucógeno cardíaco desciende poco por acción del hiper-tiroidismo, antes que en otros órganos, y la ingestión de azúcar no lo aumenta (Lawrence y McCance, 1931). En los experimentos realizados en nuestro Instituto (Brignone, 1944), en el perro, el glucógeno cardíaco disminuyó después del hepático y antes que el muscular (fig. 3); en 6 días de tratamiento hubo ya disminución en algunos casos con 2 g/Kg/día de polvo de tiroides y en la mayor parte de los que recibieron 4 g/Kg/día. La duración del tratamiento es un factor muy importante, pues con 2 g/Kg/día, a los 14 días el glucógeno cardíaco desciende a cantidades ínfimas o vestigios. En cambio, una inyección de tiroxina, en un expe-rimento agudo, no modifica el glucógeno cardiaco del perro (Haendel y Munilla, 1929). En el perro tratado con tiroides el glucógeno cardíaco puede estar bien alto aunque existan irregularidades del ritmo, pero cuan-do la taquicardia tiene duración prolongada se observa un descenso del

(I) Esto lo han comprobado: en la rata, CRAMER y McCALL (1916), GOODPAS-TURE (1921 ) , LAWRENCE y MCCANCE ( 1931 ) , SCHUMANN (1939 ) , SHELLEY, CODE y Visscamt (1943); en el conejo, DEFAUW (1930), ANDRUS (1932), BUELL, STRAUSS y Ax-DRUS (1932), MOSES (1944) ; en el perro, HAENDEL y MUNILLA (1929), Mc DONALD, BOYLE y DE GROAT (1938), BRIGNÓNE (1944) ; en el cobayo, MICHELAZZI (1932); en el gato, BUELL, STRAUSS y ANDR1.7s (1932).


glucógeno por debajo del mínimo normal, aunque sin desaparecer nunca (Mc Donald, Boyle y De Groat, 1938).

Las dosis pequeñas de tiroxina no disminuyen el glucógeno cardíaco, en la rata, pero si el animal ejecuta un trabajo muscular intenso se obser-va el descenso del glucógeno, del fosfágeno y del ácido adenilpirofosfórico (Schumann, 1939). En la hipertrofia cardíaca producida por la inges-tión prolongada de tiroides se observa una concentración baja de glucó-geno y fosfocreatina, mientras que en la hipertrofia cardíaca provocada por el ejercicio se encuentra el glucógeno en concentración normal o au-mentada (Shelley, Code y Visscher, 1943).

Según Moses (1944) el hipertiroidismo moderado disminuye el glucó-geno cardíaco, en relación directa con el aumento de frecuencia del cora-zón y no con la elevación del metabolismo. La disminución es mayor en el ventrículo izquierdo que en el derecho. No parece debida a una acción tóxica específica de la tiroides, y Moses sugiere que pueda deberse a una isquemia relativa del miocardio, provocada por el aumento de su actividad.

GLUCÓGENO DE OTROS ÓRGANOS EN• EL HIPERTIROIDISMO

Se ha observado alguna disminución del glucógeno del estómago y riñón de la rata hipertiroidizada y puesta en ayuno (Lawrence y McCan-ce, 1931). Una inyección única de tiroxina provoca primero una dismi-nución y luego un aumento del glucógeno total del organismo (Sternhei-mer, 1939).

La tiroxina aumenta el glucógeno de la retina de los conejos y co-bayos, a pesar de que disminuye el glucógeno hepático (Nakayasu, 1933). La inyección endovenosa de tiroxina no modificó el glucógeno del car-tílago, en el conejo (Schittenhelm y Eisler, 1933). La ingestión prolon-gada de tiroides aumenta la glucemia y el glucógeno de la sangre (Okatani, 1938).

•

GLUCÓGENO EN LA INSUFICIENCIA TIROIDEA

No pueden tomarse en cuenta muchos trabajos antiguos porque fue-ron realizados en animales tiroparatiroprivos, en los que la insuficiencia paratiroidea y la tetania dominan el cuadro.

En cobayos y carneros tiroprivos desde muchos meses antes,. María Parhon (1921) halló una disminución del glucógeno muscular y sobre todo del hepático. Lo atribuyó a la absorción intestinal lenta de los hidra-tos de carbono, a la cual se debería el aumento de tolerancia al azúcar dado por ingestión. Esta interpretación recibió apoyo más tarde en los experimentos de Althausen que comprobó la disminución de velocidad de absorción intestinal de los azúcares en el hipotiroidismo.


nr." atanabe (1937) observó, en los conejos tiroprivos, que el glucógeno hepático no varía o tiende a disminuir y el muscular desciente ligera-mente. Según Okatani (1938) tienden a disminuir la glucemia y el glucógeno de la sangre.

Goldblatt (1936) observó que el glucógeno hepático de los conejos tiroprivos se moviliza con cierta dificultad. Debido a ello, por acción de la adrenalina su glucemia sube más lentamente y menos que en lós nor-males. La inyección de insulina no produce depósito de glucógeno hepá-tico en el conejo joven tiroprivo, pero sí en el conejito normal.

También Murao (1930) halló que la ingestión de cuerpo amarillo aumenta el glucógeno hepático del conejo normal, pero no del tiroprivo. La ingestión de suprarrenal lo aumenta en este último.

La administración de lecitina disminuyó el glucógeno hepático del perro, conejo y cobayo, pero como no produce esa acción en los animales tiroprivos, parecería obrar a través de la tiroides (Vacirca, 1937).

En 8 perros tiroprivos, Houssay, Biasotti y Dambrosi (1936) halla-ron normal el glucógeno hepático y muscular, observándose que subió como en los testigos después de la inyección endovenosa de azúcar. Las cantidades de glucógeno del hígado fueron un poco mayores antes y des-pués del azúcar, en 10 tiroprivos inyectados con extracto ánterohipofisa-rio que en perros con su tiroides.

Britton y French (1942) hallaron en las ratas tiroprivas una dis-minución moderada de la glucemia y del glucógeno muscular, y una reducción muy intensa del glucógeno del hígado y del corazón. La admi-nistración del extractos córticoadrenales aumentó todos esos niveles hidro-carbonados, y en especial el glucógeno hepático, a valores altos dentro de los límites normales.

Russell (1943) ha encontrado que el glucógeno hepático y muscular y la glucemia, están dentro de valores prácticamente normales en las ratas tiroprivas. A las 24 horas de ayuno descienden en ellas como en las ra-tas normales; si entonces se les administra glucosa, cuatro horas más tarde han subido menos en la tiropriva debido a su menor absorción intestinal de glucosa. Administrándoles antes inyecciones de lóbulo anterior de hi-pófisis se produce, por la acción propia y característica de ese extracto, un aumento mayor del glucógeno muscular.

Janes (1943) ha experimentado con 21 ratas tiroprivas desde 10 me-ses a 10 días, que recibieron diariamente 100 I.% de dietilestilbestrol du-rante 20 días por vía subcutánea. El glucógeno del hígado subió de 122 mg % a 488 mg % en los animales inyectados con dietilestilbestrol, valor que es el más alto que ha observado por administración de dicha substancia .a ratas en diversas condiciones experimentales o normales.

CAPÍTULO ni

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES

ADMINISTRACIÓN DE TIROIDES Y DIABETES

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES EN ANIMALES

CON PÁNCREAS ENTERO

La mayor parte de los autores especializados en el estudio de la diabetes están de acuerdo en que durante el tratamiento tiroideo, algunos sujetos pueden presentar ocasionalmente una glucosuria alimenticia, como se ha visto principalmente en algunos obesos, pero ella no aparece siempre (Schulze, 1922; »Wilder, 1940). Es muy citada la observación de un joven médico que durante un tratamiento tiroideo presentó una glucosuria con-siderable, que sólo desapareció al cabo de muchos días de suspender la medicición (Müller, 1906); pero es probable que fuera un diabético des-conocido. También se ha observado que la tiroidina aumenta la glucosuria rnocens no tirotóxica (Rosenberg, 1927).

En los perros con páncreas entero no se observaron variaciones glucé-micas significativas durante la administración prolongada de polvo de tiroides a la dosis de 0.05 a 0.8 g por Kg y día (Shpiner, 1927), o de 0.3 a 0.5 g por Kg y día (Yriart, 1930). Sin embargo, en 76 animales tra-tados posteriormente en nuestro Instituto (De Finis y Houssay, 1943; Brignone, 1944; Houssay, 1944), administrando diariamente polvo de tiroides, con sonda gástrica, en dosis de 0.5, 1, 2 ó 4 g por Kg y por día, durante 5 a 16 días, se observó un ascenso de glucemia en la mayor parte; hubo grandes variaciones individuales, pero el término medio acusó ma-yores aumentos con las dosis más altas. La glucemia más alta observada fué 1.49 % y en ningún animal se produjo una diabetes, a pesar de que las dosis altas resultaron mortales en muchos casos.

Como se menciona en el capítulo i, tampoco obtuvimos diabetes en ratas blancas dándoles diariamente 5, 10, 25, 50 ó 100 mg de polvo de tiroides durante semanas o meses. La glucemia subió al principio, sin sobre-pasar 1.32 % en ningún caso; más tarde fué normal o pasajeramente sub-normal y luego normal. Hasta hoy no se conocen observaciones en que se

[47]


haya obtenido la diabetes en animales normales, con páncreas entero, some-tiéndolos a tratamientos prolongados con tiroides o tiroxina.

DIABETES ALOXÁNICO-METATIROIDEA

La administración de tiroides produce diabetes en algunos animales cuyo páncreas fué lesionado parcialmente por el aloxano.

Carrasco Formiguera (1945) observó un perro tratado con 100 mg/Kg de aloxano y que presentó una diabetes leve y transitoria. Once meses más tarde su glucemia y varias pruebas de tolerancia a la glucosa resulta-ron normales. Durante más de 3 meses recibió tiroides a dosis progresivas de 12.5 a 75 mg/Kg/dia. Poco después apareció glucosa en la orina, cada vez más a menudo. Se interrumpió la tiroides y a los 20 días la glucemia en ayunas era 2.4 %o y la curva de glucemia era de tipo diabético. Un mes después de interrumpir el tratamiento tiroideo eliminaba glucosa en la orina, a razón de 2.5 a 3 g/Kg/día (1).

Martínez trató ratas blancas con aloxano (100 mg/100 g) por vía peritoneal. Las -ratas sobrevivieron y ninguna tuvo diabetes. A la semana se dividieron en lotes de a 10 ratas, y a la mitad se les administró tiroides a dosis crecientes entre 20 a 40 mg/100 g/día, observándose que una cuarta parte presentó diabetes pasajera. Esta no se produjo en ratas normales que no habían recibido aloxano y que fueron tratadas con tiroides.

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES EN ANIMALES

CON REDUCCIÓN DE LA MASA PANCREÁTICA

DIABETES TIROIDEA Y METATIROIDEA EN EL PERRO

TRABAJOS ANTERIORES. — En perros con pancreatectomía subtotal, Allen (1922) observó que la ingestión de tiroides no produjo diabetes, pero aumentó su intensidad cuando existía, aunque su acción agravante fué menor que la de la glucosa. Shpiner (1927), en perros con 7/8 del páncreas resecado, observó que la ingestión de tiroides producía una lige-ra hiperglucemia (1.19, 1.125 y 1.25 %o) que empezaba el segundo día y era máxima al séptimo. La misma administración provocó mayor hiper-glucemia (1.19, 1.22, 1.84 %o) cuando los animales recibían azúcar o pan en su dieta. Con un tratamiento tiroideo prolongado (no dice cuánto tiempo) hubo hiperglucemia intensa (1.73 a 1.84 %o) y ligera glucosuria. Como los animales tuvieron fiebre y porque una inyección de nuclei-nato de sodio produjo hiperglucemia y fiebre, llegó a la conclusión de

(1) Recientemente, con BucxoNE, hemos obtenido diabetes por administración de tiroides a algunos perros inyectados con aloxano y cuya glucemia se había normalizado.

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES 49

que la hiperglucemia y la glucosuria se deben en su mayor parte al aumen-to de metabolismo. La tiroides obraría sólo indirectamente por su acción sobre el metabolismo y habría sólo una relación indirecta entre la tiroi-des y el páncreas.

En un nuevo trabajo Shpiner (1930), llegó a conclusiones diferentes, o sea, que la tiroides no influye sólo por su acción sobre el metabolismo basal, sino posiblemente por algún efecto tóxico de la tiroxina sobre los islotes del páncreas. La administración de tiroides (0.80 a .1 g/Kg/día durante períodos hasta de 39 días) produjo efectos diversos según la masa de páncreas extraída; con extirpación de 2/3 no apareció hiper-glucemia o glucosuria; con ablación de 7/8, hubo ligera hiperglucemia o glucosuria; con eliminación de 19/20 hubo marcada hiperglucemia y glucosuria y los animales quedaron con diabetes permanente al interrum-pir el tratamiento y murieron al cabo de 14 a 29 días. El nucleinato de sodio produjo una elevación térmica grande y una ligera hiperglucemia y glucosuria, pero sólo durante su administración. •

Baronoff (1928), en 3 perros con pancreatectomía subtotal, observó que la administración de tiroides pudo provocarles una diabetes grave; apareció la glucosuria a los 2 ó más días y desapareció al cesar el trata-miento, pero cuando se prolongó la administración de tiroides se produjo un trastorno diabético persistente, que atribuyó a una acción sobre los islotes de Langerhans.

En nuestro Instituto este asunto ha sido estudiado experimentalmente, en el perro, por Yriart (1930), Houssay, Biasotti y Rietti (1932) y sobre todo por De Finis y Houssay (1943) y por Houssay (1943 y 1944). En el gato ha sido investigado por Lukens y Dohan (1940 y 1942), y en la rata por Houssay y Foglia y por Martínez (datos inéditos).

Yriart (1930) administró polvo de tiroides por boca, a 4 perros con pancreatectomía subtotal. Tres eran y siguieron .siendo aglucosúricos y normoglucémiCos después de períodos de tratamiento de 6 y 8 días, cada uno con 0.3 y 0.6 g de polvo por Kg y día. El cuarto animal tenía a veces pequeñas glucosurias y habitualmente era normoglucémico, aunque algu-nas veces tuvo ligeras hiperglucemias durante los tratamientos tiroideos, la glucemia subió de 1.20 a 1.38 %o en el primer período, y de 1.36 %oa 1.68 %o en el segundo. Con nuestra experiencia actual podemos suponer que este perro hubiera quedado diabético permanente si se hubiera segui-do un poco más el tratamiento.

Houssay, Biasotti y Rietti (1932) inyectaron diversos extractos de órganos en perros con pancreatectomías parciales. Sólo el de ánterohipó-fisis tuvo una acción diabetógena intensa y constante; si se interrumpían

.las inyecciones los animales volvían pronto a la normoglucemia; pero pro-


longándolas más tiempo, a veces quedaban en estado diabético crónico, aunque se suspendiera la inyección. La diabetes observada durante el tra-tamiento hipofisario la llamamos hipofisaria; la que persiste después de interrumpirlo debe llamarse metahipofisaria (diabetes por insuficiencia insular metahipofisaria), porque si bien fué provocada inicialmente por la ánterohipófisis que produjo efectos extrapancreáticos, luego fué mante-nida por la atrofia y la lesión grave de los islotes.

OBSERVACIONES, PERSONALES. - Este punto ha sido estudiado espe-cialmente por De Finis y Houssay (1943), cuyo trabajo fué ampliado y completado por Houssay (1944). Sus experimentos se realizaron en perros de 7 a 12 Kg, de preferencia 7 a 8.5 Kg, a los que se había practicado la pancreatectomía subtotal, dejándoles sólo 2.5 a 3 g de páncreas cerca del canal pancreático principal, junto al duodeno. Sólo en 3 casos se de-jaron 4 g de páncreas (1/5 de su masa), y en otros 2 se dejó la mitad del• órgano. La reducción de la masa pancreática disminuye la resistencia de los islotes a los agentes diabetógenos: extracto ánterohipofisario o azú-car; como se había comprobado en numerosos trabajos de nuestro Insti-tuto desde 1932; también disminuye la resistencia a la acción diabetógena de la tiroides. Recíprocamente puede decirse que una masa insular mayor es un factor de protección o de resistencia contra la acción de los agentes vulnerantes capaces de lesionar las células /3 de los islotes de Langerhans, y producir como consecuencia de ello una diabetes.

Después de comprobar que la glucemia se mantenía normal durante largo tiempo (ver Tabla I) se comenzó a administrar el polvo de tiroides por medio de una sonda gástrica. El polvo de tiroides usado contenía entre 360 y 390 mg de yodo por cada 100 g y fué proporcionado por el Insti-tuto Bacteriológico del Departamento Nacional de Higiene y por la casa Massone; provenía de animales bovinos u ovinos. Se comenzaba con la dosis de 0.5 g por Kg y día durante varios días, pero si no provocaba la hiperglucemia se hacían nuevos tratamientos con 1 g y a veces se llegó a 2 g por Kg y día.

Los resultados obtenidos dependen: de la dosis, de su duración, del régimen alimenticio, del tiempo desde la operación y de los tratamientos previos, capaces de lesionar el páncreas, a que fueron sometidos los animales.

Se obtuvieron estados diabéticos pasajeros con vuelta rápida a la nor-moglucemia al interrumpir el tratamiento tiroideo; o bien, en otros casos, se obtuvieron diabetes permanentes y definitivas. La diabetes que se ob-serva durante la administración de tiroides la llamamos diabetes tiroidea y la que persiste definitivamente después de interrumpir el tratamiento la llamamos diabetes inetatirodea. Esta última es una diabetes por insufi-ciencia de los islotes de Langerhans. Su nombre in extenso sería: diabetes


por insuficiencia insular metatiroidea, es decir, provocada por la tiroides ingerida que lesionó los islotes, pero mantenida luego por la lesión insular profunda e irreversible, sin que ya hubiera más intervención de la tiroi-des desde que se dejó de administrarla.

TABLA I

DIABETES METATIROIDEA PRODUCIDA POR LA INGESTIÓN DE POLVO DE TIROIDES EN

PERROS NORMOGLUCÉMICOS DE 8 A 12 Kg DE PESO, CON RESECCIÓN PREVIA SUBTOTAL

DEL PÁNCREAS (DEJANDO ENTRE 2.5 Y 3 g DE PÁNCREAS; AL PERRO DF7 SE LE

DEJARON 4 g).

PERRO

POLVO

DE

TIROIDES

c/KG DÍA

NÚMERO

DE DÍAS

DE TRATA-

MIENTO

DÍAS DE

OPERADO

AL TRATAR

H 1 0.5 15 15 H 2 0.5 24 24 DF 7 0.5 5 28

0.5 5 (1) 103 0.5 12 112

D 6 0.5 7 (1) 201 D 8 0.5 8 68

0.5 5 (1) 82 0.5 10 90

D 11 0.5 20 14 H 6a 0.5 21 (1) 164 H 7 0.5 17 (1) 103 H 8 0.5 25 87 H 9 0.5 15 (1) 28 Fi 10 (2) 0.5 19 34 FI 11 (3) 0.5 21 39 Fi 6 0.5 13 50

1.0 19 63 FI 5 0.5 13 33

2.0 9 46 H 4 0.5 32 345

1.0 39 377 2.0 9 385

El 3 0.5 27 35 1.0 19 51 2.0

HIPER-

GLUCEMIA

DIABETES

PERMA-

NENTE

GLUCEMIA

DIABÉTICA

G

MUERTE

EN

DÍAS

Sí sí 3.23 27 (4) Sí

no

sí sí

sí

sí

3.41

3.20

19

36

(4).

sí sí 3.80 63 sí 1.95 sí 1.92 sí sí 3.60 35 sí sí 3.20 23 sí sí 3.35 27 sí sí 3.40 17 (4) sí sí 3.28 21 (4) sí sí 3.30 16 sí sí 3.60 21 sí no sí no sí no no sí no no sí

sí

sí

sí

Si

no

3.30

3.14 •

2.86

3.45

1.14

24

7

16

16

7

(4)

(4) •

(4)

(1) Poco antes fué tratado durante 3 días con lóbulo anterior y tuvo reacción diabética pasajera. (2) Macho castrado. (3) Hembra castrada. (4) Sacrificado.

Tiempo de operación. - Los perros operados muy recientemente pa-recen más sensibles, pues en ellos se obtuvo la diabetes metatiroidea con un solo tratamiento de 15 a 20 días con 0.5 g de polvo de tiroides por


Kg y día (perros H 1, H 2, D 11, H 10, H 11, H 8). En los otros casos, con operación más alejada, fué necesario repetir el mismo tratamiento (perros DF 7, D 8) o bien aumentar la dosis (perros H 6, H S, H 4, H 3) para llegar a obtener la diabetes permanente.

Tratamientos previos. El tratamiento previo con tiroides vuelve al animal más sensible a un tratamiento ulterior próximo, pues reacciona a éste con mayor hiperglucemia o llega a la diabetes permanente. También

Días Dias 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 o

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FIG. 4.— Diabetes metatiroidea producida en 2 perros con páncreas reducido a 1/6 de su peso, que eran normoglucémicos desde S meses antes. En la marca negra recibieron

por sonda gástrica polvo de tiroides bovina (0.5 g/Kg/día).

el tratamiento previo con ánterohipófisis, que provocó una reacción dia-bética pasajera, deja al animal más sensible a la acción diabetógena de la tiroides (perros DF 7, ID 6, D 8, H 9, 1-1 6 a, H 7) si es administrada poco después.

Total de observaciones. — En 19 perros obtuvimos la diabetes meta-

, • ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES

tiroidea, 2 de ellos eran tiroprivos y 2 sin médula suprarrenal. No se ob.7.

tuvo la., diabetes en otros 7 animales, 2 de los cuales konservabati 4 g 'de páncreas y en los cuales los tratamientos con tiroides fueron demasiadó cortos: 5 y 6 días; los 5 perros restantes, con sólo 3.g de páncreas reci-bieron polvo de tiroides (0.5 g/Kg/día) durante 10, 16 y 20 días, tiem.-

Días 10 20 30- 40 50 60 70 80

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o

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0 —200 — 200 — O N N 8 8 o — O C. Cetónicos mg/kg /día 1=1=-10,9 1cvi-1- 1

N. Orina -g /k9 /día 1.0-1,2-I -12 1 e e

Peso kg. 7.s 7.7 7.7 7.es 7.s s Ie 7.15

FIG. S. — Diabetes metatiroiaea permanente, provocada por ingestión de polvo de ti-bides (0.5 g/Kg/día), en T, a un perro (D 8) con su masa pancreática reducida a V6. Luego se le extirpó la tiroides, dejando la paratiroides. Antes de la tiroides recibió extracto fresco de ánterohipófisis bovina (1 g/Kg/día de glándula fresca, vía

peritoneal) en LAH.

po que pudo ser insuficiente. No incluimos otros animales que murieron durante el tratamiento en plazos más cortos. También debe atribuirse al tiempo insuficiente de tratamiento el hecho de que Yriart no obtuviera la diabetes metatiroidea, porque trató a 4 perros con tiroides (0.4 a 0.6 g.


por Kg y día) durante sólo 6 a 8 días, observando que no varió la glu-cemia en sus animales; sin embargo, en el cuarto animal subió a 1.38 g %oen un primer tratamiento y a 1.68 g %o en el segundo tratamiento, por lo que es probable que hubiera quedado con diabetes permanente si se le hubiera seguido dando tiroides algunos días más.

Resistencia. — Hubo algunos animales con enorme resistencia a la tiroides. Así dos perros con pancreatectomía subtotal no sólo no tuvieron

Días Días 10 20 30 40 50 60 70 10 20

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 8 —

3 —

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—

4 — ers .05

3 — vb 171 o X 2-

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Perro D F 7

14 »S ~1 LAHs dia. T T

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0/14 / 111

1400-12 00

1.1 1 0 0 0 — -E 800-43 5 6 00-

4 00-200—

C.Ceton. mg/kg/díaigir-101:110)11;11:20,1-111,7,ei

N.Orina g/kg/día 0.8-1.1-13.03cl Uf th en In " " Uf

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I

— 12 —1400

00—1000 — 800 — 600 — 00 — 4 200

FIG. 6. -- Diabetes metatiroidea (perro DF 7) y tiroidea (perro D 11), provocadas por ingestión de polvo de tiroides bovina (0.5 g/Kg/día), en T. Días antes el perro DF 7 recibió ánterohipófisis fresca (1 g/Kg/día, vía peritoneal), en LAH, que produjo

una reacción diabética fugaz.

diabetes, sino que soportaron, con pocos síntomas, tratamientos prolonga-dos con 1 y 2 g/Kg/día; uno de esos animales es el perro H 3 de la tabla 1.

Testigos. — El largo tiempo de normoglucemia previa excluye la po-sibilidad de una aparición espontánea de la diabetes en los animales que estudiamos. Para mayor seguridad se mantuvo en observación a 9 pe-rros durante 5 a 9 meses y a otros 8 perros durante 18 a 21 meses,


los cuales habían sufrido una pancreatectomía subtotal (dejándoles unos 2.5 a 3 g de páncreas), sin darles tiroides, comprobándose que todos estos animales se conservaron normoglucémicos. La acción diabetógena del polvo de tiroides debe considerarse como una propiedad específica del mismo y no como una reacción trivial a la ingestión de substancias inespecíficas de órganos extraños; puesto que no obtuvimos hiperglucemia ni diabetes en

Días

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20 1 1 1 3101 4101 5101 6101 18101 910 o 4— ‘0

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Perro D 6

C•Cetcínicos mg/kg/día

N. -Orina .g /kg / idil Peso kg 10 9.6 9 9

el:1 In Wm I r a 8: 1-13.0611

é-850 85

Fic. 7. Diabetes metatiroidea (permanente) provocada por ingestión de polvo de tiroides bovina (0.5 g/Kg/día, durante 7 días), en T, en un perro con páncreas reducido a 5/6de su masa. El animal había sido normoglucémico durante los 201 días consecuti-vos a la operación. Recibió días antes ánterohipófisis bovina fresca (1 g/Kg/clia, vía peritoneal), en LAH, lo que produjo una diabetes hipofisaria pasajera. En plena diabetes

metatiroidea se le extirpó la tiroides.

perros que conservaban 2.5 a 3 g de páncreas, cuando se les administródiariamente, con sonda gástrica y durante un mes, 2 g/Kg/día de polvos de órganos bovinos, a saber: músculo (a 2 perros), riñón (a 2 perros) e hígado (a 2 perros).


Papel de otras glándulas. — Para la producción de la acción diabe-tógena no son necesarios los testículos (perro H 10 castrado) o los ova-rios (perra H 11 castrada). Tampoco es necesaria la médula suprarrenal, pues se trataron con tiroides 4 perros privados de la médula suprarre-nal izquierda y toda la suprarrenal derecha, 2 de ellos presentaron una diabetes metatiroidea, subiendo la glucemia a los 20 y 26 días de ingerir 0.5 g de tiroides por Kg y por día, llegando a 3.20 y 3.48 g %o; la muerte se produjo al cabo de 12 a 18 días de evolución de su diabetes. Los otros 2 no tuvieron hiperglucemia a los 32 días de tratamiento, momento en que circunstancias accidentales obligaron a suspender el experimento.

Tampoco es necesaria la presencia de la tiroides para que el tratamiento tiroideo produzca acción diabetógena, pues se obtuvo la diabetes metati-roidea en 2 perros tiroprivos con pancreatectomía subtotal reciente (20 y 21 días), y al cabo de 17 a 24 días de administrarles 0.5 g a 1 g por Kg y día de polvo de tiroides, subió la glucemia y quedaron diabéticos.

Los perros hipofisoprivos no soportaron el tratamiento con polvo de tiroides, a razón de 0.5 g por Kg y día, pues murieron al cabo de 5, 7, 9, 10 y 13 días. La glucemia descendió en. todos y se mantuvo alrededor de 0.7 g %o a las 15 horas de ayuno, siendo la glucemia inicial de 0.8 a 0.95 g %o antes de dar tiroides. Estos animales tuvieron gran abatimiento y diarrea, y 3 murieron en convulsiones hipoglucémicas. También las ratas hipofisoprivas soportaron mal el tratamiento tiroideo y murieron en pocos días con dosis que eran bien soportadas por las testigos (10 a 25 mg por 100 g de peso corporal), presentando hipoglucemia y caída intensa del glu-cógeno hepático y muscular.

Las ratas suprarrenoprivas también resultaron muy sensibles al trata-miento tiroideo y murieron con hipoglucemia y caída de glucógeno hepá-tico y muscular. A 4 perros con extirpación de la suprarrenal derecha, 25 a 30 días más tarde se les practicó la pancreatectomía, subtotal, y al cabo de otros 20 a 25 días se les administró polvo de tiroides, 0.5 g/Kg/día, y por fin, cuando la glucemia llegó entre 1.15 y 1.20 g %o se les extirpó la segunda suprarrenal. Se continuó dándoles la tiroides y además se inyec-taron por vía subcutánea 10 mg diarios de acetato de desoxicórticosterona y 500 m1 de solución de cloruro de sodio al 9 %o y se administraron por sonda gástrica 5 g diarios de cloruro de sodio en 400 ml de leche con 10 g de sacarosa. Al día siguiente de la operación la glucemia subió a 1.24 g %o y 1.39 g %o, pero en los días siguientes disminuyó paulatina y rápida-mente, 2 de los animales murieron a los 3 días y otros 2 a los 4, con glucemias subnormales o francas hipoglucemias.

Acción de la insulina. — A 6 perros se les suspendió la administra-ción de tiroides y se les trató con 15 a 20 unidades diarias de insulina


(divididas en 2 dosis), a los 6 días de subir la glucemia y cuando estaba ya entre 1.8 y 2.4 g %o. En todos los casos la glucemia volvió al nivel nor-mal durante el tratamiento, y cuatro animales, al suspender la insulina 15 días más tarde, quedaron definitivamente normoglucémicos, pero los otros 2, al suspender la administración de insulina quedaron con una dia-betes de Sandmeyer que evolucionó agravándose y los llevó a la muerte. Los perros H 9, H 10, H 11, H 21 y H 23, no tratados con insulina, sir-vieron de testigos y quedaron diabéticos al suspender la tiroides, a los 6 días de haber subido su glucemia por encima de 1.5 g 700, estando sobre 1.8 g y 2.5 g %o.

Pero una vez que la diabetes metatiroidea hubo evolucionado 2 ó más semanas y la glucemia pasó de 2.5 g %o, al suspender la administración de tiroides se comprobó que la insulina mantuvo al animal vivo y en buenas condiciones, pero ya no curó la diabetes puesto que, al interrumpir las inyecciones, reapareció con toda su intensidad anterior.

ACCIÓN DE LA TIROIDES EN GATOS CON PANCREATECTOMÍA PARCIAL

Lukens y Dohan (1940) dieron 40 g de tiroides en 21 días a 2 gatos con despancreatización parcial. Uno era y siguió aglucosúrico, mientras que el otro, que presentaba glucosuria espontánea, mostró un aumentó de la misma. Ambos animales tuvieron rápidamente una intensa glucosuria con inyecciones de ánterohipófisis. En un trabajo de 1942, los mismos autores afirman que la tiroxina o la hormona tirotrófica no provocan glucosuria en el gato con pancreatectomía subtotal amplia.

ADMINISTRACIÓN DE TIROIDES A RATAS CON PANCREATECTOMÍA SUBTOTAL

La administración de tiroides (4 a 20 mg/100 g/día) a ratas priva-das del 95 ro de su" masa pancreática produjo en un número variable de casos un aumento transitorio de la glucemia (observada a las 7 horas de ayuno) , pero luego se volvió a la normoglucemia. Más tarde apareció y evo-lucionó la diabetes definitiva en los plazos habituales en las no tratadas o a veces un poco más tarde. No hubo anticipación de la aparición de la dia-betes y más bien pareció retrasarse a veces, aunque el número de casos es 'insuficiente para hacer una afirmación segura.

Con 15 mg de polvo de tiroides por 100 ide peso y por día hubo un aumento transitorio de las glucemias, pero luego volvieron al nivel normal. La diabetes definitiva apareció al cabo de 2, 3, 5, 7 y 8 meses de la pan-createctornía subtotal, pero 2 ratas eran normoglucémicas al cabo de los 8 meses. También en este lote la aparición de las diabetes puede conside-rarse tardía en los 4 últimos animales, pero el número total es escaso para afirmar con seguridad que la tiroides retrasa a la diabetes.


Podría suponerse que el aumento glucémico inicial se debe a la acción metabólica de la tiroides y que el retraso ulterior de aparición de la dia-betes se debió a la hipertrofia de los islotes.

En experimentos de Martínez se comprobó que la administración diaria de polvo de tiroides (20 mg/100 g/día) aceleró la aparición de la dia-betes de ratas con pancreatectomía subtotal (95 %), pues se produjo ya entre los 15 y 30 días después de la operación, pero luego la glucemia descendió al nivel normal y mejoraron el peso y el aspecto general de los animales. Ese tratamiento tiroideo retrasó la aparición de la diabetes.

ACCIÓN DE LA TIROIDES EN ANIMALES DIABÉTICOS

La administración de tiroides produce una agravación profunda de los animales diabéticos. Esto ha sido estudiado por De Finis y Houssay (1943) y Houssay (1944). La acción de los tratamientos con tiroides (0.25 a 1 g por Kg y día) se estudió en 6 perros ya diabéticos: 2 con dia-betes de Sandmeyer (1), 3 con diabetes metahipofisaria y 1 con diabetes metatiroidea, que estaban en buen estado general y recibían 10 unidades de insulina diarias. La administración de tiroides (0.5 a 1 g/Kg/día) durante 5 a 7 días produjo una agravación inmediata e intensa de los sín-tomas y provocó la muerte prematura al cabo de 11 a 14 días. La agravación se observó durante el tratamiento y persistió después de in-terrumpirlo, salvo en algunos casos en que se pudo contrarrestar por un tratamiento con mayores dosis de insulina. Los síntomas más salientes fue-ron: abatimiento, debilidad, enflaquecimiento, diarrea y aspecto sucio. La glucemia subió si estaba aún por debajo o cerca de 2 %o, pero no aumentó generalmente cuando estaba ya alrededor de 3 %o. La glucosuria y la diuresis aumentaron durante el tratamiento y S a 10 días después de interrum-pirlo. El aumento de la diuresis fué especialmente marcado. La cetonuria aumentó en los dos casos estudiados, desde 22 a 30 mg por Kg y por día ascendió hasta 188-150 mg por Kg y por día. Hubo en general un des-censo de peso de 500 a 800 g y a veces mayor. La dosis de insulina debió aumentarse para poder reducir la glucosuria y la hiperglucemia.

Houssay, Foglia y Sara (a publicarse) han observado que la adminis-tración de tiroides a ratas ya diabéticas, produce efectos diferentes según las dosis. Con 4 mg por Kg y por día se observó una disminución pasajera de la hiperglucemia, pero luego siguió la evolución de su diabetes, aunque

(1) Con pancreatectomías subtotales muy amplias se obtienen diabetes leves que van intensificando paulatinamente sus síntomas y terminan como diabetes graves. En esta diabetes de Sandmeyer se observa que van lesionándose paulatinamente las células JZ de los islotes de Langerhans del páncreas.


la muerte fué un poco tardía: así 2 murieron al sexto mes, 4 en el segun-do semestre y 2 vivían diabéticas al sacrificarlas al año.

Con 50 mg por día las ratas diabéticas adultas presentaron pronto una disminución creciente del apetito que llegó hasta la anorexia, hubo caída de peso y descenso de la glucemia y de la glucosuria. Esto último depende de la disminución de ingestión de los alimentos. En efecto, si a las ratas diabéticas se les administra una alimentación forzada constante, por medio de una sonda gástrica, la administración de SO mg de tiroides produce un aumento grande de la glucosuria y del nitrógeno eliminado por la orina, habiendo un descenso de peso. Hubo en estos animales un aumento significativo del catabolismo proteico, con probable formación de glucosa a expensas de las proteínas. No se estudió si el consumo de glucosa disminuyó durante el tratamiento tiroideo.

No es posible asegurar si las dosis más bajas de tiroides podrían pro-teger a los islotes o retrasar su claudicación funcional, como hacen sospe-char algunos experimentos de administración de tiroides (4 y 15 mg por 100 g de peso y por día) a ratas ya diabéticas.

Barker (1938) ha estudiado el consumo de la glucosa ingerida, en perros diabéticos, antes y después de provocarles hipertiroidismo. El co-ciente respiratorio no subió en ninguno de los dos casos y la glucosa que apareció en exceso en la orina representó entre el 92 y 104 % de la can-tidad ingerida. Por lo tanto el hipertiroidismo no mejoró el consumo de la glucosa. Además, Barker comprobó que en los hipertiroideos la admi-nistración de glucosa produjo ahorro de nitrógeno y disminución de los cuerpos cetónicos; es decir, que provocó una disminución del catabolismo de las proteínas y grasas.

En el sapo sin hipófisis y sin páncreas la inyección subcutánea de polvo de tiroides no produce acción diabetógena en 24 horas, mientras que la provoca intensamente la inyección de ánterohipófisis (Houssay y Bia-sotti, 1931). Pero esto no puede extrañar si se tiene presente que la acción tiroidea es poco intensa y es lenta en los batracios, y que la duración del . experimento fué insuficiente para que apareciera. Barnes (1934) observó en perros sin hipófisis y sin páncreas que •la tiroides no aumentó la glu-cosuria, mientras que fué intensa la producida por la administración de ánterohipófisis.

ADMINISTRACIÓN CONJUNTA DE LA TIROIDES Y LA ÁNTEROHIPÓFISIS

Los experimentos de De Finis y Houssay (1943) y de Houssay (1944) mostraron que los efectos diabetógenos de la tiroides y la ánterohipófisis pueden sumarse, pero que la asociación es muy tóxica.

PERROS CON PANCREATECTOMÍA SUBTOTAL. --- A 6 perros con pan-

60 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES •

createctomía subtotal (dejando 3 a 4 g de páncreas) se les trató alter-nativamente: a) con tiroides (0.5 g por Kg y por día durante 5 días, ab ore) ; b) con lóbulo anterior bovino (1 g/Kg/día, vía peritoneal, 3 a 4 días) ; c) con ambos tratamientos simultáneamente. Con tiroides sola no se modificó la glucemia, salvo un aumento pasajero de 1.29 %o en un perro. El tratamiento simultáneo produjo hiperglucemia más intensa y pro-longada que la ánterohipófisis sola, y provocó la diabetes permanente en 3 de los 6 perros. La cetonuria subió con tiroides sola, desde 3-8 mg/Kg/ día hasta 25-29 mg/Kg/día; con sólo lóbulo anterior desde 5-9 mg/ Kg/día hasta 6, 11, 20 y aun 69 mg/Kg/día; con el tratamiento simul-táneo desde 3-7 mg/Kg/día hasta 14-42 mg/Kg/día y cuando queda-ron intensamente diabéticos llegó a 163-290 mg/Kg/día. La diuresis fué mayor con la asociación que con los tratamientos separados.

PERROS CON PÁNCREAS ENTERO. - En tratamientos cortos de 5 días los perros con páncreas entero tuvieron comparativamente mayores aumen-tos de la glucemia en 13 casos sobre 17, los que recibieron sólo lóbulo anterior de hipófisis bovina (1 g por Kg y día, vía peritoneal), que los perros que recibieron además por sonda gástrica polvo de tiroides (0.25 g por Kg y día) (1).

A 16 perros con páncreas entero se les administró, en forma prolon-gada, al mismo tiempo polvo de tiroides (0.5 g por Kg y día, sonda gás-trica) y lóbulo anterior de hipófisis fresco (0.6 g por Kg y día, en inyec-ción en el peritoneo). Hubo una acción tóxica evidente de la asociación y se produjeron muchas muertes: 1 a los 2 días, 3 a los 3 días, 1 a los 4 días, 2 a los 7, 1 a los 8, 2 a los 9 días; 4 de los animales fueron sacri-ficados a los 14, 24, 25 y 27 días. Sólo uno de estos 4 animales (el DF 2 de la figura 8) llegó a la diabetes permanente, mientras que otro perro (el DF 20 de la figura 8) resultó resistente al tratamiento seguido durante 27 días.

Posteriormente se trataron 12 perros con páncreas entero, inyectán-doles alternativamente durante 4 días lóbulo anterior de hipófisis por vía peritoneal y luego, durante los 10 días siguientes, polvo de tiroides (0.5 g/Kg/día, por boca) ; la dosis de ánterohipófisis fué de 1 g/Kg/día y se disminuyó hasta 0.6 g/Kg/día cuando se produjo hiperglucemia (as-censo a más de 1.50 g %o). Ocho animales murieron, 2 fueron resistentes y 2 quedaron con diabetes permanente a los 21 a 37 días del tratamiento. El efecto de refuerzo de la acción diabetógena en la asociación ántero-hipófisis-tiroides nos pareció significativo, porque con ánterohipófisis sola obtenemos muy excepcionalmente la diabetes en perros con páncreas entero.

(1) En estos experimentos no se midió la cantidad de alimentos ingerida, cuya va-riación pudo tener una influencia importante.

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES • 61

ACCIÓN DE LA TIROIDES SOBRE EL PÁNCREAS ENDOCRINO

La administración de tiroides produce modificaciones histológicas de los islotes, del contenido en insulina y de la secreción de insulina del pán-creas. La acción varía con la dosis y el tiempo de administración, la espe-cie animal, la masa de islotes presente y su estado anatómico y funcional previo.

HISTOLOGÍA DE LOS ISLOTES

El extracto ánterohipofisario produce efectos variables según la dosis y la especie animal. Así en la rata y el ratón provoca la hipertrofia de los islotes y el aumento de insulina del páncreas; en el perro se observa raramente esa acción y en cambio se pueden provocar lesiones citológicas de las células 13 y disminución del contenido en insulina y de la secreción de insulina del páncreas.

Se observan las mismas lesiones de los islotes y con idéntica evolución en. varias diabetes experimentales: a) por pancreatectomía subtotal, con o sin régimen rico en hidratos de carbono, b) por la acción del extracto ánterohipofisario, c) por acción de la tiroides. Hay sucesivamente: prime-ro desgranulación de las células /3, luego se agrandan y se vacuolizan pro-gresisvamente, van luego a la picnosis y desintegración y desaparecen. De este modo los islotes, se atrofian, disminuye su tamaño y se hace más aparente su trama conjuntiva. A veces se observan degeneraciones hialinas (algunos afirman que es amiloide) de los islotes. Esto último no se ha observado aún en los animales tratados con tiroides.

Las lesiones insulares son primero reversibles y desaparecen algunos días después de interrumpir el tratamiento (diabetes tiroidea), pero más tarde son irreversibles y siguen progresando, aunque se detenga la admi-nistración de tiroides, por lo cual el animal queda en estado diabético per-manente por insuficiencia insular (diabetes inetatiroidea).

En lo que se refiere a la acción de la tiroides se poseen datos de que puede estimular o lesionar a los islotes. Así Farrant (1913) afirma que la intoxicación por tiroides produce un considerable agrandamiento de los islotes de Langerhans en diversas especies; algunos animales presen-taron degeneración con fibrosis, pero considera que quizás era anterior e independiente de la alimentación tiroidea.

Herring (1917) observó una hipertrofia marcada del páncreas de las ratas y gatos alimentados con tiroides; los islotes se hacían muy aparentes con ese tratamiento. Por eso acostumbraba darles páncreas de gato hiper-tiroidizado a sus alumnos de histología para que estudiaran los islotes. Kojima (1917) no observó alteraciones de los islotes después de la tiroi-dectomí a; la ingestión de tiroides produjo multiplicación inicial y amitosis

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62 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES .,7,

en las células alveolares, con zonas en que están vacuoladas, pero no encon-tró modificaciones apreciables de las células de Langerhans o centroacinosas.

Watrin. y Florentin (1929 y 1931) dieron tiroxina a cobayos, obser-vando a menudo vacuolas o picnosis en las células acinosas. Los islotet eran 5 a 6 veces más numerosos y eran más grandes que en los testigos: aparecían islotes neoformados. Florentin y Wolff (1940) observaron que la hormona tirotropa (75 a 300 unidades en 3 a 6 días) produjo en el cobayo una estimulación de los islotes, que aumentaron en número y en volumen; hubo en ellos aparición de células fuertemente granulosas y fuertemente eosinófilas. Consideran que estos experimentos demuestran que la hipófisis actúa sobre el páncreas por intermedio de la tiroides. La reacción insular provocada por la hormona tirotropa es igual a la que provoca la tiroxina.

Hess (1942) en una brevísima noticia expresa, sin dar detalles, que la ingestión de tiroides aumenta los islotes, así como lo producen otros facto-res que elevan el metabolismo; en cambio la tiroidectomía los disminuiría.

Muy difei•ente a lo comprobado por todos esos autores precedentes es lo observado por Glaser (1926) en ratones intoxicados con tiroxina. Em-pleando métodos histológicos modernos cuantitativos y criterios citoló-gicos que parecen enteramente satisfactorios, observó disminución de peso del páncreas entero y en forma paralela, del tejido endocrino y exocrino. En ambos hubo atrofia simple, degeneración hidrópica y atrofia granular, picnosis e hialinización de algunas células. Compara las lesiones observadas con las de la diabetes humana y cree probable que se deban a una acción indirecta por influencia de la inanición.

Minouchi (1932) halló en conejos sometidos a la ingestión diaria pro-longada de tiroides, que los islotes de Langerhans estaban atróficos y de-generados, a lo que atribuye la glucosuria existente.

Benazzi-Lentati (1934) halló en Cloris cloris que las pequeñas dosis de tiroides hipertrofian los islotes, mientras que las dosis mayores pro-vocan signos de degeneración.

Lijvraga (1935) halló hiperplasia e hipertrofia del aparato insular de conejos muertos en caquexia tiropriva.

Haban, Gyorgy y Ferenc Angyal (1938) observaron que la tiroxina aumenta los islotes en los conejos o cobayos. Administrada un largo tiempo, la tiroxina disminuyó el tamaño de los núcleos de las células in-sulares, en el conejo, sin variar el tamaño de los islotes. En el gato, la administración de tiroides de caballo produjo disminución del número de aquéllos y aumentó su tamaño. Este trabajo no satisface, en lo que res-pecta a los métodos de estudio empleados.

Los estudios de De Finis y Houssay (1943) y de Houssay (1944)


han sido realizados en perros. En 12 casos se practicó el examen histo-lógico en animales con páncreas entero, que fueron tratados con tiroides, observándose que en 5 casos algunas de las células fi presentaban dismi-nución de sus granulaciones; en otros 5 no se halló modificación alguna en los islotes, mientras que en 2 casos hubo desgranulación de muchas células p y existían pequeñas vacuolas en algunas de ellas.

En los perros con el páncreas reducido quirúrgicamente a 1/ 5 ó 1/o de su masa, antes del tratamiento tiroideo se hallaron islotes grandes y otros con fibrosis, en algunos todas las células /3 eran normales y en otros exis-tían células alteradas. Después de administrar tiroides, durante la diabetes tiroidea se presentaron lesiones en la mayor parte de las células p, con los caracteres habituales que se observan en todas las diabetes, como ser las producidas por azúcar o por ánterohipófisis. La alteración de las cé-lulas /3 fué progresiva en caso de diabetes metatiroidea y atravesó las eta,pas siguientes: desgranulación, vacuolización intensa, luego picnosis, des-integración celular, atrofia de los islotes por desaparición de muchas células fi (sin embargo a menudo existían algunas pocas células fi bien con-servadas y muchas células a en buen estado). Había además vacuolización de las células de los canalículos excretores endocrinos. En los animales con páncreas entero y con diabetes permanente provocada por la administración asociada de tiroides y extracto ánterohipofisario, existían las mismas lesiones de la diabetes metatiroidea y además era apreciable, durante el tratamiento, una vacuolización e infiltración grasa de muchas células acinosas y cana-liculares, tal como las produce el extracto ánterohipofisario dado solo.

Las diabetes tiroidea y metatiroidea difieren por la intensidad y rever-sibilidad o no de las lesiones insulares. Las lesiones de las células /3 son reversibles durante la diabetes tiroidea, pues desaparecen paulatinamente al cesar la administración de tiroides y la mayor parte de las células í se normalizan. En cambio en la diabetes metatiroidea las lesiones de esas células son irreversibles y progresan paulatinamente mientras avanza la intensidad de la diabetes.

La falta de lesiones insulares en los perros observada por Shpiner (1930), debe atribuirse a un examen histológico incompleto.

CONTENIDO EN INSULINA

Fraenkel-Conrat, Herring, Simpson y Evans (1942) han observado que la inyección de tiroxina, a dosis diarias entre 0.0075 mg y 0.015 mg por día durante 10 a 21 días, hace disminuir a la mitad del contenido en insulina del páncreas de ratas hipofisoprivas, desde 17 a 45 días antes. Por el contrario, en la rata normal la tiroxina aumentó el contenido en insulina del páncreas.


SECRECIÓN DE INSULINA

En los perros tratados 15 días con tiroides (0.5 g por Kg y día), el páncreas segregó suficiente insulina, puesto que su glucemia era normal en condiciones basales. Sin embargo, estaba disminuida su capacidad de reaccionar ante una hiperglucemia. En efecto, los páncreas enteros de 8 de estos perros fueron injertados en el cuello de perros pancreatoprivos desde 24 horas antes, por anastomosis de los vasos pancreáticos a la ca-rótida y yugular por medio de cánulas de PAYR. Mientras que los pán-creas normales injertados corrigen en 3 a S horas la hiperglucemia de esos perros diabéticos, pues desde niveles de 2 - 2,S Yoo desciende a menos de 1.20 %o, el páncreas de los perros tratados con tiroides la corrigió sólo en 3 casos sobre 8 entre las 4 a 5 horas; en 3 casos en 6 horas y en 2 casos no la disminuyó (Tabla II), lo que parece indicar que en algunos de ellos existía una disminución de la capacidad de segregar insulina en un caso de emergencia, como es el tener que corregir una hiperglucemia diabética.

TABLA II

TIEMPO EN HORAS QUE NECESITA UN PÁNCREAS INJERTADO PARA CORREGIR LA HIPER-

GLUCEMIA DE UN PERRO DIABÉTICO, PANCREATOPRIVO DESDE 24 HORAS ANTES, Y HACER

LLEGAR SU GLUCEMIA A 1.20 %o Ó MENOR.

PÁNCREAS DE PERROS

NÚMERO DE CASOS DE REDUCCIÓN DE LA

HIPERGLUCEMIA AL CABO DE HORAS

3 4 5

Normales Tratados 15 días con tiroides

(0.5 g/Kg/día) Coh diabetes metatiroidea . .

5

3

5

1 2

6 a significa descenso en 6 horas sin llegar a 1.20 %o• 6 b significa descenso nulo o insignificante en 6 horas. (') Uno de los perros tenía obesidad e hígado muy graso.

6a

3

6b

2 (')

2 3

Los páncreas enteros de los 3 perros con diabetes permanente, provo-cada por tratamiento asociado con tiroides y ánterohipófisis, no segrega-ron insulina cuando se inyectaron al cuello de pancreatoprivos desde 24 horas; uno de esos experimentos figura en el gráfico 8. Los islotes de esos páncreas atróficos, contenían células a bien conservadas, mientras que las células /3 estaban disminuidas y las existentes estaban casi todas vacuo-lizadas y pocas contenían granulaciones específicas. Los páncreas enteros de 2 perros que resistieron sin hiperglucemia a un tratamiento asociado intenso, de 24 y 29 días, parece que segregaban insulina en exceso, pues


injertados en el cuello corrigieron la hiperglucemia diabética en 2 horas, mientras que los páncreas normales la corrigen en 3 a S horas. Uno de estos experimentos figura en el gráfico 8; los islotes de ese perro DF 20 eran numerosos y grandes, con células /3 bien granulosas.

Según Zunz y La Barre (1932), la inyección intramuscular o endo-venosa de tiroxina puede excitar la secreción de insulina, sea por acción directa sobre el páncreas, a fuerte dosis, o bien indirectamente. Esta acción indirecta sería la más fácil de obtener; consistiría en que la inyección de

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5 10 15 20 25 30 3 40 45 1 1 1 1 1 I

5 i

DF 12

Odias 3dias T 15 días i: MIII 1:1

2— 3172 LA

5 L'cliiiis LH dlas I

1 _ (1125).........

T 18 días I T 15 alas I

LA 12 días LA 15 dia. s .

1 1 1 1 1

1 I 1 1 1 1 1 1 : 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Páncreas Páncreas DF 20 Normales

Páncreas = 1— DF 12

°Horas 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 0 12 3 4 5 6 0 1 2 34 5 6 0 1 2 34 5 6

no. 8. — Arriba: Glucemia de dos perros. El DF 2 con páncreas entero, diabético permanente por tratamiento conjunto de tiroides (0.5 g/Kg/día, 24 días, ingestión) y ánterohipófisis (0.6 g/Kg/día, 12 días, peritoneal). El perro DF 20 resultó refrac-tario al mismo tratamiento conjunto. Abajo: Injertos de páncreas: del perro DF 20, resistente, de 2 perros normales y del perro DF 12 diabético permanente, en el cuello de perros diabéticos pancreatoprivos desde 24 horas antes. El páncreas injertado de DF 12 no segrega insulina y no corrige la hiperglucemia diabética. La corrección es

precoz con el páncreas de DF 20, resistente.


tiroxina aumentaría la secreción de adrenalina, la cual a su vez estimu-laría la secreción de insulina (Zunz y La Barre, 1932).

También la substancia tirotropa ánterohipofisaria aumentaría la se-creción de insulina en el perro normal, pero no en el tiroprivo (Zunz y La Barre, 1935) .

Kotchneff y London (1937) habrían también comprobado que la es-timulación tiroidea aumenta la insulina sanguínea. No hemos podido leer este trabajo que citan Fraenkel-Conrat, Herring, Simpson y Evans (1942).

CARACTERÍSTICAS DE LA DIABETES TIROIDEA Y METATIROIDEA

El estudio de las diabetes tiroidea y metatiroidea del perro ha sido realizado por De Finis y Houssay (1943) y por Houssay (1944).

DIABETES TIROIDEA. — Los síntomas de la diabetes tiroidea o sea la que se observa durante el tratamiento con tiroides, son los mismos de todas las diabetes. Como características especiales propias pueden mencionarse: a) la diuresis es muy grande, lo que es muy típico; b) la caída de peso suele ser rápida; c) se necesita más insulina para evitar la hiperglucemia y hacer desaparecer la glucosuria. El aumento de la diuresis es muy llama-tivo; la resistencia a la insulina, aunque neta, es menos marcada que la que produce el tratamiento con ánterohipófisis.

DIABETES METATIROIDEA. — Cuando las lesiones pancreáticas provo-cadas por la tiroides son irreversibles, al interrumpir la administración tiroidea el perro queda con una diabetes permanente (diabetes metatiroi-dea) . Los síntomas diabéticos van agravándose paulatinamente, hasta llegar a tener la intensidad máxima que se observa después de la pancreatecto-mía total.

Esa evolución progresiva recuerda a la de la diabetes de Sandmeyer y se observa también en la diabetes metahipofisaria. En los momentos en que la diabetes metatiroidea alcanza su intensidad completa se encuentra una glucemia entre 3 y 3,6 %o; la glucosuria oscila entre 2 y 5 g/Kg/día, es-tando en general cerca de los 3,5 a 4 g/Kg/día en los animales que se ali-mentan bien, aunque es menor si comen poco. La diuresis es bastante para-lela a la glucosuria y varía entre 500 y 880 cm3 pudiendo llegar ocasional-mente hasta 1.500-1.700 cm3. Los cuerpos cetónicos totales suben desde 4-5 ó 10 mg/Kg/día hasta 100-200 ó más mg/Kg/día en los períodos finales. En la autopsia el hígado está graso, grande, amarillo y friable, como en todas las diabetes.

En 3 perros sacrificados cuando presentaban una diabetes intensa se encontró muy disminuido el glucógeno hepático: 100, 90 y 96 mg %,


estando normal aunque un poco bajo el glucógeno muscular: 340, 480 y 420 mg %, y normal alto el ácido láctico de la sangre: 20, 18 y 22 mg %.

METABOLISMO BASAL. — El metabolismo básico de 3 perros fué de-terminado por Mazzocco, cuando estaban en período normoglucémico y cuando se hallaban con diabetes metatiroidea intensa (Tabla III). Se ob-

TABLA III

METABOLISMO BÁSICO ANTES Y DESPUÉS DE PROVOCAR LA DIABETES METATIROIDEA EN

PERROS CON RESECCIÓN SUISTOTAL DEL PÁNCREAS, DEJANDO 2.5 A 3 g. (Determinaciones por el Dr. P. MAzzoccci.)

PERRO

M. B. EN NORMOGLUCE-

MIA (T. M. DE 2 A 3 DATOS)

TRATAM. CON POLVO

DE TIROIDES

G/KG/D.

H 8 H 1 H 2

860 cal m2 hora 910 cal m2 hora 795 cal m2 hora

0.5 0.5 0.5

DURANTE

DÍAS

25 15 24

DIABETES

SIN TRA-

TAR DESDE

DÍAS

16 22 16

METABO-

LISMO BÁ-

SICO. CAL

M2 H.

AUMENTO

994 1240 1020

14 36 30

servó que durante el estado diabético hubo un aumento del metabolismo tal como se observa en las diabetes pancreáticas y metahipofisaria.

PAPEL DEL HÍGADO. — La extirpación del hígado, de 5 perros en plena diabetes metatiroidea, produjo la caída de la glucemia a niveles hi-poglucémicos, en la misma forma que se observa en las demás diabetes experimentales (gráfico 9). Es que la hiperglucemia depende del hígado en todas las diabetes.

CURVAS DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA. A quince perros con pán-creas reducido quirúrgicamente a unos 2.5 a 3 g, normoglucémicos y muy tranquilos, se les inyectó en la vena yugular 1 g de glucosa por Kg, deter-minándose la curva glucémica en sangre extraída por incisión del borde de la oreja. Se les administró polvo de tiroides, 0.5 g por Kg y por día con sonda gástrica y después de 5 días de tratamiento se repitió la curva glu-cémica. Se observó que la caída fué más lenta después del tratamiento con. tiroides lo cual indica una menor capacidad de fijar la glucosa o utilizarla (gráfico 10). A 5 perros se les practicó la. prueba cuando eran normo-glucémicos y se repitió estando en plena diabetes permanente metatiroidea y sin recibir tiroides desde 8 a 13 días antes. Estas últimas curvas glucé-micas fueron típicas del estado diabético (gráfico 11).

TOLERANCIA A LA INSULINA. A 5 perros se les determinó la curva glucémica después de inyectarles una unidad de insulina por kilogramo,

68 ACCIÓN MOMEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES

en la vena yugular. Esta prueba se repitió después de 4 y 11 días de tra-tarlos con polvo de tiroides (0.5 g/Kg/día), observándose a los 4 días una caída glucémica ligeramente menor, y a los 11 días aun menos profunda, en cuyo momento la recuperación fué mucho más rápida (gráfico 13). Esta acción antiinsulínica de la tiroides es mucho menor que la que pro--duce el extracto ánterohipofisario.

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 —

Diabetep pancreatica

Diabetes ►metatiroidea

Diabetes Hiponsaria

Normales-

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Horas

9. — Caída de la glucemia después de la extirpación del hígado en perros normales o diabéticos (términos medios de cada lote).

(HoussAY B. A. y Poma/. V. G., La diabetes metahipofisaria, Rev. Soc. Argent. Biol., 1944, 20, 5, 247.)

A otros S perros se les determinó la curva de caída glucémica provo-cada por la inyección endovenosa de una unidad de insulina por kilogra-mo, practicando la prueba antes de tratarlos con tiroides y repitiéndola cuando estaban con diabetes permanente metatiroidea. Fué mayor la caída glucémica observada cuando estaban diabéticos, tanto la absoluta como,por ciento (gráfico 12).

MECANISMO DE LA DIABETES MOLDEA Y METATIROIDEA

La diabetes tiroidea se inicia por trastornos extrapancreáticos del me-tabolismo de los hidratos de carbono. Ellos son: a) aumento de velocidad de la absorción de la glucosa en el intestino; b) hiperglucemia más alta durante ese período absortivo; c) disminución del glucógeno hepático, primero a las pocas horas de la comida, y más tarde formación deficiente al administrar azúcar; d) en períodos más adelantados se hace lenta o im-perfecta la resíntesis del glucógeno muscular agotado por un ejercicio in-


4 — l "

3 — o

o 2 —

1.•

o __— le e O

2

¡ e 2 1 1

Horas

— 4 —

3

_ O — 1. Io

Horas

FIGURA 10. Inyección endovenosa de 1 g de glucosa por Kg: 1, a 5 perros con pancreatectomía subtotal normoglucémicos (término medio de los S). 2, a los mismos después de ingerir S días polvo de tiroides

(OS g/Kg/día).

1 1

I I I I 2 Horas

FIGURA 12. Acción de una unidad de insulina por Kg, inyección endovenosa. 1, en 5 perros con pancreatectomía sub-total, normoglucémicos. 2, los mismos con

diabetes metatiroidea.

2

2 1 1

3

FIGURA 11. •-• Inyección endovenosa de 1g de glucosa por Kg, término medio de las glucemias: 1, de 5 perros con pan-createctomía subtotal, normoglucémicos. 2, de los mismos en diabetes permanente me-

tatiroidea.

_ I I I I I I 1

0.5—

3 2

1 1 1 1 0 1 2 3

Horas

FIGURA 13. — Acción de una unidad de insulina por Kg, inyección endovenosa. 1, en 5 perros con pancreatectomía sub-total, normoglucémicos. 2, a los 4 días de ingerir polvo de tiroides bovina (0.5 g/

Kg/día). 3, a los 11 días.

70 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIA.BETES

ar

tenso; e) en períodos muy avanzados está disminuido el glucógeno mus-cular, aun durante el reposo; f) hay al principio un aumento de resis-tencia y al final una resistencia subnormal a la insulina; g) el metabo-lismo basal está aumentado; h) aumentan fácilmente la cetonemia y la cetonuria.

Más adelante se produce la lesión paulatina de los islotes y en ese momento se instala la diabetes tiroidea. Al principio las lesiones de las cé-lulas p son reversibles y desaparecen al suspender el tratamiento tiroideo. Pero si éste se mantiene sin interrupción, las lesiones de los islotes se vuel-ven irreversibles y siguen progresando, provocando la atrofia insular pau-latina. Cuando las lesiones son definitivas e irreversibles el animal queda con diabetes permanente (diabetes metatiroidea) al interrumpir el trata-miento con tiroides. Tiene una insuficiencia de los islotes que fué provo-cada por la tiroides, pero que no la necesita para mantenerse; es pues, una diabetes por supresión de la secreción interna del páncreas, o sea por falta de insulina. •

La lesión de los islotes parece que se debe atribuir a 3 factores: hiper-glucemia, menor resistencia del páncreas y acción tóxica.

La hiperglucemia es primero postprandial y aumenta paulatinamente en altura y duración. Un factor es la acelerada absorción de glucosa existente en el hipertiroidismo. Esta hiperglucemia somete a los islotes de Langerhans a una sobrecarga funcional, a una exagerada secreción de insulina, que provoca el agotamiento, y luego la lesión y destrucción paulatina de las células R. Este papel nocivo de la hiperglucemia se demuestra además porque un régimen rico en hidratos de carbono favorece la aparición de la diabetes tiroidea, mientras que, por el contrario, un tratamiento precoz por insu-lina puede contrarrestarla y aun detener una diabetes metatiroidea en co-mienzo. En los tiroprivos, la absorción intestinal lenta de los azúcares impide las hiperglucemias marcadas y probablemente a esto se debe, en parte, que la tiroidectomí a precoz previene la aparición de la diabetes en la mayor parte de las ratas con pancreatectomía subtotal (resección del 95 % del páncreas). Es posible que la tiroidectomía aumente la resistencia del islote a los agentes vulnerantes, pues los tiroprivos resisten más que los normales la acción diabetógena del aloxano.

La diabetes tiroidea sólo se obtiene si la resistencia del páncreas está disminuida, por estar reducida quirúrgicamente la masa pancreática o haber sufrido recientemente la acción de un agente que lesiona los islotes (como ser un tratamiento por ánterohipófisis, aloxano o tiroides) . Es pro-bable que en el hombre sea necesaria una debilidad hereditaria, agravada por acción propia de la edad, para que el hipertiroidismo pueda producir la diabetes.


La acción tóxica de la tiroides queda demostrada por las lesiones que observadas en el hígado, el corazón y otros órganos y por los síntomas de intoxicación grave y aun mortal que produce la administración tiroi-des en altas dosis. No se conoce el mecanismo íntimo de lo que se llama acción tóxica de la tiroides; es probable que cuando sea mejor conocido se la pueda designar con un nombre más adecuado y explicarla con más precisión que actualmente.

Muchos hechos parecen demostrar que la homeostasis hepática está alterada en el hipertiroidismo. Convendría aclarar si este factor contri-buye en las curvas de tolerancia cuando se administra azúcar o a la menor sensibilidad a la insulina que se observa en los hipertiroideos.

TIROIDES Y SENSIBILIDAD AL ALOXANO

Houssay y Sara (1945) han comprobado que la acción diabetógena del aloxano es más intensa en las ratas hipertiroidizadas, mientras que son más resistentes las ratas tiroprivas que las normales (Tabla IV). El aloxano fué inyectado por vía peritoneal; la tiroidectomía o el tratamiento con tiroides (10 mg/100 g/día) databan desde 20 a 29 días antes.

Con dosis de 100 y 125 mg/Kg no hubo muerte, salvo un caso, y las glucemias no subieron. Con 140 mg/Kg murieron sólo hipertiroideas (20 Yo). Con 150 mg/Kg se observó una franca diferencia, pues no mu-rió más que una tiropriva sobre 15 (6.6 %), mientras que murieron 6 sobre 17 testigos (35 %) y 13 sobre 16 hipertiroidizadas (81 Yo). La misma diferencia, aunque menos profunda, se observó con 175 mg/Kg, pues murieron 9 sobre 10 testigos (90 %), 14 sobre 18 tiroprivas (77 %) y 11 sobre 12 hipertiroideas (92 %). Con dosis elevadas murieron todas las testigos e hipertiroideas, pero salvaron 2 sobre 8 tiroprivas.

Los animales que murieron tuvieron aumentos de glucemia entre 3 y 5 %o, a veces llegaron a 6, 8 y aun 10.3 %o. La mayor parte de los que sobrevivieron no presentaron hiperglucemias aunque en algunos se ob-servó pasajeramente, sin alcanzar a 3 %o.

Como puede verse en las tablas IV y V, la dosis de aloxano, mortal para la mitad de las ratas testigos, fué de 150 a 156 mg/Kg, semejante a la de 150 mg/Kg hallada por Foglia, Orlas y Sara (1944). Las ratas tiro-privas resultaron mucho más resistentes que las normales y su DL 50 es-taba entre 175 y 200 mg/Kg. En cambio las ratas tratadas con tiroides resultaron muy sensible y su DL 50 estaba entre 140 y 148 mg/Kg. Esto concuerda con el hecho, observado por Houssay y Foglia (1945), de que la tiroidectomía protege a un gran número de ratas con pancreatec-tomía subtotal (95 % del páncreas), pues no llegan a la diabetes como


las que tienen tiroides (ver capítulo y). En la acción del aloxano no parece tener importancia la lentitud de absorción intestinal del azúcar, pues su efecto diabetógeno es rapidísimo y se observa lo mismo cuando se admi-nistra esta substancia con insulina o con azúcar.

TABLA IV

TOXICIDAD DEL ALOXANO INYECTADO POR VÍA INTRAPERITONEAL A RATAS BLANCAS NOR-MALES, TIROPRIVAS O TRATADAS CON POLVO DE TIROIDES (10 mg/100 gil:di.) DESDE

20 A 29 DÍAS ANTES.

DOSIS

MG/KG

100 125 140 150 175 200 300 350

TESTIGOS

MORTALIDAD TIROPRIVOS

MORTALIDAD 70

0/5 0.0 1/10 9.0 0/10 0.0 6/17 35.2 9/10 90.0 6/6 100.0 6/6 100.0

0/5 0.0 0/11 0.0 0/10 0.0 1/15 6.6

14/18 77.7 3/4 75.0 3/4 75.0 5/5 100.0

TABLA V

HIPERTIROIDEOS

MORTALIDAD

0/6 0.0 0/11 0.0 2/10 2.0

13/16 81.2 11/12 91.6 7/7 100.0 7/7 100.0

DETERMINACIÓN DE LA DL 50 (mg/Kg) DE ALOXANO. CÁLCULOS DE J. C. PENHOS.

MÉTODO TESTIGOS

Directo o experimental Cálculo de Kirber Método de Trevan Método gráfico simple Método de Gaddum Método de Bliss

TIROPRIVOS HIPERTIROIDEOS

150 (aprox.) 175 (aprox.) 140 (aprox.) 156.97 201.43 148.08 153.94 182.00 140.00 152.00 178.00 140.00 152.00 200.00 145.00 152.00 190.00 142.00

Los resultados observados pudieran atribuirse a una diferencia de ab-sorción peritoneal del aloxano en los 3 lotes, ya que no se valoró la concen-tración de dicha substancia en la sangre. Pero esta explicación no vale para los experimentos realizados por Martínez (1945) inyectando el alo-xano por vía endovenosa. Como puede verse en las tablas VI y VII, la acción diabetógena y tóxica fué mayor en las ratas hipertiroidizadas que en las testigos, mientras que en las tiroprivas fué menor que en las testigos. Esto se aprecia en la mortalidad con diversas dosis y también si se calcula la DL 50. Las ratas que murieron presentaron todas hiperglucemias altas; las que sobrevivieron, no tuvieron generalmente hiperglucemia.

ACCIÓN DIABETÓGENA DE 1...A TIROIDES 73

TABLA VI

TOXICIDAD DEL ALOXANO INYECTADO POR VÍA ENDOVENOSA A RATAS BLANCAS . NOR-

MALES, TIROPRIVAS O TRATADAS CON POLVO DE TIROIDES (20 mg/100 g/DiA) DESDE

20 DÍAS ANTES.

DOSIS

MG/KG NORMALES TIROPRIVAS

10 25 50 75

100 125

0/5 2/S 2/5 3/5 5/5 5/5

TABLA VII

0/5 0/5 0/5 2/5 S/S 5/5

HIPER1TROIDEAS

0/5 4/5 5/5 . 4/5 5/5 5/5

DETERMINACIÓN DE LA DL SO (mg/Kg) DE ALOXANO, VÍA VENOSA, EN RATAS.

MÉTODO TESTIGOS TIROPRIVAS HIPERTIROIDEAS

Cálculo de Kárber 54 74 26 Cálculo de Behrens . . . . SO 75 25 Método de Trevan 53 78 19 Método gráfico simple 53 77 21 Método de Gaddum 49 74 24 Método de Bliss 50 74 24

Posteriormente Martínez observó que el hipertiroidismo, primero dis-minuye y luego aumenta la resistencia al aloxano; así, si se administra la tiroides durante 2 meses, las ratas se vuelven más resistentes al aloxano que las normales.

Martínez ha comprobado en la rata blanca que un tratamiento con tiouracilo (20 mg/100 g/día durante un mes) provoca hipotiroidismo y un marcado aumento de resistencia al aloxano.

Conclusión. —La tiroidectomía total o el tiouracilo aumentan la re-sistencia de la rata al aloxano. El tratamiento hipertiroideo disminuye pri-mero su resistencia, pero a los dos meses hay acostumbramiento a la tiroides y aumenta la resistencia.

CAPÍTULO IV

DIABETES E HIPERTIROIDISMO.

EN EL HOMBRE

FRECUENCIA DEL HIPERTIROIDISMO EN LOS DIABÉTICOS

La coexistencia de ambas enfermedades fué comprobada por primerá vez por Dumontpallier (1867). El bocio y el hipertiroidismo no parecen ser más frecuentes entre los diabéticos que en la población general. En al-gunas zonas de bocio endémico, la profilaxis ha hecho disminuir el hiper-tiroidismo en igual proporción entre los diabéticos que entre los no diabé-ticos (Foster y Lowrie, 1938; Wilder, 1940).

FRECUENCIA Y DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES ENTRE LOS HIPERTIROIDEOS

La frecuencia de la diabetes no es muy grande entre los hipertiroideos, pero es mayor que en la población general (Tabla VIII). Según Wilder (1940) la diabetes está aumentando entre los hipertiroideos lo mismo que en toda la población; así pasó en ellos de una proporción de 1.1 % en el pe-ríodo 1923-1925, a la de 3.2 Yo en el período 1935-1938. El hipertiroidismo parece aumentar la frecuencia de la diabetes; así John (1942) halló dos veces más diabéticos entre los hipertiroideos que entre los no afectados de hipertiroidismo. Regan y Wilder (1940) y Wilder (1940) encontra-ron la diabetes en un porcentaje tres veces mayor en el bocio adenomatoso hipertiroideo (5.6 Yo de diabéticos) que en el total de los pacientes nue-vos atendidos en la Mayo Clinic durante el año 1937 (1.8 Yo), en cambio la incidencia de diabetes no estuvo aumentada en el bocio exoftálmico (1.7 %) o en el bocio sin hipertiroidismo (1.67 yo). Piensa Wilder que el mayor porcentaje de diabéticos entre los sujetos con bocios adenomato-sos con hipertiroidismo, comparados con los basedowianos puede deberse a la mayor edad de los pacientes y a que su hipertiroidismo tenía más larga duración.

Con la edad aumentan las alteraciones del páncreas, ya sean de origen hereditario o adquirido, y por lo tanto es mayor el número de páncreas, prediabéticos vulnerables a la acción tiroidea. En cambio, parecería que

[74]

DIABETES E HIPERTIROIDISM O EN EL HOMBRE 7S

la tiroides no alcanza a producir la diabetes cuando el páncreas es normal. Esta suposición se basa en los estudios experimentales y en las estadísticas de aparición de la diabetes en el hombre en relación con la edad.

De un modo parecido, los hipertiroideos que llegan a presentar una enfermedad cardíaca con insuficiencia, son los que tienen una alteración previa demostrable del miocardio o de las coronarias, o que han alcanzado cierta edad en la que son más frecuentes esas enfermedades.

Los exámenes clínicos incompletos pueden dar lugar a importantes errores y hacer diagnosticar, en los hipertiroideos, diabetes en realidad inexistentes, debido a que pueden presentar: polifagia; poliuria, glucosuria espontánea o alimenticia, enflaquecimiento, debilidad muscular, curva de hiperglucemia alimenticia alta y prolongada, etc. Estos síntomas son fre-cuentes en el hipertiroidismo sin que exista diabetes. Es importante no cometer ese error, porque la restricción de hidratos de carbono de la dieta o la inyección de insulina no están indicadas en los hipertiroideos no diabéticos, pues o dificultarían la conservación del peso o llevarían fá-cilmente a crisis hipoglucémicas absolutamente innecesarias.

TABLA VIII

FRECUENCIA DE LA DIABETES EN LOS HIPERTIROIDEOS.

HIPERTIROIDEOS DIABETICOS DIABETES

% HABI-

TANTES

TOTAL

CASOS

% DIA-

BÉTICOS TOTAL

CASOS % HIPER-

TIROIDEOS

FALTA W., Die Zuckcrkrankheit Urban u. Schwarzenberg, Ber-lín u. Wien., 1936, 187. 1403 0.66

FOSTER D. P., LownIE-W. L., En-docrinology, 1938, 23, 681. 1607 2.43 1 616 2.41

JOHN H. J., Trans. Intern. Conf. Study Goiter, 1938, 509. 2.3 1 (1)

JOSLIN E. P., ROOT H. F., WHITE

P., MARBLE A., Treatment of diabetes mellitus. Lea a. Febi-ger, Pa., 1940. 3869 3.15 15 601 1.15 0.51 (2)

V7ILDER R. M., Clinical diabetes mellitus and hyperinsulinism. Saunders, Pa., 1940. 1882 3.3 (3) 1.8

(1) Entre un total de 20 325 enfermos observados. (2) Calculando 660 000 diabéticos en 140 000 000 de habitantes. (3) Pacientes de la Mayo Clinic de 1937, en los sujetos con bocios adenomatosos

e hipertiroidismo hubo S.6 % diabéticos, en los basedowianos 1.7 %o, y en los bociosos sin hipertiroidismo, 1.67 %.


Por eso es necesario establecer criterios diferenciales bien seguros entre am-bas enfermedades.

Mientras que Joslin (1940) y Wilder (1940) consideran diabético a un paciente común cuando encuentran que su glucemia llega a 1.3 %o ó más en ayunas, 1.7 %o ó más después de la comida; en cambio, para diagnosticar diabetes en los casos de hipertiroidismo exigen que la gluce-mia alcance 1.5 %o en ayunas y 2 %o ó más en el período absortivo. Foster y Lowrie (1938) exigen más de 1.6 %o en ayunas y 2 %o después de C0-

men Estos criterios, aunque empíricos y no absolutos, resultan práctica-mente muy útiles. Otras pruebas diferenciales que pudieran aplicarse, como ser apreciar el consumo acelerado de la glucosa en los hipertiroideos Por el estudio del cociente respiratorio, no son prácticas ni sencillas y por eso no se emplean en el diagnóstico clínico.

Para el diagnóstico de la diabetes en los hipertiroideos, Wilder prac-tica dos pruebas de tolerancia a la glucosa. En la primera se administra glucosa al sujeto en ayunas, al que no se restringieron los hidratos de carbono de la dieta en los días precedentes. Se le hace tomar un gramo de glucosa por Kg de peso corporal, en solución acuosa al 20 % con agregado de jugo de limón para darle sabor. Se examina la orina y se valora la glucemia: antes de empezar, a los 30 minutos y a la hora de la toma. La glucemia no debe sobrepasar 1.5 %o en ayunas y 2 %o después de la toma y debe estar normal a las 2 horas, si el hipertiroideo no es diabético.

La otra prueba es una modificación de la de Exton Rose. Se adminis-tra dos veces 50 g de glucosa, en solución al 20 %, o sea a la hora cero, y treinta minutos después. Se valora la glucemia antes y exactamente una hora después de ingerir la primera toma de azúcar. En los no hipertiroi-deos, si la glucemia es menor de 1.6 % el sujeto no es diabético; si sube a más de 1:8 Jo el "diagnóstico terapéutico" es diabetes; si sube entre 1.6 %o y 1.8 %o ó si existen dudas por otras razones se diagnostica "sos-pecha de diabetes" y se practican otros exámenes. La existencia del hipo-tiroidismo o de la enfermedad de Addison puede dar lugar a curvas hi-perglucémicas bajas y enmascarar una diabetes. En cambio el hipertiroi-disrno o la acromegalia provocan respuestas glucémicas exageradas.

Hay acuerdo unánime en que la diabetes y el hipertiroidismo se agra-van recíprocamente (Sattler, 1909). Dice Joslin (1940) que la coinci-dencia de las dos enfermedades era una catástrofe en la época en que no se poseían tratamientos eficaces para una y otra afección. El hipertiroi-dismo agrava a una diabetes preexistente y puede provocarla en los suje-tos predispuestos (Wilder, 1940), aumenta frecuentemente la glucosuria, disminuye la eficacia de la insulina y obliga a aumentar su dosis (Rosen-

DIABETES E HIPERTIROIDISMO EN EL HOMBRE 77

berg, 1927; Wilder, 1940), especialmente en los niños (Steiner y New-bomb, 1941), y favorece a menudo la aparición de la acidosis (Labbé, 1920; Coller y Huggins, 1927; Foster y Lowrie, 1938; Wilder, 1940). La disminución del glucógeno del hígado vuelve a los hipertiroideos dia-béticos más sensibles a los tóxicos, y como además disminuye su resisten-cia a la hipoglucemia, resulta que sus accidentes insulínicos tienden a ser más graves.

No es fácil asegurar, en cada caso, cuál de las dos enfermedades ha precedido a la otra, pues en general hay que basarse en datos de anamne-sis, pero la mayor parte de las estadísticas indican que el hipertiroidismo parece preceder a la diabetes: en 65 % (Sattler, 1909; Fitz, 1921) ó 75 a 85 % de los casos (Joslin, 1940) ó 52 % en el bocio exoftálmico y 62 % en el bocio adenomatoso con hipertiroidismo (Wilder, 1940).

LESIONES PANCREÁTICAS EN EL HIPERTIROIDISMO

En 1os casos comunes de diabetes no son usuales las lesiones tiroideas (Holst, 1921). En los diabéticos hipertiroideos se ha estudiado el páncreas en pequeñas series de casos. Holst (1921-23) menciona 10 observaciones: no existían alteraciones pancreáticas en 4, en 6 el páncreas era pequeño y en 4 había disminución del número de islotes y modificación de su estructura. Warren (1938) no halló en 6 hipertiroideos ningún aspecto característico del páncreas; en 5 casos la búsqueda de lesiones de los islo-tes resultó negativa y sólo en un caso eran escasos y presentaban variados grados de fibrosis. Concluye este autor, con tan pocos casos, que el hiper-tiroidismo, aun prolongado, no lesiona el páncreas. Este punto merece un examen más amplio en numerosas series de casos bien estudiados, con y sin diabetes, para tener un juicio más preciso, porque pudiera existir un número de casos estadísticamente significativo en que hubieran lesiones de los islotes, aunque no se encontraran en todos los hipettiroideos.

ADMINISTRACIÓN DE TIROIDES A LOS DIABÉTICOS

La administración de tiroides sólo produce ocasionalmente glucosuria en los sujetos normales, pero en los diabéticos intensifica la glucosuria o aun la hace reaparecer si los sujetos estaban aglucosúricos por estar some-tidos a la influencia de un tratamiento adecuado (Grawitz, 1897; Müller, 1906; Rosenberg, 1927; Rohdenburg, 1920; Wilder, 1940) . También tiende a aumentar la cetonuria y la dosis necesaria de insulina. Al interrum-pir la administración de tiroides tardan en desaparecer estos trastornos y en volver la tolerancia anterior (Grawitz, Wilder). En la época preinsulínica, en muchos casos no se observó esta mejoría espontánea, por lo que las diabetes quedaron definitivamente agravadas (Müller).


TRATAMIENTO DE LOS HIPERTIROIDEOS DIABP,TICOS

El hipertirodismo agrava constantemente la diabetes y crea condicio-nes que hacen difícil su tratamiento; en efecto:

1) La absorción acelerada de los hidratos de carbono en el intestino delgado favorece el aumento de la glucemia postprandial y hace más abun-dante la glucosuria.

2) Al empobrecimiento de glucógeno hepático característico de la diabetes, por glucogenólisis exagerada, se agrega el ya señalado como re-sultante del hipertiroidismo, que por sí mismo dificulta el depósito de glucógeno hepático.

3) El tratamiento de la diabetes con dietas de valor calórico reduci-do en forma moderada, según el criterio casi universalmente aceptado, no puede ser realizado favorablemente, pues el aumento del metabolismo bá-sico y del costo del trabajo muscular exigen una ración alimenticia de valor calórico superior al normal, so pena de ver producirse un gran adel-gazamiento, aun cuando se lograra suprimir la pérdida de glucosa urinaria o ésta fuera tan pequeña como para no ser tomada en consideración.

4) La acción de la insulina está disminuida en el hipertiroidismo, que produce cierta insulinorresistencia; está disminuido el tiempo durante el cual cada dosis de insulina prolonga su acción y el cociente insulina/glucosa es menor.

5) El intento de obtener la supresión de la glucosuria, o en otros tér- minos, de lograr mediante la insulina la utilización del total de glucosa derivado de la alimentación, es difícilmente cumplido y si se insiste en este propósito, multiplicando el número de inyecciones y el tamaño de cada dosis, se producirán muy probablemente hipoglucemias. La pobreza de las reservas de glucógeno hepático, hace más fácil la producción de hipoglucemias y éstas pueden ser más graves.

6) El hipertiroidismo comienza por empeorar transitoriamente la dia-betes, pero hay además probabilidad de que su persistencia pueda, a través, del tiempo, agravar definitivamente la enfermedad, disminuyendo de ma-nera permanente la tolerancia hidrocarbonada, de modo tal que, tras un tratamiento eficaz del hipertiroidismo realizado tardíamente, puede per-sistir una diabetes de relativa gravedad.

7) Durante todo el tiempo que persista el hipertiroidismo agravando) la diabetes, pesa sobre el enfermo el riesgo de la acidosis.

El tratamiento del hipertiroidismo mejora a menudo el estado diabé- tico, en especial si el estado hipertiroideo no ha durado mucho y la dia. hetes no es muy grave. Se trata por medicamentos o cirugía.


El tratamiento por medio del yodo ha dado resultado en algunos casos (Labbé, 1920; Wilder, 1940), mejorando la tolerancia a los hidra-tos de carbono y reduciendo la dosis necesaria de insulina. Puede trans-formar en benigno un caso descompensado (Yriart, Dagnino y Caei-ro, 1934). El resultado es neto en el bocio exoftálmico, pero es menos marcado o puede faltar, en bocio adenomatoso con hipertiroidismo (Wil-der, 1940). Sin embargo, el tratamiento exclusivamente por el yodo, en las formas habitualmente utilizadas: solución de lugol y diyodotirosina, sólo puede dar esperanzas de curación en formas muy leves de hipertiroi-dismo, y aun es totalmente incierta la probabilidad de curación definitiva; por esas razones debería descartarse (Yriart). En cambio, el tratamiento yodado preparatorio debe preceder siempre a la tiroidectomía subtotal en los hipertiroideos diabéticos, como en todos los hipertiroideos, porque asegura un postoperatorio mejor y una menor mortalidad (Coller y Hug-gins, 1927; Mc Donough, Haines y Kepler, 1941).

La radioterapia profunda cura el hipertiroidismo en una tercera parte de los casos, y el tratamiento se desarrolla en un tiempo muy prolongado (Yriart).

El tiouracilo y la tiourea se han utilizado en muy pocos casos de hiper-tiroidismo y diabetes, por lo que no es posible un juicio acerca de su valor terapéutico sobre la diabetes y el hipertiroidismo, cuando coexisten. En un caso tratado con tiourea pudo interrumpirse la inyección diaria de 40 unidades de protamina-insulina (Astwood, 1943). Rose y Comen (1944) administraron tiouracilo a una niña de 13 años, la cual mejoró su hipertiroidismo, pero no su diabetes. Mc Gavack y colaboradores (1944) no observaron mejoría de tolerancia al azúcar en 4 casos y en uno debie-ron aumentar la dosis de insulina. Kahn y Stock (1944) observaron que un sujeto mejoró al principio su peso y su metabolismo, pero luego pre-sentó agranulocitosis, angina e ictericia y murió. Eaton (1945) trató 4 casos: en 3 la diabetes era primaria y el hipertiroidismo mejoró; el único de todos sus hipertiroideos que no respondió al tiouracilo era una diabético. En casos de hipercorticalismo, el tiouracilo no mejoró la tolerancia de enfermos a la glucosa-insulina y no alteró la glucosuria de 3, de los cua-les 2 eran diabéticos (Williams y colaboradores, 1944).*

El tratamiento de elección del hipertiroidismo complicado con diabe-tes, por la seguridad con que se logra la curación y el breve tiempo en que ésta es obtenida, es sin duda. la tiroidectomía subtotal.

Alrededor de 2 semanas son necesarias para la preparación preopera-

* Más recientemente se ha observado una mejoría simultánea del hipertiroidismo y la diabetes en otros 6 casos de FISHBERG y VORZIMER (1945) y 4 de VORHAUS y col. (1945).


toria del enfermo, y si la resección subtotal es realizada por un cirujano experimentado, que deje de cada lóbulo la cantidad exactamente nece-saria de tejido tiroideo para mantener las funciones normales de la glán-dula, todos los síntomas y signos (excepto la exoftalmía) habrán desapa-recido entre el 79 y 109 día del postoperatorio y la tasa metabólica será normal para entonces. Un procedimiento terapéutico de éxito tan espec-tacular, es el que mejor se aviene al tratamiento de la diabetes complicada con hipertiroidismo.

Entre las condiciones que favorecen el éxito en la cirugía de los dia-béticos, coloca Joslin en primer plano el diagnóstico precoz de la com-plicación y su tratamiento rápidamente realizado. Hecho el diagnóstico del hipertiroidismo, la decisión de su tratamiento por el procedimiento más seguro, la tiroidectomía subtotal, debe ser tomada sin vacilación.

La diabetes, lejos de contraindicar el tratamiento quirúrgico del hiper-tiroidismo, lo hace necesario, por ser el medio más seguro de eliminar totalmente la complicación que la agrava.

La mortalidad que siguió a la tiroidectomía subtotal en hipertiroideos diabéticos fué de 3.4 % en 178 casos de Joslin (1940), mientras las mor-talidad en grandes series de tiroidectomías subtotales por hipertiroidismo primitivo y secundario es alrededor de 1 %. La mortalidad de los 63 pri-meros casos de hipertiroideos diabéticos de Joslin y Lahey, fué de 4.8 Yo y la de los últimos 115 casos bajó a 2.6 %. La mortalidad de los 9 223 bocios exoftálmicos operados en la Mayo Clinic desde 1924 a 1935 fué de 0.82 % (Haines y colaboradores, 1941).

CUIDADOS PRE Y POSTOPERATORIOS SEGÚN HAINES, MC DONOUGH Y KEPLER

En el tratamiento preoperatorio de la diabetes deben seguirse ciertas reglas muy importantes que han sido formuladas por Haines, Mc Donough y Kepler (1941). Hacen notar que en general no se aprecia cuán altas son las necesidades energéticas de los pacientes con hipertiroidismo. Estos consumen frecuentemente cantidades de alimentos que representan unas 5 000 calorías por día, mientras que un diabético no hipertiroideo tiene a menudo bastante con la mitad de esa dieta para mantener su peso y su vigor. Un sujeto normal durante la vida sedentaria necesita alrededor de un 50 % más de las calorías que son indispensables para mantener su peso si queda en cama (necesidad básica). Este metabolismo basal teórico se calcula fácilmente por las conocidas tablas de Boothby y Berkson, co-nociendo el peso, la altura, el sexo y la edad. Pero hay que tener presente que estas tablas han sido preparadas para sujetos normales y no para hiper-tiroideos cuyo metabolismo está aumentado.

DIABETES E HIPERITROIDISMO EN EL HOMBRE 81

Para formular la dieta deben tomarse en consideración varios otros factores. En primer lugar el metabolismo básico del hipertiroideo está aumentado. Además, si se quiere que el paciente gane peso, es necesario proveer lo indispensable para llenar sus necesidades energéticas durante la actividad y también para los pequeños movimientos musculares sin pro-pósito determinado, que se observan a menudo en los hipertiroideos. Por fin, la composición de la dieta debe ser adecuada en proteínas, hidratos de carbono, substancias minerales y vitaminas.

Para hacer el cálculo, los autores comienzan- por establecer las calo-rías del metabolismo básico que debiera tener el sujeto si fuera normal. A esta cantidad le agregan un porcentaje igual al por ciento de aumento del metabolismo sobre lo normal. A la suma así obtenida se le agrega un 50 % del valor total en calorías, para proveer a la actividad normal de los hipertiroideos, a los cuales no conviene ni es necesario mantener en cama, en contra de lo que suele enseñarse, salvo en los casos de insuficien-cia cardíaca, que constituyen otro problema diferente.

Además, debe agregarse unas 1 000 calorías más, porque el hipertiroi-deo, para realizar un trabajo, necesita alrededor del doble de las calorías que necesita un sujeto normal. Estas 1 000 calorías permiten además, que los pacientes aumenten de peso y que puedan mantener su glucógeno he-pático. No se considera necesario aumentar en exceso la administración de proteínas, porque si se da a un hipertiroideo las calorías suficientes, puede mantenérsele en equilibrio nitrogenado sin aumentar su ingestión de pro-teína. Por lo tanto, la mayor parte de las calorías deben suministrarlas los hidratos de carbono y las grasas. Para que la dieta sea agradable al gusto debe contener suficiente proteína, cierta cantidad de azúcar, jaleas o alimentos azucarados y bastante grasa para hacer apetecibles el pan, las papas y los feculentos.

Además de las necesidades calóricas deben contemplarse las de vita-minas. Una dieta tan alta en calorías proveería de suficientes vitaminas a un hombre normal, pero es aconsejable administrar al hipertiroideo un suplemento de vitaminas por dos razones: la primera es la observación clí-nica de que muchos de los pacientes han sido sometidos previamente a una dieta restringida debido a la gravedad de su diabetes, y esta restric-ción puede provocar una posible deficiencia en vitaminas. La segunda ra-zón es que el hipertiroidismo tiende a producir una alteración hepática, y el hígado es el gran depósito de almacenamiento de las vitaminas y sus precursores. Para la utilización de las vitaminas deben ser adecuadas su absorción, su síntesis y su depósito. En presencia de una lesión hepática esos tres procesos pueden estar afectados seriamente.

La dieta rica en hidratos de carbono, tiende a reparar la alteración del


parénquima hepático y por lo tanto sirve para restaurar su función, pero como medida adicional de seguridad conviene administrar un exceso de vitaminas ya listas para su utilización.

Por otra parte, experimentos en animales han demostrado que la necesidad mínima de vitaminas B está aumentada en el hipertiroidismo, y que a animales que reciben tiroides puede impedírseles que pierdan peso, por medio de la administración de tiamina y del complejo vitamínico B en la dieta. Aunque esto está bien demostrado experimentalmente, y algu-nos informes clínicos señalan mejorías en la condición de los hipertiroideos a raíz de la administración de vitaminas B, la demostración directa es di-fícil de obtener en clínica, y las deficiencias vitamínicas reconocibles de-ben ser extremadamente raras.

El plan de tratamiento de un caso típico es el siguiente: durante la preparación preoperatoria se permite un régimen ambulatorio y de acti-vidad, salvo contraindicaciones definidas, como ser la presencia de una insuficiencia cardíaca. Se administrarán diariamente xxx gotas o más de solución de lugol. Cuando desciende el metabolismo hay una reducción pa-ralela de la intensidad de la diabetes. En general bastan 7 a 10 días para ese tratamiento preoperatorio.

Se investiga la presencia de azúcar de la orina 4 veces en el día, con reactivo de Benedict, y se administra una cantidad de insulina suficiente pira detener la glucosuria. Es más fácil, una vez establecida la dieta, con-tener la glucosuria por insulina que por insulina-protamina. En pocos días puede mantenerse este resultado por medio de una combinación de insulina-protamina con insulina común.

Corno ejemplo del tratamiento mencionan un sujeto que debía tener, según las tablas, 1 675 calorías basales por día siendo normal. Pero como era basedowiano, con un aumento de su metabolismo de 23 %, debió dár-sele las 1 675 más 385 (pues 385 es el 23 % de 1 675) o sea en total 2 060 calorías. A éstas debió agregársele un 50 % más, o sea 1 030, es decir 2 060 más 1 030 igual 3 090, para llenar sus necesidades durante su actividad. A esta cifra se le agregaron 1 000 calorías más para compensar el mal rendimiento muscular de los hipertiroideos y subvenir a sus mo-vimientos realizados fuera del trabajo, asegurar el mantenimiento del glu-cógeno hepático y conservar el peso corporal. Se llegó así a un total de 4 090 calorías. Para obtenerlas se administraron 400 gramos de hidratos de carbono, 121 de proteína y 237 de grasa, lo que suministraba 4 225 calorías. La insulina necesaria llegó a 160 unidades y luego pudo dismi-nuirse a 60 unidades diarias hasta el día de la operación. Después de efec-tuada ésta, se administró una dieta de 2 513 calorías y se pudo reducir día a día la insulina. A los 13 días sólo se necesitaron 5 unidades diarias

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cientes para producir una remisión del hipertiroidismo, que no es sobre-pasada por la adición de dosis más elevadas, y que es dudoso que más de 30 mg (v gotas de solución de lugol) sean necesarios para producir d máximo de efecto sobre los síntomas y la tasa metabólica básica, conti-núa utilizándose en la práctica la dosis preconizada por Plummer: x gotas repetidas 3 veces por día.

Desde el comienzo del tratamiento con lugol, se hará la observación /, diaria de los síntomas de hipertiroidismo, tomando especialmente en con-sideración la curva del peso y la frecuencia cardíaca. Los índices utili-zados para juzgar la evolución favorable del hipertiroidismo son: a) el aumento de peso corporal; b) la reducción progresiva de la frecuencia del pulso; c) determinación de la tasa metabólica básica, cuya cifra desciende, (ro

y que puede valorarse cada 3 ó 4 días. Al mismo tiempo se observa una disminución de los síntomas nerviosos: inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor, y cesan la diarrea y la transpiración profusa, de comprobación frecuente en estos pacientes.

En la mayor parte de los casos, la mejoría de los síntomas y el des-censo de la tasa metabólica básica, susceptible de obtenerse por la acción del yodo, alcanza su máximo entre el 109 y 149 día siguientes a la ini-ciación del tratamiento y puede considerarse éste, el momento óptimo para la tiroidectomía subtotal. La prolongación. del tratamiento preope-ratorio por mayor tiempo, resulta sin objeto y en hipertiroideos graves puede ser contraproducente, porque da lugar a la iniciación de un estado de yodorresistencia con recrudecimiento de los síntomas y elevación de la tasa metabólica, debiéndose operar en condiciones menos favorables, si la mejor oportunidad se ha perdido.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES. — El tratamiento de los diabéticos que deberán ser operados, será necesariamente dietético e insulínico y en lo que se refiere a la alimentación plantea un caso particular entre las diabetes complicadas, pues además de ser agravada la diabetes por la enfermedad coexistente, ésta determina un aumento de los materiales energéticos ne-cesarios.

Para atender estas necesidades, Haines, Mc Donough y Kepler (1941) suministran a los diabéticos hipertiroideos una alimentación cuyo valor calórico contempla el metabolismo básico elevado y el aumento del me- 9 tabolismo total, determinado por el mayor gasto de energías en el trabajo muscular de los hipertiroideos.

La conducta indicada por Haines, Mc Donough y Kepler persigue la finalidad de que los pacientes pueden aumentar de peso y mantener re-servas adecuadas de glucógeno hepático: en el caso de un paciente con metabolismo básico de -I- 23 %, la dieta así calculada tuvo 4 225 calorías


administradas en forma de 400 g de hidratos de carbono, 121 .g de pro-teínas y 237 g de grasa; la insulina necesaria llegó hasta 160 unidades y fué reducida luego a 60 unidades antes de la operación.

Es evidente que, con el criterio sustentado, será común la necesidad de utilizar cantidades importantes y dosis múltiples de insulina en el día —no menos de 4- para promover una buena utilización del régimen y la vigilancia deberá ser atenta para prevenir o tratar las posibles hipogluce-mias, por personal experto que disponga de los recursos del laboratorio en el día y en la noche. Las variaciones en las necesidades de insulina y las posibilidades de caer en un sobredosaje existen por el triple factor: 19, la mejoría de la diabetes por la insulina empleada; 2°, la mejoría de la tole-rancia al volverse más benigno el hipertiroidismo por la acción del lugol; 3°, la disminución del metabolismo básico y total por la misma causa.

Una conducta razonable, debe contemplar la necesidad de utilizar su-ficientes hidratos de carbono para prevenir la acidosis, dando una can-tidad adecuada de insulina, pero sin caer en una dieta tan rica en ellos que sea de difícil manejo, ni tan abundante en grasas que pueda ser in-conveniente en los casos en que existe daño del hígado e insuficiencia de la glándula. Esto se obtiene con un régimen que contenga alrededor de 40 calorías por Kg de peso ideal, 200 a 220 g de hidratos de carbono por día; 1.5 g de proteínas por Kg y la cantidad necesaria de grasas para com-pletar el número de calorías propuestas. Para un paciente de 65 Kg de peso tendríamos: 2 600 calorías provistas por: hidratos de carbono, 220 g; pro-teínas, 97.5 g y grasas, 147 g. El régimen incluirá: leche, huevos, carnes, cereales, verduras, frutas, pan y sería distribuido en por lo menos 4 comi-das, con contenido aproximadamente igual de hidratos de carbono.

El déficit calórico real, frente al requerimiento teórico calculado por Haines, Mc Donough y Kepler, no es una objeción fundamental a la con-ducta propuesta, si se tiene en cuenta que: el reposo 'aunque no sea ab-soluto disminuye el gasto energético; la acción del lugol disminuye pro-gresiva y sostenidamente la tasa metabólica, no siendo infrecuente que pacientes con M B de + 75 ó -I- 80 % lleguen a la mesa de operaciones con un M B de ± 25 ó 4- 30 %; y que todo el período preoperatorio es .en realidad breve, 10 a 14 días.

Además de las necesidades calóricas deben contemplarse las de vi-taminas. La dieta propuesta podría, según las recomendaciones del Food and Nutrition Board National Research Comed de Estados Unidos, pro-veer de suficientes vitaminas a un hombre normal, pero es aconsejable administrar un suplemento de vitaminas por las razones expuestas por Haines, Mc Donough y Kepler.

La dieta rica en hidratos de carbono, tiende a reparar la alteración del


parénquima hepático y por lo tanto sirve para reparar su función, pero,como medida adicional de seguridad conviene administrar un exceso de vitaminas, ya listas para su uso, utilizando los preparados comerciales del complejo B o la levadura de cerveza.

EL DOSAJE DE INSULINA. - Para establecer el dosaje de insulina, se tomará en cuenta, la cantidad de unidades y la dieta que el enfermo reciba. Sería peligroso y es rigurosamente desaconsejable suprimir la insulina para explorar la tolerancia hidrocarbonada.

Establecido el régimen alimenticio, se tratará de fijar rápidamente la dosis de insulina necesaria para la utilización completa (orinas libres de glucosa) o casi completa (permitiendo una pequeña glucosuria) de los, hidratos de carbono.

Los riesgos de shock hipoglucémico, serán menores si, como en toda diabetes complicada por una afección que produce insulinorresistencia, se abandona la pretensión de mantener la glucemia en límites normales y las orinas totalmente libres de glucosa, y se considera satisfactorio el trata-miento cuando permite la utilización o depósito de la mayor parte de los hidratos de carbono del régimen, sin cetosis.

Ésta será la conducta en el caso de los hipertiroideos diabéticos: si con dietas que contienen 200 a 220 g de hidratos de carbono y una dosis, dada de insulina-zinc-protamina sola o asociada a insulina, la glucemia queda alrededor de 1.5 %o y las orinas presentan glucosa en algunas horas del día, pero el total de glucosa perdido no representa más que el 5 al 10 yo de los hidratos de carbono contenidos en el régimen, el tratamiento,puede considerarse satisfactorio como preparación para la intervención y prevención de acidosis y el intento de perfeccionarlo puede estar jalo-nado de accidentes hipoglucémicos.

La insulina-zinc-protamina. —Por su absorción lenta, no es apta. para prevenir las hiperglucemias que siguen a las comidas principales y los escapes de glucosa por las orinas que pueden alcanzar a cantidades con-siderables; no obstante será utilizada como tratamiento básico y la dosis inicial podrá ser entre 30 y 40 unidades, inyectada 3 a 5 horas antes de la comida del mediodía. Esta dosis podrá ser aumentada de 4 a 6 uni-dades cada día, si las orinas emitidas por la mañana (habiendo evacuado la vejiga una hora antes) en ayunas contienen glucosa y si la glucemia en esas condiciones no es inferior a 1 g 6 1.30 %.

La insulina soluble. — De acción rápida, será utilizada como com-plementaria de la insulina-zinc-protamina desde el primer día, si es nece sario y su dosis será establecida teniendo en cuenta el contenido de glucosa, de las orinas, que se investigará con reactivo de Benedict.

El examen de las orinas recogidas en fracciones correspondientes al':: ;'


intervalo que media entre las distintas comidas, por el reactivo de Be-nedict, será la guía principal para el dosaje de la insulina.

Cada fracción de orinas será probada con el reactivo de Benedict, uti-lizando 5 cm' de reactivo y vil' gotas de orina, dejándolo durante 5 mi—nutos en baño de María hirviendo. Las dosis primeras de insulina serán establecidas teniendo en cuenta la cantidad aproximada de glucosa elimi-nada: por ejemplo, habiendo dado una dosis inicial de insulina-zinc-pro-tamina de 40 unidades, si la reacción con el reactivo de Benedict da:

color rojo ladrillo = glucosuria de 20 g %o ó más: se inyectará 20 uni-dades de insulina;

color amarillo = glucosuria aproximada de 10 g.700: se inyectará 15 unidades de insulina;

color verde amarillo = glucosuria aproximada de 5 g %o: se inyectará 10 unidades de insulina.

En el primer día, las inyecciones complementarias se harán antes del almuerzo y la comida y según los resultados obtenidos en los días subsi-guientes, estas dosis deberán ser mantenidas, aumentadas o disminuidas. Asimismo de la observación de las orinas por su contenido de glucosa se deducirá la necesidad de inyectar o no insulina junto con la protamina por la mañana o de hacerlo alrededor de medianoche en casos en que la glucosuria es considerable en el intervalo entre la cena y el desayuno.

Además de los exámenes parciales, el total de las orinas eliminadas en el día deberá ser examinado cualitativamente con respecto a la glucosa y verificada la existencia o no de cuerpos cetónicos. Si la cantidad de glu-cosa perdida no es más del 10 % de los hidratos de carbono del régimen (20 a 25 g con una dieta de 200 a 250 g de hidratos de carbono) y la glucemia oscila entre 1 %o y 1.5 %o, podrá considerarse el tratamiento co-mo satisfactorio y mantener el dosaje de insulina o aumentarlo muy pru-dentemente: 2 a 4 unidades antes de las comidas seguidas de glucosuria.

Si la pérdida de glucosa es mayor que la señalada y la glucemia su-perior a 1.5 %o, especialmente si se acompaña de cuerpos cetónicos en la orina, las dosis de insulina serán aumentadas más rápidamente: 4 a 10 uni-dades en cada dosis y estos aumentos hechos diariamente.

El tratamiento dietético e insulínico, superpuesto al tratamiento con yodo, permitirá que el paciente llegue al momento de la operación utili-zando toda o casi toda la ración alimenticia libre de acidosis e hidratado.

PREOPERATORIO INMEDIATO. - Como norma general se recomienda una buena hidratación en todos los casos de diabéticos que deberán ser sometidos a un tratamiento quirúrgico, la cual será cumplida en los días previos a la intervención, para evitar así la necesidad de forzar la inyec-ción de soluciones salinas o glucosadas en el postoperario. Este detalle debe


ser particularmente tenido en cuenta en el caso de los diabéticos hiper-tiroideos, que tendrán en las primeras 24 ó 48 horas que siguen a la ope-ración una deglución dolorosa que dificulta la ingestión de líquidos abun-dantes: por eso se los estimulará a que beban líquidos en buena cantidad en los días previos a la operación.

Si la intervención se realiza con anestesia local, que es el caso más frecuente en Buenos Aires en el tratamiento del hipertiroidismo, el pa-ciente podrá tomar líquidos hasta 2%2 ó 3 horas antes de la intervención, agregando a ellos, la última dosis preoperatoria de lugol. Estos líquidos podrán ser jugos de frutas, que contengan los hidratos de carbono co-rrespondientes a una comida y la dosis de insulina habitual para ella.

Si la intervención se practica con anestesia de gases, Lahey y Joslin recomiendan un período previo de 6 u 8 horas libre de ingestión de ali-mentos, aun líquidos, para evitar la eventualidad de vómitos durante el acto quirúrgico. En esos casos, 3 a 4 horas antes de la intervención se inyectará subcutáneamente una solución glucosada con la cantidad nece-saria de insulina.

POSTOPERATORIO. —En los 7 a 10 días que siguen a la tiroidectomía subtotal se continuará el tratamiento con lugol, manteniendo la misma dosis utilizada en el período preoperatorio. Excepcionalmente, por la exis-tencia de vómitos o por la severidad de los síntomas hipertiroideos, será necesario inyectar el lugol por vía venosa, diluido en suero fisiológico o glucosado. En las primeras 24 a 48 horas la dificultad para la deglución hace a la vía oral poco apta para la administración de alimentos y la hi-dratación, que se cumplirá con la inyección de soluciones glucosadas o salinas. A tal efecto se utilizarán soluciones glucosadas y salinas isotónicas para uso subcutáneo y soluciones glucosadas al 25 ó SO % inyectadas por vía venosa, esforzándose por administrar una cantidad de glucosa aproxi-madamente igual a la contenida en el régimen del período preoperatorio.

La cantidad de glucosa a administrar en el plan trazado se repartirá en dosis que se suministrarán cada 4 ó 6 horas, con la cantidad de insu-lina necesaria, según resulta de los exámenes de las orinas y la tasa de la glucemia. Tan pronto como las condiciones del paciente lo permitan, algunas de las inyecciones de solución glucosada serán sustituidas por alimentos de fácil deglución, con contenido hidrocarbonado equivalente: helados, leche, papillas de harinas (avena, tapioca, sémola, crema de arroz) cocidas en caldo o leche, huevos, etcétera. En una semana aproxi-madamente, los enfermos pueden adoptar el régimen que, ya curado el hipertiroidismo, se juzgue necesario para el tratamiento de la diabetes.

Durante todo el período postoperatorio inmediato, se estará particu-larmente atento a los cambios de requerimiento insulínico, que aumentan


en los primeros días como consecuencia de la intervención misma, por pasajera exacerbación del hipertiroidismo, fiebre, anestesia, etc., y dismi-nuyen después de 4 ó 5 días de la operación tiroidea.

En los casos de crisis hipertiroidea, aconseja Joslin aumentar la can-tidad de glucosa, administrada en forma de soluciones inyectadas con la cantidad de insulina necesaria. Como en todo hipertiroideo en igual situa- . ción, se mantendrá o aumentará la cantidad de lugol inyectándolo por vía venosa; se colocará al enfermo en tienda de oxígeno; se enfriará con compresas heladas o bolsas de hielo y se calmará con morfina.

OTROS COMENTARIOS En el hipertiroidismo, complicado o no con diabetes, se aconseja no

aumentar las proteínas de la dieta por temor a la acción específica diná-mica, que en realidad no se ha estudiado debidamente. Convendría esta-blecer si una mayor cantidad de prótidos pudiera o no ser beneficiosa sobre el funcionamiento hepático o el equilibrio nitrogenado.

En la preparación del paciente para la tiroidectomía, como durante el período postoperatorio y, en general, en la asistencia de cualquier dia-bético sujeto a un riesgo, el factor más importante es la vigilancia continua. Para esta vigilancia necesita el médico la ayuda de enfermeras capaci-tadas y de un laboratorio preparado para contestar en cualquier mo-mento y con rapidez el resultado de ciertas determinaciones: glucosuria, existencia de acetona y ácido diacético en la orina, reserva alcalina en el plasma y glucemia. Con las reacciones de la orina mediante el reactivo de Benedict más las corrientes para los cuerpos cetónicos, puede guiarse satisfactoriamente el tratamiento en gran parte de los casos. La glucemia puede ser necesaria en el período postoperatorio inmediato, si en el mo-mento en que se desee no fuera posible obtener orina. Es necesario no dejarse engañar por síndromes que simulan la hipoglucemia, con nervio-sidad, sudores y temblor, y que pueden, en los hipertiroideos, desorientar al médico para el tratamiento de su diabetes; también en estos casos la glucemia en el momento del acceso es sumamente útil.

En los enfermos que reciben, como parte de su tratamiento, una mezcla de insulina-protamina con insulina soluble por .la mañana, el día de la operación por la mañana es aconsejable omitir la insulina soluble, dándoles únicamente la insulina-protamina, para evitar así una hipo-glucemia en seguida de la operación. Después de la intervención, y una vez examinadas sus cuerdas vocales para asegurarse de que su funciona-miento no se ha perturbado, no es raro que puedan tomar líquidos por la boca a las pocas horas de operados. Es necesario en este caso anotar la cantidad de hidratos de carbono que ingieren. La proctoclisis permite


también incorporar líquidos al organismo, disminuyendo así la necesidad de utilizar las vías parenterales.

Pasados los primeros días que siguen a la operación, las necesidades de insulina pueden disminuir día a *día con suficiente rapidez como para obligar al médico a poner especial cuidado en la adaptación de las nuevas dosis a las necesidades del paciente y evitar las crisis hipoglucémicas.

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La tiroidectomía no cura nunca la diabetes (Fitz, 1921, Joslin, 1940) pero procura una mejoría inmediata y en la mayor parte de los casos una disminución de su intensidad y una mejoría del estado general. En algunos casos desapareció la glucosuria en sujetos que no recibían insulina (O'Day, 1916; Rohdenburg, 1920; Holst, 1921; Coller y Huggins, 1927), pero en estos casos, no se estudió la curva glucémica después de hacer inge-rir glucosa. Practicado el estudio de la hiperglucemia alimenticia se demos-tró la persistencia de la diabetes en un caso aparentemente curado (Ma-lamud, 1936). En otros la diabetes pasa de grave a benigna (Yriart, Dagnino y Caeiro, 1934) y ocasionalmente parece detenida (Joslin, 1940; Wilder, 1940). Pero algunos no mejoran tanto y otros nada.

Foster y Lowrie (1938) observaron que la glucemia basal disminuyó en término medio de 1.64 %o, antes de intervenir, a 1.35 %o después de la operación tiroidea; de 25 casos, después de la intervención hubo 8 que pudieron dejar la insulina, 8 la disminuyeron, 3 la aumentaron y 3 co-menzaron a necesitarla.

En la mayoría de los casos, disminuye la dosis de insulina necesaria (Mc Donough y col., 1941; Wilder, 1940) aunque no siempre (Joslin, 1940). De 166 casos de diabetes en hipertiroideos, la curva glucémica de tolerancia a la ingestión de 100 g de glucosa, mejoró en 55 yo, em-peoró en 30 % y quedó estacionaria en 5 (John, 1938).

Después del tratamiento quirúrgico, los diabéticos hipertiroideos lo pasan tan bien como los demás diabéticos, en lo que se refiere a evolución de la enfermedad y supervivencia (Wilder, 1940).

Es importante hacer notar que la tiroidectomía subtotal, no previene siempre la aparición de la diabetes. Así Wilder (1940) observó que de 75 casos de hipertiroidismo con diabetes, en 8 esta última enfermedad apareció algún tiempo después de la operación. Existen otras publicacionés sobre este tema (Labbé, 1920; Holst, 1921; Wilder, 1940; Fongi, 1942).

CAPÍTULO V

DIABETES EN LA INSUFICIENCIA TIROIDEA

La influencia que puede ejercer la insuficiencia tiroidea sobre la evo-lución de las diabetes experimentales o la diabetes humana, ha sido estu-diada en los siguientes casos: a) tiroidectomía y diabetes por pancreatec-tomía experimental; b) tiroidectomía en las diabetes hipofisaria y me-tahipofisaria; c) tiroidectomía en las diabetes tiroidea y metatiroidea; d) tiroidectomía y diabetes floridzínica; e) tiroidectomía y diabetes par aloxano; f) tiroidectomía en la diabetes humana espontánea; g) mixede-ma humano y diabetes.

ACCIÓN DE LA INSUFICIENCIA TIROIDEA

SOBRE LAS DIABETES PANCREÁTICAS

TIROIDECTOMÍA Y DIABETES EN EL PERRO

Hasta el descubrimiento de la insulina, después de la pancreatectomíá • sobrevenía la infección casi fatalmente, en tales condiciones la alimenta-ción era deficiente y la sobrevida muy corta. Aderriás, en ese tiempo no se practicaba por lo general la titulación de la glucemia, porque los mé-todos de dosaje eran complicados y exigían mucha sangre. Por otra parte, en muchos de esos estudios se extirpaban además de la tiroides las para-tiroides, cuya insuficiencia perturbaba profundamente los resultados.

Minkowski (1896) observó que la pancreatectomía total simultánea o consecutiva a la tiroidectomía total, era seguida por una diabetes, que se observaba tanto en el ayuno corno durante el régimen cárneo, y que era tan intensa como la que se producía sacando sólo el páncreas. Pero como practicaba la tiroparatiroidectomía, sus animales estaban en insu-ficiencia paratiroidea, pues presentaban sacudidas fibrilares y convulsio-nes. No estudió, pues, la influencia de la ablación de la tiroides sola.

Curioso es que Lorand (1904), trabajando en el laboratorio de Min-kowski, anunció resultados muy diferentes. Estaba convencido de que la diabetes se debe a dos factores: primero, una hiperactividad tiroidea y

[91]


a

luego una degeneración de los islotes de Langerhans. En sus experimentos

extirpó la tiroides, dejando la paratiroides, a los 2 días de la pancreatec-tomía total, observando que sólo en un perro quedaron vestigios de glu-cosuria, mientras que en los otros bajó bruscamente desde el segundo chay luego desapareció por completo. Pero las sobrevidas de sus animales no

pasaron de los 5 días, por lo que es probable que la desaparición de la

glucosuria se debiera al ayuno y la infección, como es frecuente observar

en los animales sólo pancreatoprivos que estan infectados y que viven poco. Por eso, este trabajo no es satisfactorio.

También Eppinger, Falta y Rudinger (1908) sostuvieron que existe un antagonismo entre la tiroides y el páncreas. Extirpando la tiroides ob-servaron una menor excreción del nitrógeno en el ayuno. Más tarde la extirpación del páncreas aumentó poco la eliminación nitrogenada de esos tiroprivos, mientras que en perros con tiroides la pancreatectomía la ele-vaba a 3-5 veces su valor anterior. La glucosuria en ayuno persistió en los

tiropancreatoprivos y la relación dextrosa-nitrógeno subió siempre a 3.5. El peso corporal bajó más lentamente que en los testigos (pancreatoprivos con tiroides) . Estos experimentos demostraron que existía un menor cata-bolismo nitrogenado en los tiroprivos.

Repitiendo estos ensayos, Mc Callum (1909) observó la disminución,pero no la desaparición de la glucosuria, en un perro que vivió 3 días des-pués de practicarle la ablación tiroidea, y comprobó la falta de glucosuria en un animal pancreatoprivo que vivió sólo 24 horas después de la tiroidectomía.

Massaglia (1915) experimentó en 4 perros. La extirpación de la ti-roides no disminuyó la gravedad de la glucosuria diabética ya existente a consecuencia de una pancreatectomía. Con la extirpación de la tiroides seguida después de algunos días de la del páncreas, se observó menor glu-cosuria que sin tiroidectomía. En su corta nota no da detalles experimen-tales sobre la dieta, la supervivencia, la existencia o no de tetania, la glu-cemia o glucosuria, etc., observadas.

Desde 1920 a 1922, Friedman y Gottesman realizaron una larga serie de experimentos en perros diabéticos por pancreatectomía subtotal o total. Los experimentos son poco satisfactorios porque en algunos casos se extirpó la tiroides con las paratiroides y hubo tetania, o bien en otros casos se hicieron extirpaciones tiroideas parciales y ligaduras de las ar-terias, procurando dejar las paratiroides. Pero estos métodos de reducir la tiroides son muy imprecisos e inseguros. Observaron desapariciones de glucosuria y caída de la hiperglucemia, por eso aconsejaron la tiroidecto-mía en las diabetes infantiles y en las formas graves del hombre adulto.

Allen (1922) extirpó la tiroides a 4 perros diabéticos por pancrea-

DIABETES EN LA INSUFICIENCIA TIROIDEA 93

tectomía subtotal, observando que descendió la hiperglucemia y dismi-nuyó la glucosuria, lo que atribuyó al traumatismo y la caquexia más que a una mejoría de la diabetes. En todos los casos los animales diabé-ticos tiroprivos, se volvieron caquécticos y murieron, mientras que los testigos tiroprivos no diabéticos vivían bien.

Wolfson (1927) extirpó primero el páncreas y luego las tiroides, dejando las paratiroides cuando era posible, y dando diariamente sales de calcio para evitar la tetania. A diferencia de Friedman y Gottesman no obtuvo la desaparición de los síntomas diabéticos; la hiperglucemia per-sistió o experimentó un leve ascenso; la glucosuria mostró una tendencia a disminuir hasta la muerte, aunque no desapareció. Los animales no so-brevivieron más que 4 a 8 días después de la tiroidectomía, tiempo sin duda muy breve.

Baronoff (1928) comprobó que la tiroidectomía no mejoró la glu-cosuria de dos perros diabéticos por pancreatectomía subtotal; en un tercer animal disminuyó la glucosuria, pero tenía tetania, orinaba poco y murió pronto.

En 1930 apareció un importante trabajo de Yriart, realizado en nues-tro Instituto, con métodos experimentales muy superiores a los que hasta entonces habían sido empleados. Habitualmente se extirparon completa-mente las tiroides pero dejando a las paratiroides, y recién 10 a 20 días después se extrajo el páncreas totalmente. En un solo caso se extrajo pri-mero al páncreas y más tarde la tiroides. Después de la pancreatectomía se dió insulina hasta la cicatrización de las heridas y como alimento, carne y páncreas crudos. A 7 perros no infectados, bien cicatrizados y en buen estado, se les suspendió la insulina, después de lo cual sobrevivieron 3, 7, 9, 9, 12, 21 y 24 días, presentando una diabetes de igual intensidad que la de los pancreatoprivos no tiroprivos, sometidos a igual experimento. Las glucemias oscilaron entre 2.8 y 3.4 %o; hubo glucosuria permanente (5 5 a 80 %o, t. m. 4 g/Kg/día), mientras los animales estuvieron en buen estado y bien alimentados, pero ella disminuyó aunque sin desaparecer cuando los perros no comían en la etapa prefinal; la relación dextrosa/ nitrógeno, osciló entre 2.05 y 2.72. A otros 4 perros tiropancreatoprivos no se les dió insulina después de la operación, por lo que las heridas se infectaron, su diabetes evolucionó muy intensamente y murieron en 3 a 4 días; las glucemias fueron altas (3.8 a 5.5 %o) y las glucosurias con-siderables. Por fin, 2 perros sufrieron una pancreatectomía subtotal y luego recibieron insulina (8 a 10 días) hasta cicatrizar, pero luego se suspendió; en ese momento la diabetes, benigna hasta entonces, se agravó lenta y progresivamente; en tal estado y después de varios días de obser-vación, se extirparon las tiroides dejando las paratiroides, observándose que

94 ACCION TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES

el enflaquecimiento progresaba, que la glucemia se mantenía alta, con ligera tendencia a aumentar y que la glucosuria y la relación dextrosa/ nitrógeno (2.5 y 2.6) no disminuyeron cuando los animales se alimen-taban bien. En ambos casos, ayunos de 7 y 4 días de duración, no influ-yeron en la glucemia y se mantuvo la glucosuria, aunque bajando de 4 g/Kg/día a cifras entre 1 y 2 g/Kg/día.

Sumando los casos estudiados con iguales métodos y en el mismo ins-tituto, por Yriart (1930), De Finis y Houssay (1943) y Houssay (1944) se ha observado la influencia de la tiroidectomía total sobre el estado dia-bético de 21 perros de los cuales: a) 5 con diabetes de Sandmeyer por pancreatectomía subtotal; b) 6 con diabetes metatiroidea; c) 3 con dia-betes metahipofisaria; d) 7 con pancreatectomía total.

Los animales de los tres primeros lotes estaban ya hiperglucémicos desde 7 a 24 días antes, cuando fueron tiroidectomizados. Tres de ellos tenían glucemias entre 1.8 y 2 g %o, y los demás entre 2.4 y 3 g%0cuando fueron. operados. En todos los casos la intervención produjo una exacerbación de los síntomas diabéticos: hiperglucemia, glucosuria y ce-tonuria. Este repunte inicial postoperatorio duró 3 a 7 días y luego la diabetes evolucionó en forma progresiva hasta llevar a la muerte al cabo de 12 a 32 días (en las 2/ 3 partes de los casos entre los 15 y 22 días).

En todos los animales las glucemias oscilaron entre 2.8 y 3.6 g %o y al final fueron casi constantemente superiores a 3 g %o; en algún caso lle-garon a 4 y una vez a S g %o. La glucosuria osciló entre 55 y 88 %o y la glucosa eliminada estuvo generalmente cerca de los 4 g/Kg/día, descen-diendo cuando los animales comían menos, pero sin desaparecer nunca. El nitrógeno eliminado subió entre 1 y 1.7 g/Kg/día, generalmente cerca de 1.25 g/Kg/día, y disminuyó con la anorexia o el ayuno. La relación dextrosa/glucógeno varió en cada perro entre 2 y 2.9. Los cuerpos cetó-nicos subieron hasta valores de 20 y 100 y aun 200 mg/Kg/día. En la autopsia se halló el hígado graso como es habitual en los perrós con dia-betes pancreática. En todos estos experimentos resultó evidente que la tiroidectomía no produjo ninguna atenuación de la diabetes pancreática.

A 3 animales con diabetes metatiroidea intensa se les administró insu-lina durante 30, 40 y 65 días, a la dosis de 10 unidades diarias y en algu-nos días 15 a 20 unidades, procurando disminuir la glucosuria y mantener-los en buen estado, lo que se consiguió; pero al interrumpirles la insulina su diabetes pancreática evolucionó con la intensidad de costumbre y pro-dujo la muerte al cabo de 12 a 16 días.

En el Instituto de Fisiología se ha comprobado que la tiroidectomía produce síntomas de insuficiencia tiroidea menos intensos en el perro que en otras especies, como el hombre o la rata, pero que son bien evidentes.


Así, el metabolismo básico desciende 24 % en término medio; el nitró-geno urinario excretado en el ayuno es 0.25 g/Kg/día, en lugar de 0.36 g/Kg/día que eliminan los perros normales que poseen su tiroides. En el ayuno y floridzinados, los tiroprivos aumentan su eliminación de nitró-geno a 0.63 g/Kg/día. Además, la capacidad fagocitaria de los leucocitos está disminuida.

Es pues bien claro que en el perro la tiroidectomía total no modifica a las diabetes: por pancreatectomía total, de Sandmeyer, metahipofisaria, metatiroidea o aloxánica.

Faltaría realizar experimentos con perros tiroprivos en la infancia y con retraso marcado del crecimiento, para comprobar si una insuficiencia tiroidea previa y prolongada puede prevenirles o atenuarles la diabetes por pancreatectomía total.

TIROIDECTOMÍA Y DIABETES EN EL GATO

Dohan y Lukens (1938) experimentaron en gatos, de los cuales eran testigos 6 pancreatoprivos y otros 10 pancreatoprivos con incisión muscu-lar en el cuello. A otros 6 gatos se les extirpó la tiroides sola 4 a 34 días antes de la pancreatectomía, y a otros 13 se les practicó ambas operacio-nes al mismo tiempo. Después de la pancreatectomía se dejaron en ayuno haciéndoles análisis de orina durante 3 días. Comparando con los testigos, los gatos primero tiroprivos y luego pancreatectomizados presentaron dis-minuciones superiores al 20 % y estadísticamente significativas de la eli-minación de glucosa, nitrógeno y probablemente de cuerpos cetónicos. Extirpando las dos glándulas juntas, sólo la disminución de nitrógeno fué estadísticamente significativa. Comparando la escasa acción de la tiroi-dectomía con la intensa de la hipofisectomía para atenuar la diabetes pan-creática, Dohan y Lukens apoyaron nuestra conclusión de que la tiroides desempeña poca parte en la modificación de la diabetes pancreática que sigue a la hipofisectomía o adrenalectomía.

En una publicación más reciente, Lukens y Dohan (1942) manifies-tan que la tiroidectomía no modifica la diabetes pancreática del gato.

TIROIDECTOMÍA Y DIABETES EN LA RATA

Hemos comprobado con Foglia, Prieto Díaz y Sara, que la tiroidec-tomía total precoz previene casi siempre la aparición de la diabetes que sobreviene al cabo de 1 a 4 meses de normoglucemia en las ratas a las que se extirpa 95 % de su masa pancreática. En cambio, la tiroidectomía no cura una diabetes ya incipiente o manifiesta y no modifica su evolución progresiva hasta la muerte.

Se extirpó el 95 % del páncreas cuando las ratas pesaban 85 a 105 g


y se estudió la evolución de la diabetes durante un año, practicando la va-loración de la glucemia por lo menos una vez al mes. A una parte de estas ratas se les administró por boca polvo de tiroides, a razón de 4 mg/ 100 g/día, para corregir su insuficiencia tiroidea.

A otro lote de ratas se les extrajo el 95 Yo del páncreas y se les prac-ticó la tiroidectomía a los 3 meses, cuando estaba iniciándose una diabetes incipiente, es decir, que tenían glucosurias, pero la glucemia a las 7 horas de ayuno no alcanzaba a 1.5 %o.

A un cuarto grupo de ratas con pancreatectomía amplia (95 %) se les extrajo la tiroides cuando estaban bien diabéticas, o sea con glucemias entre 1.5 y 4 %o a las 7 horas de ayuno.

La tiroidectomía precoz, simultánea con la pancreatectomía, tuvo una acción preventiva marcada sobre la diabetes, como puede verse en las tablas IX y X. En todos los animales pancreatoprivos, tiroprivos o no, se compro-

TABLA IX

APARICIÓN DE. LA DIABETES (GLUCEMIA DE 1.5 %o ó MÁS A LAS 7 HORAS DE AYUNO) EN RATAS PANCREATOPRIVAS (ABLACIÓN DEL 95 % DEL PÁNCREAS) Y EN RATAS SIMULTÁNEAMENTE TIROPANCREATOPRIVAS.

RESULTADO FINAL AL CABO DE UN AÑO.

MACHOS HEMBRAS

PANCREA-

TOPRIVOS

TIROPAN-

CREATO-

PRIVOS

PANCREA-

TOPRIVAS

TIROPAN-

CREATO-

PRIVAS

Diabetes permanente y mortal al año 20 2 9 3

Diabetes pasajera inexistente al año 1 6 1 o No hubo diabetes o 4 9 /o Suma de no diabéticas al año . . 10 10 lo

Total de diabéticas y no diabéticas 21 12 19 13

bó una diferencia sexual profunda. En los pancreatoprivos que no sufrie-ron la pancreatectomía (95 % del páncreas) se comprobó que la mayor parte de los machos (14 sobre 21) llegaron a la diabetes entre los 3 y 5 meses que siguen a la ablación, casi todos antes de los 6 meses, y en total 20 sobre 21 durante un año de observación. En las hembras fué menor el número de ratas que se volvieron diabéticas (Tablas IX y X) y muchas llegaron al año sin tener diabetes; ésta apareció en 4 hacia el sexto mes, en 5 más hacia el noveno, no se produjo en 9 y fué pasajera en 1. En total

11111:11111:::,


en el año hubo diabetes en 20 de los 21 machos (95.3 %) y 9 de las 19 hembras (52 %).

La tiroidectomía precoz tuvo una acción preventiva profunda en las pancreatoprivas, pues no se produjo diabetes en un año de observación en 10 sobre 12 machos (83 %) y 10 sobre 13 hembras (76 %). Si la dia-betes no aparece en los 3 primeros meses en las ratas tiropancreatoprivas ya no aparece más. Hubo una sola excepción a esta regla entre los 25 ani-males observados.

Las ratas tiropancreatoprivas no tuvieron catarata como las pancrea-toprivas. Su crecimiento se retrasó considerablemente. En la autopsia se halló que el peso del riñón era generalmente subnormal (está alto en las diabéticas), las suprarrenales aumentadas a veces (siempre en las diabé-ticas), el timo atrofiado (como en las tiroprivas). La curva de tolerancia a la glucosa (3 g/Kg, sonda gástrica) era un poco alta, asemejándose mucho a la de las ratas pancreatoprivas desde 1 a 2 meses antes y que están en período de la diabetes incipiente. Con todo, la curva de tolerancia fué mucho menos alta y prolongada que la de las ratas diabéticas.

TABLA X

NÚMERO DE RATAS MACHOS DIABÉTICAS Y NO DIABÉTICAS AL CABO

DE UN AÑO DE OBSERVACIÓN.

PANCREATOPRIVAS PANCREATOTIRO-

PRIVAS

PANCREATOTIROPRI-

VAS TRATADAS CON TI-

ROIDES (4 mg/100g)

Diabéticas. . . . . 20 ( 95 %) 2 ( 16 %) 12 (86 %) No diabéticas. . 1 (*) ( 5 %) 10 (84%) 2 (14%)

Total 21 12 14

(*) Diabetes pasajera.

En las ratas con ablación extensa del páncreas (95 70 de su masa) y que eran diabéticas, se hallaron alteraciones profundas del tejido endo-crino. Muchos islotes habían desaparecido totalmente, quedando de ellos sólo restos fibrosos. Otros persistían, con formaciones de células a únicamente o acompañadas de células /3, pequeñas y en vías de atrofia. En algún caso se hallaron focos de neoformación de islotes a expensas de conductos, pero las células R estaban en su mayoría agrandadas, desgranuladas en diverso grado y algunas con reacción acidófila del citoplasma; el aspecto celular era heterogéneo.

En oposición a ellas, se comprobó que el tejido endocrino del páncreas de las tiroprivas con resección del páncreas (95 % de su masa) estaba

98 ACCIÓN TIROMEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIABETES

preservado en alto grado. Algunos islotes grandes tenían aspecto lobu-lado y a veces alguna banda de esclerosis, estando constituidos por célu-las a y P. Abundaban islotes de menor tamaño que tenían forma re-dondeada y estaban rodeados o no de una envoltura conjuntiva tenue. Las células a no presentaban, en su mayoría, alteraciones de forma, ta-maño y granulación. Algunas, sin embargo, presentaban ligera desgranu-lación difusa o perinuclear.

La administración de tiroides a las pancreatotiroprivas produjo un efecto profundo e hizo desaparecer la protección que trae la tiroidec-tomía precoz. En efecto, las ratas crecieron y la diabetes apareció pronto y evolucionó con rapidez (Tabla X). De los 12 machos, tuvieron diabe-tes: 5 el primer mes, 3 el segundo, 2 el tercero, faltó en 2 que murieron accidentalmente el sexto mes. De las 12 hembras, tuvieron diabetes: 4 el primer mes, 2 el segundo, 2 el sexto y no hubo en 4 hasta el sexto mes.

Se extirpó la tiroides a ratas pancreatoprivas (95 %) 3 meses antes y con diabetes incipientes, es decir, con ligeras glucosurias y que a las 7 horas de ayuno tenían• glucemias inferiores a 1.5 %o. La tiroidectomía no previno la aparición de la diabetes en los 11 machos observados, pues se presentó al mes en 4, a los 2 meses en 5, y a los 3 meses en 2. De las 5 hembras, apareció la diabetes a los 5 meses en 1 rata y faltó en las otras 4 en los 9 meses siguientes. Pareció existir en ellas una acción protectora, que no se observó en los machos, pero se necesita mayor número de obser-Iliciones para afirmarlo con seguridad.

Se practicó la tiroidectomía a 8 ratas machos ya diabéticas, con glu-cemias entre 2 y 3.5 %o a las 7 horas de ayuno. No hubo mejoría en 1, mejoría pasajera en 6 y curación en 1. Las mejorías fueron moderadas y duraron un mes (4 casos) ó 2 meses (2 ratas) ; luego las glucemias su-bieron (3.5 a 4%0 ) y las diabetes llegaron a su intensidad máxima y produjeron la muerte a los 3, 4, 4, 4, 5 y 6 meses de la tiroidectomía.

Todos estos experimentos prueban que la tiroidectomía previene pero no cura la diabetes de la rata con pancreatectomía subtotal.

La acción preventiva, no curativa, de la tiroidectomía, comprobada por la normoglucemia y el buen estado de los islotes, podría atribuirse:

1. A que disminuya el esfuerzo funcional de los islotes y que evite su agotamiento y lesión, lo que podría deberse a:

a) la absorción intestinal más lenta en los tiroprivos, que disminuiría la sobrecarga hiperglucémica postprandial, la cual contribuye a agotar y lesionar los islotes;

b) el descenso metabólico exigirla una menor secreción de insulina; c) el menor crecimiento corporal necesitaría una secreción subnormal

de insulina.


2. Una modificación anatómica o química de los islotes, que los vol-viera más resistentes a los factores diabetógenos (1).

3. Un posible aumento de su secreción de insulina, 710 demostrado. 4. Un aumento de sensibilidad de los tejidos de los animales tiroprivos

a la secreción normal de insulina. TIOURACILO Y DIABETES EN LA RATA. — El tiouracilo produce hipo-

tiroidismo. Esto es debido a que por su acción, la tiroides fija poco yodo y forma y segrega poca hormona tiroidea. Se afirma que la hormona tiro-trófica hipofisaria aumenta en la sangre, probablemente por faltar la ac-ción moderadora que la hormona tiroidea ejerce sobre su secreción. Este exceso de tirotrofina hipertrofia a la tiroides, la cual, sin embargo, fija poco yodo y produce poca hormona tiroidea.

Martínez ha administrado tiouracilo (20 a 40 mg/100 g/día) a ratas con pancreatectomía subtotal, o sea resección del 9S % del páncreas. Una cantidad igual de ratas pancreatoprivas no recibió tiouracilo. En 6 meses de observación se comprobó que la administración de tiouracilo retrasó considerablemente la aparición de la diabetes (Tabla XI).

TABLA XI

APARICIÓN DE LA DIABETES EN RATAS CON PANCREATECTOMÍA SUBTOTAL (ABLACIÓN DE 95 70 DEL PÁNCREAS) CON O SIN TRATAMIENTO POR TIOURACILO (20 A 40 mg/100 g/DíA). DIETA RICA EN HIDRATOS DE

CARBONO.

TIEMPO DE OPERA-

CIÓN EN MESES

snv TRATAR, DIABÉTICAS

%

CON TIOURACILO, DIABÉTICAS

1 1 / 22 V2 3 /2 4 V2

0/13 0 3/13 23

11/13 84 11/13 84 12/13 92

0/15 0 0/15 „O 6/15 40 4/15 (*) 26 8/15 53

(*) Aumentó el tiouracilo de 20 a 40 mg/100 g/día.

Estos resultados concuerdan con los de la acción preventiva de la tiroi-dectomía precoz sobre la aparición de la diabetes. La acción es más in-tensa en este último caso, diferencia que se explica porque el tiouracilo dis-minuye solamente la función tiroidea, mientras que la tiroidectomía la suprime por completo.

(1 ) En favor de esto habla la mayor resistencia del páncreas de los tiroprivos al aloxano. (Ver "Tiroides y sensibilidad al aloxano", en las páginas 71 a 73.)


El peso de las ratas tratadas con tiouracilo subió menos al principio, hasta que la aparición de la diabetes en las no tratadas detuvo primero el aumento de su peso y produjo luego su descenso.

El tiouracilo aumenta fuertemente la resistencia al aloxano (Mar-tínez).

TIROIDECTOMÍA EN LAS DIABETES HIPOFISARIA Y TIROIDEA La inyección repetida de extracto ánterohipofisario produce un esta-

do diabético (diabetes hipofisaria), que se obtiene en los perros tiroidec-tomizados como en los normales (Houssay, Biasotti y Rietti, 1932 y 1933; Shpiner y Soskin, 1934).

Si se continúa durante algunas semanas la administración del extracto ánterohipofisario diabetógeno, se van produciendo lesiones de las célu-las p de los islotes de Langerhans. Si se suspenden las inyecciones cuando la lesión insular es irreversible, el animal queda permanentemente diabé-tico. Esta diabetes la llamamos metahipofisaria, porque si bien fué provo-cada inicialmente por la ánterohipófisis, persiste luego por lesión defi-nitiva de los islotes.

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Días 10

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Insulina 10U/día

1Tiroidectomía 5 días

10 120115 1 20 101 15

Insulina U /día

—4

—3

—2

—4

—3

—2

—1

FIG. 14. — Acción de la tiroidectomía sobre la diabetes metahipofisaria (perro D 3), y sobre la diabetes pancreática de Sandmeyer agravada (perro DF 6).


De igual modo, en perros con masa pancreática reducida quirúrgica-mente a 1/5 6 1/6, la administración de tiroides provocó a menudo un estado diabético, diabetes tiroidea, que puede retrogradar al suspender el tratamiento. Cuando persiste definitivamente, porque hay lesión y atrofia irreversibles de los islotes, la llamamos metatiroidea, o sea, provocada por la tiroides, pero mantenida luego por la lesión definitiva de los islotes. El nombre correcto sería diabetes por insuficiencia insular metatiroidea.

De Finis y Houssay (1943) y Houssay (1944) han observado que la extirpación de la tiroides, dejando las paratiroides, no modificó la evo-lución grave de la diabetes de 9 perros con masa pancreática reducida a 1/5 ó 1/6. Seis tenían diabetes metatiroidea (figs. 5, 7 y 14), 3 diabetes metahipofisaria (fig. 14). La tiroidectomía produjo siempre un ligero aumento inmediato de los síntomas diabéticos (hiperglucemiá, glucosu-ria y cetonuria), imputable al traumatismo, ya que se observó en otros pe-rros después de simples operaciones quirúrgicas de exploración. La evolución de la diabetes no se mejoró por la tiroidectomía y llegaron a la muerte o se sacrificaron estando ya en estado grave. En todos estos animales había lesiones pancreáticas intensas, atrofia de islotes, desgranulación y vacuo-lización de las células p, pocas de las cuales estaban bien conservadas.

DIABETES FLORIDZÍNICA EN LOS ANIMALES TIROPRIVOS

Biasotti y Houssay (1932), Houssay y Biasotti (1933) hallaron casi la misma glucosuria durante la diabetes floridzínica en 10 perros tiropri-vos y 10 testigos; pero en los primeros hubo menor excreción de nitróge-no en el ayuno, estando con o sin floridzina (Tabla XII). Esto concuerda

TABLA XII

TÉRMINOS MEDIOS DE LOS LOTES DE PERROS SOMETIDOS A LA ACCIÓN DE LA FLORIDZINA DURANTE AYUNOS DE 3 A 6 DÍAS (HoussAY B. A.,

BIASOTTI, A., Bol. Acad. Medie. Bs. Aires, 1933, 64).

7 HIPOFI-

SOPRIVOS

4 SIN LÓB.

POSTER.

HIPÓFISIS

Glucemia %o: inicial final

Glucosa urinaria g/Kg/día N. urinario g/Kg/día:

ayuno simple ayuno y floridzina aumento %

9 CON LE-

SIÓN DEL

TUBER.

6 TIRO-

PRIVOS

5 TES-

TIGOS

0.98 0.87 1.04 1.08 1.13 0.77 0.77 0.88 0.87 1.02 0.68 2.31 1.54 1.91 2.00

0.25 0.25 0.36 0.21 0.36 0.36 0.63 0.66 0.63 0.80

44 152 83 152 122


con la observación de Dann, Chambérs y Lusk (1931) que observaron que en los perros tiroprivos la floridzina puede no aumentar la produc-ción de calor y eleva poco o nada el catabolismo proteico.

TABLA XIII

RATAS CON 24 HORAS DE AYUNÓ Y LUEGO 24 HORAS DE OBSERVACIÓN CON INYECCIONES DE FLORIDZINA (50 mg EN 1 CM3 DE ACEITE). TÉR-MINOS MEDIOS DE EXCRECIÓN URINARIA, FLORIDZINADAS (WELLS, B. B., KENDALL, E. C. CHAPMAN, Proc. Staff Meet. Mayo Clinic, 1940, 15,

493 Y 503).

GLUCOSA MG/100 G

N MG/100 G

Testigos . . . . Suprarrenoprivas Suprarrenoprivas con 2 mg de 17-hidroxi-11-dehidro-

córticosterona Tiroprivas . Suprarrenotiroprivas Suprarrenotiroprivas con 2 mg de 1.7-hidro.xi-11-d.ehi:

drocórticosterona . . . Intactos con 0.2 mg de tiroxina . . . . . Intactos con tiroxina y 17-hidroxi-11-dehidrocórticos-

terona Hipofisoprivas Hipofisoprivas con 3 mg de 17-hidroxi-11-dehidrocór-

ticosterona . . . • • • - • • • • Hipofisoprivas con 2 mg de 17-hidroxi-11-dehidrocór-

ticosterona y hormona tirotrófica . Intactos con hormona tirotrófica . .

574 313

560 477 140

382 610

767 148

412

625 664

162 92

155 139

61

103 138

191 57

170

196 160

RELACIÓN G/N

URINARIA

3.5 3.4 •

3.6 3.4 2.3

3.7 4.4

4.0 2.6

2.4

3.2 4.0

Por los trabajos de Wells y Kendall (1940) y Wells y Chapman (1940), parece que tanto la suprarrenal como la tiroides intervienen en la formación de glucosa en la rata floridzinada en ayuno. La excreción urinaria de glucosa y nitrógeno disminuye 15 % después de la tiroidectomía, desciende aún más después de la adrenalectomía y todavía más (en un 79 %) después de la hipofisectomía (Tabla XIII). Esta última operación parece obrar produciendo una insuficiencia de la tiroides y de la suprarre-nal, puesto que la disminución provocada por la hipofisectomía es igual a la que se observa suprimiendo a la vez la tiroides y la suprarrenal. La inyección de tiroxina u hormona tirotrófica aumenta la excreción de glucosa y nitrógeno en la rata floridzinada testigo, y la inyección de tiro-xina la restituye en la rata tiropriva al nivel de la testigo. Por su parte

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rancia para los hidratos de carbono aumentó, pues la necesidad diaria de insulina bajó de 45 unidades diarias a 8-12. Sin embargo, debió mante-nerse una dieta bien restringida y siempre fué necesaria alguna insulina. Por otra parte, el enfermo se manifestó muy molesto por la sensación de frío y la falta de vigor. Debido al mixedema se le debió administrar peque-ñas dosis de tiroides. Este caso demuestra que si la tiroidectomía produce algún resultado teóricamente interesante, no es aconsejable como método de tratamiento, porque el mixedema es más desagradable que la diabetes.

Rudy, Blumgart y Berlin (1935) practicaron la tiroidectomía a una diabética tuberculosa sin hipertiroidismo. En los 5 meses de observación disminuyó la necesidad de insulina, bajó el metabolismo básico y aumentó el peso corporal. Pero como a los 82 días estuviera débil y somnolienta, se trató el mixedema con tiroides, lo que hizo subir el metabolismo y la dosis necesaria de insulina.

Gilligan, Abrams y Stern (1934) observaron que en un diabético cardíaco la tiroidectomía total mejoró la curva hiperglucémica producida por ingestión de 100 g de glucosa. Schnitker, van Raalte y Cuder (1936) observaron que la tiroidectomía total aumentó, en igual prueba glucé-mica, la tolerancia al azúcar de 2 diabéticos leves, cuando presentaron mi-xedema.

MIXEDEMA Y DIABETES

Shepardson y Wever (1934) sobre 70 000 casos clínicos observados hallaron 30 de mixedema (0.04 %) y 1 120 de diabetes (1.6 %); sólo una vez coexistieron ambas afecciones, es decir, ni más ni menos que lo que podía predecirse, dada la frecuencia de cada una de dichas enferme-dades. Weinstein (1932) sobre 3 000 diabéticos y 22 mixedematosos sólo halló 2 casos de coincidencia.

La recopilación de las observaciones publicadas de coincidencia de ambas enfermedades, hecha por Shepardson y Wever arroja 12 casos y 1 propio; la de Fongi 28 casos y 1 propio, de los cuales sólo 20 son segu-ros. En sus libros sobre diabetes citan como casos propios: Falta 1, Wil-der 1, •Joslin. 5.

En la mayoría de las observaciones apareció primero la diabetes y más tarde el mixedema. Sin embargo, en los casos de Holst (1921) y Fongi (1942) y uno inédito de Gotta e Yriart, la diabetes apareció en sujetos con mixedema postoperatorio y tuvo una evolución benigna.

Frecuentemente la aparición del mixedema significó una mejoría del estado diabético, pudiendo observarse casos de aglucosuria o mejoría de tolerancia al azúcar ingerido o disminución del requerimiento de insulina (Wilder, 1940). En la mayor parte de los casos la administración de ti-roides empeoró el estado diabético; pero en 2 casos de Gordon y 1 de


Falta y Hügler (citados por Fongi) la medicación tiroidea mejoró ambos estados.

El caso de Rohdenburg (1922) se menciona a menudo. Una mujer diabética a los 30 años de edad, quedó aglucosúrica a los 42 y mixedema-tosa a los 43, muriendo a los 45 años. Había destrucción de los alvéolos tiroideos y el páncreas presentaba el aspecto citado más adelante.

Muy demostrativo es un caso de Wilder (1926) de diabetes juvenil, iniciado a los 16 meses de edad y cuya glucosuria se evitaba por un ré-gimen estricto. A los 3 años de edad se instalaron síntomas de hipotiroi-dismo y la tolerancia subió al punto que con un régimen general no excre-taba azúcar. Se le administró extracto de tiroides, pero hubo que interrum-pido debido a una intensa glucosuria. A los 7 años, en: pleno mixedema, la glucemia era de 1.2 %o y el niño estaba aglucosúrico. Se le dió tiroides y, a pesar de la restricción dietética, la glucosuria apareció cuando el me-tabolismo básico subió desde —45 % y alcanzó —25 %.

Según Fongi (1942) se han publicado las autopsias de 5 casos por Rohdenburg, Falta y H8gler, Weinstein, Joslin (Warren, 1938), Carey, Arey y Norris, los cuales hallaron lesiones graves de la tiroides. Rohden-burg halló fibrosis de la cabeza e islotes gigantes en el cuerpo del páncreas. Falta encontró arteriosclerosis del páncreas, Weinstein lesiones hialinas en la mayoría de los islotes, Warren algunos islotes grandes y otros con moderada hialinización. El número de observaciones es todavía muy escaso.

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CAPÍTULO VI

RESUMEN Y CONSIDERACIONES GENERALES

La tiroides produce una acción estimulante sobre las oxidaciones del organismo y por lo tanto aumenta el metabolismo general; en esa forma influye sobre la producción, el depósito y la oxidación de todas las subs-tancias nutritivas y entre ellas los hidratos de carbono. También estimula la velocidad de absorción intestinal selectiva de ciertos azúcares y por lo tanto acelera su paso a la sangre. En cambio no se ha demostrado aúñ si afecta específicamente algún proceso del metabolismo intermedio de los hidratos de carbono. Aunque su acción es bien marcada, ciertamente la tiroides no tiene una importancia específica tan profunda como la ántero-hipófisis o la suprarrenal en la regulación del metabolismo de los hidra-tos de carbono.

La administración prolongada de tiroides hiperplasia los islotes de Langerhans de la rata, pero lesiona gravemente a las células /3 del pán-creas del perro, si el órgano estaba reducido en su masa o lesionado re-cientemente.

La acción prolongada de un exceso de tiroides puede llevar a la dia-betes solamente si el páncreas es poco resistente, por tener sus islotes en parte lesionados o disminuidos en su masa o por factores hereditarios o de edad que los vuelvan vulnerables. Pero no es capaz de producir la dia-betes si el páncreas está entero e intacto.

Es probable que esta lesión de los islotes sea facilitada por la sobre-carga glucémica postprandial, la cual sube más y durante más tiempo en los hipertiroideos que en los normales. Este ascenso mayor se debe ante todo al aumento de velocidad de la absorción intestinal de la glucosa o galactosa provocado por el hipertiroidismo. Es probable que exista tam-bién en los hipertiroideos un trastorno de la homeostasis hepática, por lo menos en los casos cuya glucemia de ayuno está por encima del nivel normal; pues en esos casos el hígado no ajusta bien su producción y fija-ción de azúcar para mantener la normoglucemia como hace en el estado normal.

Estos ascensos hiperglucémicos postprandiales repetidos día tras día,

[106]

RESUMEN Y CONSIDERACIONES GENERALES 107

y cada vez más altos y prolongados, contribuyen a lesionar los islotes de Langerhans. Es muy probable que se añada alguna "acción tóxica" de la tiroides que lesione a las células de los islotes.

La lesión de los islotes es reversible cuando no está aún muy avanzada y por eso los síntomas diabéticos retroceden al eliminar el hipertiroidismo. La diabetes que existe sólo durante la hipersecreción tiroidea, y mientras ella obra, la llamamos diabetes tiroidea. Más tarde, cuando las lesiones de los islotes de Langerhans son ya irreversibles y definitivas, la supresión del hipertiroidismo no mejora la diabetes. Ésta se vuelve permanente y progresiva, y si bien fué producida por la tiroides ya no es mantenida por ella, por lo que la llamamos diabetes metatiroidea. Es una diabetes por insuficiencia de las células Q de los islotes de Langerhans, que se lesionan y atrofian paulatinamente al cesar el hipertiroidismo.

GLUCEMIA Y GLUCÓGENO EN EL HIPERTIROIDISMO GLUCEMIA. — En los sujetos hipertiroideos la glucemia en ayunas está

habitualmente dentro de los límites normales aunque ocasionalmente se hallan valores de 1.2 a 1.4 g %o. Después de la comida o de la ingestión de glucosa se observa en la mitad a dos tercios de los casos, según las técnicas empleadas, una curva glucémica más alta y más prolongada que en los sujetos normales. La diferencia es aun mayor después de ingerir galactosa, pues en 92 % de los hipertiroideos la curva de galactosemia es más alta y en término medio llega a altura triple que en los no hiper-tiroideos.

La glucosuria espontánea y en especial la alimenticia son bastante fre-cuentes en el hipertiroidismo (15 a 65 % de los casos, según las estadís-ticas) y la galactosuria alimenticia es todavía más frecuente.

El tratamiento intenso y prolongado con tiroides provoca un aumento de la glucemia basal en numerosas especies, sin que llegue a subir hasta 1.5 %o ni en el perro ni en la rata. Nunca se obtiene la diabetes si el pán-creas del animal está entero. Después de algún tiempo la glucemia desciende a un nivel normal o subnormal, hay disminución marcada del glucógeno, hipersensibilidad a la insulina y a los factores hipoglucemiantes.

Además de esta acción de la administración prolongada, hay que dis-tinguir un efecto hiperglucemiante de pocas horas de duración produ-cido por una sola inyección endovenosa de tiroxina.

La inyección venosa de glucosa, en el conejo, presenta un ascenso se-cundario de la curva de glucemia después de su primer descenso habitual. En los conejos sometidos a un tratamiento tiroideo intenso, después del ascenso inicial, se produce una hipoglucemia secundaria y profunda y con frecuencia mortal.


La hormona tiroidea acelera la absorción intestinal selectiva de la ga-lactosa y la glucosa y algunas otras substancias, como ha demostrado Althausen, lo que parece estar en relación con procesos de fosforilación a cargo de la mucosa intestinal. La absorción intestinal es acelerada por la administración de tiroxina y por el contrario se vuelve lenta después de la tiroidectomía, en la rata. En el hombre, dando galactosa por boca hay mucho mayor aumento de la galactosemia en los hipertiroideos que en los normales, mientras que sube poco en los mixedematosos. La mayor galac-tosemia de los primeros parece que debe atribuirse al aumento de velo-cidad de su absorción intestinal, porque si la galactosa se administra por vía endovenosa la curva de ascenso sanguíneo producida es idéntica en los hipertiroideos y los normales.

La curva hiperglucémica alta y duradera producida por la ingestión de glucosa o de galactosa no guarda relación estrecha o constante con la intensidad de los síntomas de hipertiroidismo. Después de una tiroidecto-mía subtotal que mejora los síntomas del hipertiroidismo y el metabo-lismo, las curvas mejoran en un porcentaje de casos, pero no en todos.

GLUCÓGENO. - La administración de tiroides o de tiroxina produce una disminución del glucógeno hepático, bastante rápida y marcada y a veces casi total. La disminución es reversible y el glucógeno vuelve a normalizarse si se interrumpe el tratamiento tiroideo. La rapidez y la intensidad del efecto dependen de la dosis, especie, duración del trata-miento, régimen alimenticio, y estado del hígado y del páncreas. Además del glucógeno disminuye la grasa del hígado.

Al principio la administración de azúcares normaliza el glucógeno des-cendido en el ayuno, pero cuando el hipertiroidismo es muy intenso y prolongado hay disminución de la formación de glucógeno al administrar glucosa. La acción de la tiroides sobre el glucógeno hepático puede ser contrarrestada más o menos completamente por administración de las vi-taminas A, B1, C o por las dietas grasas (aceite de hígado de bacalao, mé-dula ósea) o por la levadura de cerveza o por una dieta abundante en caseína u ovalbúmina, o por inyección de extracto ánterohipofisario, etc.

Los extractos ánterohipofisarios tirotróficos producen también una disminución del glucógeno hepático mediante su acción estimulante de la tiroides, y por lo tanto son inactivos en los animales tiroprivos.

El glucógeno cardíaco disminuye en el hipertiroidismo experimental, después que el del hígado y antes que el del músculo, en el perro (Brignó-ne). La taquicardia y las irregularidades cardíacas pueden aparecer antes de que disminuya el glucógeno del corazón.

El glucógeno muscular desciende más difícilmente y sólo en los perío-dos de intoxicación tiroidea avanzada. La disminución depende de la do-

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thausen el trastorno típico del hipertiroidismo es la aceleración de la ab-sorción intestinal provocada por la hormona tiroidea; hay además un aumento de la oxidación de la dextrosa por los tejidos, que lleva a su movilización de los depósitos y provoca la depleción y agotamiento de las reservas de glucógeno. Grauer y colaboradores (1942), por experimentos en el perro consideran que los dos factores: el aumento de absorción y la alteración hepática, coexisten e intervienen simultáneamente para pro-ducir los trastornos del metabolismo hidrocarbonado del hipertiroidismo. Lo mismo piensan otros que han experimentado en el hombre (Mac La-gan, Schneeberg y col.).

La disminución del glucógeno hepático en el hipertiroidismo ha sido explicada por dos hipótesis. Según la primera, el glucógeno hepático se formaría normalmente, pero su descomposición sería rápida debido a la necesidad exagerada de azúcar por parte del organismo a causa del au-mento de metabolismo del hipertiroideo. La segunda hipótesis es la de que su formación no sería normal, en presencia de azúcar. Esta última su-posición no ha sido investigada debidamente por medio de experimentos comparativos en animales normales e hipertiroideos, y sólo se sabe que el glucógeno se deposita bien en el hipertiroidismo leve y mal en el hi-pertiroidismo muy intenso. Aun no se ha estudiado la acción de la tiroides sobre los procesos enzimáticos y las reacciones encadenadas que llevan a la formación del glucógeno o a su desdoblamiento, en el hígado, los músculos estriados, el corazón y otros órganos.

Algunos han afirmado que la disminución de glucógeno producida por la tiroides se debe a que provoca una hipersecreción de adrenalina y que ésta ejerce su acción glucogenolítica. Esta interpretación no puede aceptarse sin reservas, ante todo porque no hay demostración segura de tal hiperadrenalinemia, y en segundo lugar porque su papel no es indis-pensable, ya que hemos observado que la administración de tiroides hace disminuir el glucógeno hepático y disminuir su resíntesis en perros y ratas privados de la médula suprarrenal por una operación anterior.

GLUCEMIA Y GLUCÓGENO EN EL HIPOTIROIDISMO

La glucemia y el glucógeno de los animales tiroprivos suelen estar dentro de los límites normales, y el ayuno los hace descender en forma sensiblemente idéntica a la de los animales normales. No se producen las grandes disminuciones que suelen observarse por el ayuno en los animales hipofisoprivos o suprarrenoprivos.

Sin embargo, es frecuente que los términos medios de los animales hipotiroideos sean ligeramente subnormales en lo que respecta a la glu-

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112 ACCIÓN TIROIDEA SOBRE HIDRATOS DE CARBONO Y DIAIBETES

deos, pues oxidan más glucosa en un tiempo dado que los sujetos nor-males, mientras que los diabéticos parecen consumir poco o nada, de acuerdo con los cálculos clásicos. En un cierto porcentaje de hipertiroi-deos la tiroidectomía subtotal, cuando produce mejoría de los síntomas y normalización del metabolismo basal, puede mejorar el consumo de azúcar y volverlo al nivel normal (Yriart y Gotta).

En cuanto al consumo periférico de glucosa por los animales hiper-tiroideos eviscerados, ha sido encontrado muy alto en el conejo y normal un poco alto en el perro.

TIROIDES Y SENSIBILIDAD A LA ADRENALINA

En. general la adrenalina produce respuestas fisiológicas exageradas en los hipertiroideos, y entre ellas un mayor aumento de la hiperglucemia y de la frecuencia e intensidad de la glucosuria. En los conejos hipotiroi-deos se ha observado que el glucógeno hepático se moviliza menos fácil-mente que en los normales, cuando se les inyecta por vía endovenosa adre-nalina o insulina. Esto parece indicar que hay un trastorno de la homeos-tasis hepática.

TIROIDES Y SENSIBILIDAD A LA INSULINA

En el hipotiroidismo experimental se comprueba un aumento de sen-sibilidad a la insulina, neto en el conejo, la oveja y rata, un poco menos en el cobayo, menos todavía en el perro. En los diabéticos humanos, la privación de su tiroides o la aparición del mixedema disminuye la necesi-dad de insulina mientras que al darles tiroides, vuelve a aumentar neta-mente por poco que la dosis se eleve.

Dando tiroides se acrecienta al principio la resistencia a la insulina; pero cuando el tratamiento tiroideo es intenso y prolongado lleva al agota-miento de las reservas de glucógeno, a la hipersensibilidad a la insulina, y a la hipoglucemia secundaria intensa o mortal, después de inyectar glucosa o insulina.

En el hipertiroidismo humano se han observado resultados contradic-torios. Reforzo Membrives halló una menor sensibilidad a la insulina en-dovenosa en los hipertiroideos que en los normales. Después de la tiroi-dectomía subtotal con mejoría de los síntomas, en el mayor número de casos la sensibilidad aumentó a raíz de la operación.

Las reacciones hipoglucémicas producidas por la insulina suelen ser muy intensas en los diabéticos hipertiroideos (Wilder), lo que podría de-berse a sus menores reservas de glucógeno y también a que el hipertiroi-dismo obliga a administrar dosis más altas de insulina.


TIROIDES Y SENSIBILIDAD AL ALOXANO

La acción diabetógena y tóxica del aloxano es menor en las ratas ti-roprivas que en las testigos normales. Las ratas hipertiroideas son primero más sensibles que las normales, pero más tarde adquieren una resistencia supernormal. El tiouracilo, al provocar hipotiroidismo, aumenta marcada-mente la resistencia al aloxano.

DIABETES TIROIDEA Y METATIROIDEA

La administración de fuertes dosis de tiroides puede producir: a) hi-perglucemias; b) diabetes pasajera o sea diabetes tiroidea; c) diabetes per-manente o sea diabetes metatiroidea, En estos dos últimos estados diabé-ticos existen los síntomas habituales de todas las diabetes, entre ellos: la hiperglucemia, la glucosuria, la cetonuria y la poliuria.

En animales con su páncreas entero y en buen estado, el tratamiento tiroideo puede provocar aumentos glucémicos, pero nunca la diabetes. Esto ha sido comprobado en 76 perros normales, en muchas ratas, y en otras especies animales. En el perro nunca se observaron ascensos de la glucemia en ayunas que pasaran de 1.49 %o y siempre disminuían al sus-pender el tratamiento o también si al prolongarlo el animal presentaba anorexia, síntomas de intoxicación y caquexia. En pocos perros hubo le-siones aisladas de algunas células 13 de los islotes de Langerhans y a veces una disminución de la secreción de insulina del páncreas en situación de emergencia, como ser para corregir una hiperglucemia diabética (experi-mentos de injerto del páncreas al cuello de un diabético).

La acción diabetógena de la tiroides puede demostrarse en animales con el páncreas reducido quirúrgicamente o lesionado por un tratamiento previo (de ánterohipófisis, o aloxano, o tiroides, etc.). En perros con su páncreas reducido -a un séptimo u octavo de su masa y normoglucémicos, el tratamiento tiroideo puede provocar un estado de hiperglucemia y de diabetes. Si se repite el tratamiento, con cortos intervalos de reposo, el efecto es cada vez mayor.

El estado diabético es al principio pasajero o sea que desaparece rá-pidamente al interrumpir el tratamiento tiroideo. Pero si se prolonga la administración de tiroides más tiempo, sin interrumpirla, el estado dia-bético se vuelve permanente y no desaparece al interrumpir más tarde aquel tratamiento. Esto fué observado en nuestro Instituto en 19 perros, pudiendo observarse en ausencia del testículo, ovario, tiroides, médula suprarrenal; pero no pudo obtenerse en los perros hipofisoprivos o supra-rrenoprivos, porque caían fácilmente en hipoglucemia y morían.

Debe llamarse diabetes tiroidea a la que se observa durante la admi-


nistración de tiroides y que desaparece cuando se interrumpe. Diabetes metatiroidea es la que persiste definitivamente después de cesar el tra-tamiento tiroideo; es una diabetes por insuficiencia de los islotes de Lan-gerhans, y se llama metatiroidea porque la tiroides lesionó a los islotes, no siendo ya necesaria en adelante para mantener su lesión y el estado diabético. Si se ignorara el antecedente del tratamiento tiroideo se sabría sólo que existe una diabetes por insuficiencia insular.

La acción diabetógena de la tiroides es mucho menor que la de la ánterohipófisis y del aloxano.

La administración de altas dosis de azúcar favorece la aparición y la agravación de las diabetes tiroidea y metatiroidea. Un tratamiento precoz por insulina puede prevenirla o curarla, pero si ya la diabetes es intensa y prolongada, el tratamiento con insulina no la cura y sólo produce suacción terapéutica mientras dura su administración.

La acción diabetógena parece que debe atribuirse a tres factores: hi-perglucemia, menor resistencia del páncreas y acción tóxica de la tiroides. La hiperglucemia postprandial del hipertiroidismo debe contribuir a agotar y lesionar los islotes. La acción hiperglucemiante y diabetógena tiroidea, es probablemente primero extrapancreática y sólo más tarde pancreática. La acción extrapancreática es apreciable: a) en los trastornos de absor-ción intestinal; b) en los trastornos del glucógeno, que primero sólo dis-minuye su concentración en el hígado a las pocas horas de la comida, pero que en períodos avanzados se forma deficientemente al administrar azúcar; c) en períodos aun más avanzados se hace lenta o imperfecta la resíntesis postfatiga del glucógeno muscular, y en un período ulterior está disminuida su concentración, aun en reposo; d) existen con fre-cuencia ligeras hiperglucemias en ayunas y es común una marcada hi-perglucemia postprandial; e) existe al principio un aumento de resisten-cia a la insulina y en períodos avanzados se invierte y hay una disminu-ción; f) el metabolismo básico está aumentado; g) se elevan fácilmente la cetonemia y cetonuria.

La acción tóxica de la tiroides queda revelada por las lesiones que puede provocar en el hígado, el corazón y otros órganos, y por los síntomas de intoxicación y aun la muerte que produce cuando se administra a altas dosis. Su mecanismo es oscuro.

La acción sobre los islotes de Langerhans se produce principalmente sobre las células fi, que presentan en etapas consecutivas: desgranulación, tumefacción, vacuolas y degeneración hidrópica, picnosis y luego muerte del núcleo, y finalmente desintegración o atrofia de la célula. La desapa-rición de las células /3 ocasiona una atrofia de los islotes, cada vez más pobres en células específicas y por lo tanto con su tejido conectivo cada


vez más visible. Las lesiones histológicas dependen de la dosis, la especie, la masa pancreática. Hay que hacer notar que la tiroides, como la ánte-rohipófisis, puede provocar fenómenos en apariencia antagónicos; así puede producir la hiperplasia de los islotes o bien lesionarlos.

En la diabetes tiroidea se hallan lesiones pancreáticas netas cuando ha subido la glucemia en ayunas. Ellas son reversibles en la diabetes tiroidea y se produce una regresión completa de las mismas al interrumpir el tra-tamiento tiroideo y desaparecer la diabetes. En cambio, en la diabetes metatiroidea, al interrumpir la administración de tiroides, las lesiones in-sulares no sólo no desaparecen, sino que siguen adelantando progresiva-mente y llevan a la atrofia de los islotes, a la vez que la diabetes es perma-nente y se agrava en forma paulatina.

Las diabetes tiroidea y metatiroidea, deben atribuirse a una acción propia de la tiroides administrada y no a una acción inespecífica de cualquier polvo de órgano. En efecto, no produjo acción sobre la gluce-mia la administración de polvos de músculo, o riñón, o hígado bovino (2 g/Kg/día durante un mes). Tampoco aparece espontáneamente la dia-betes, pues no se observó en 17 perros con páncreas reducido vilo trata-dos con tiroides, pues seguían normoglucémicos al cabo de 9 a 21 meses.

La administración de tiroides a los perros y ratas ya diabéticos, tiene una acción agravante. Se observó abatimiento y debilidad, poliuria, mayor glucosuria y cetonuria, enflaquecimiento; cuando la glucemia estaba cerca de 2 %o, se producía su aumento, pero si ya estaba a un nivel de 3 %o ó más, no solía ascender por acción de la tiroides. Durante el tratamiento tiroideo aumenta la dosis de insulina necesaria para contener la gluco-suria y la hiperglucemia.

La asociación simultánea de ánterohipófisis y tiroides, produce mayor acción diabetógena que las dos substancias por separado, en los perros con páncreas reducido. En perros con páncreas enteros se observan dos clases de resultados. En tratamientos de corta duración, 5 días, la án-terohipófisis sola, elevó más la glucemia que la administración conjunta de ánterohipófisis y tiroides. En tratamientos prolongados de ambas subs-tancias, dadas juntas o alternativamente, se observó que su asociación es muy tóxica y mata a muchos animales. Sus acciones diabetógenas se suman y pudo obtenerse diabetes permanente en un perro con páncreas entero con un tratamiento simultáneo, y en 2, con tratamientos alternados. El resultado es significativo, porque un gran número de perros tratados al mismo tiempo con sólo ánterohipófisis, no tuvieron diabetes.

Los páncreas de esos perros con diabetes permanente no segrega-ron insulina, como se comprobó al injertarlos en el cuello de perros diabé-ticos, pues no modificaron la hiperglucemia de éstos.


Hubo algunos animales que presentaron extraordinaria resistencia a la administración de tratamientos tiroideos intensos y prolongados. En 2 de ellos la secreción de insulina pareció supernormal.

La diabetes tiroidea se caracteriza por los síntomas clásicos de la diabetes: hiperglucemia, glucosuria y cetonuria, curva de tolerancia glu-cérnica típica. La caracterizan: una fuerte poliuria, una cetonuria mar-cada, un enflaquecimiento rápido, la necesidad de una dosis supernormal de insulina. Pero, sin embargo, no hay una insulinorresistencia tan mar-cada como en la diabetes hipofisaria.

La diabetes metatiroidea tiene las características y la evolución de una diabetes de Sandmeyer, aunque es algo más intensa en el comienzo, pero termina, como ella, con la intensidad de una diabetes por pancreatecto-mía total. Existe hiperglucemia, glucosuria, cetonuria, fuerte excre-ción de nitrógeno, aumento del metabolismo basal, y las curvas de to-lerancia a la glucosa y a la insulina tienen el aspecto habitual en la dia-betes.

La administración' de tiroides a ratas con pancreatectomía subtotal, después de un período inicial de agravación, mejora la diabetes o retrasa generalmente su aparición.

DIABETES E HIPERTIROIDISMO EN EL HOMBRE

Las estadísticas publicadas indican que no existen más casos de hiperti-roidismo entre los diabéticos que entre los no diabéticos; por lo tanto la diabetes no parece producir hipertiroidismo.

En cambio el hipertiroidismo aumenta la frecuencia de la diabetes. Ésta es dos veces más común en los hipertiroideos que en la población general (John) ; y su frecuencia es mayor en los casos de bocio ade-nomatoso con hipertiroidismo que en los basedowianos, llegando en los primeros a ser tres veces más frecuentes (5.6 %) que en la población general (1.8 %), en la Mayo Clinic (Wilder). Esta mayor frecuencia puede obedecer a la duración más larga del hipertiroidismo y quizás a que por su edad, se acerquen a la época de la vida en que es más común la aparición de la diabetes. No es posible aún afirmar si el hipertiroidismo es capaz de producir la diabetes en sujetos sanos con páncreas normal o bien si sólo puede afectar a los páncreas menos resistentes de los sujetos prediabéticos. Esto último puede sospecharse que es lo que sucede en el hombre, en forma semejante a lo que se observa en los experimentos que hemos realizado en animales.

La administración de tiroides puede provocar ocasionalmente glucosu-rias, pero no produce diabetes. Los casos en que apareció una diabetes durante un tratamiento tiroideo son excepcionales y en ellos no se conocía


bien el estado del metabolismo de los hidratos de carbono antes del trata-miento. Es posible que fueran diabéticos incipientes.

La administración de tiroides agrava habitualmente la diabetes, tiende a aumentar la glucosuria y a favorecer la cetosis y obliga a aumentar la dosis de insulina.

El hipertiroidismo y la diabetes se agravan recíprocamente. Por suerte hoy pueden tratarse ambas enfermedades y esto ha mejorado el pronós-tico, antes muy sombrío, de esa asociación mórbida.

Un examen clínico incompleto puede hacer diagnosticar en los hiper-tiroideos una diabetes inexistente. En efecto, un hipertiroideo no diabé-tico puede presentar: polifagia, poliuria, glucosuria espontánea y post-prandial, enflaquecimiento, debilidad muscular, curva de hiperglucemia alimenticia alta y algo prolongada. Es importante evitar este error de diag-nóstico, porque la restricción de hidratos de carbono o la inyección de i'n-sulina están contraindicados en el hipertiroidismo y pueden ser perjudi-ciales.

Para considerar diabético a un sujeto no hipertiroideo, se exige que su glucemia alcance o supere 1.3 %o en ayunas ó 1.7 %o después de la co-mida o ingestión de azúcar. A un hipertiroideo no se le considera diabé-tico si su glucemia no alcanza o supera 1.5 %0 en ayunas y 2 %o en el período absortivo.

El hipertiroidismo debe ser tratado en los diabéticos como en los no diabéticos, por la tiroidectomía amplia, que está indicada en la mayoría de los casos, pues mejora o cura el hipertiroidismo, alarga la vida, dismi-nuye la glucosuria y la acidosis, hace que baste una dosis menor de insulina y protege al hígado y al corazón. Aunque en algunos casos hace desapare-cer la glucosuria, sin embargo no cura la diabetes como lo demuestran las pruebas de tolerancia.

Por dicha operación mejoran la mayor parte de los casos, pero no todos. En algunos la diabetes ha aparecido algún tiempo después de una tiroidectomía subtotal que había hecho desaparecer los síntomas de hi-pertiroidismo.

Las reglas del pre y postoperatorio han sido establecidas minuciosa-mente por Mc Donough, Haines y Kepler y son discutidas por Yriart (ver capítulo rv). Tienen por base: una dieta rica en calorías y en vitaminas, un tratamiento yodado pre y postoperatorio, administración adecuada y vi-gilada de insulina. Es necesario suministrar suficientes hidratos de carbono e insulina para evitar que una deficiencia de ellos provoque la acidosis, que aparece fácilmente en los hipertiroideos en esa circunstancia.


DIABETES E INSUFICIENCIA TIROIDEA

Las consecuencias de la insuficiencia tiroidea sobre la aparición y evo-lución de las diabetes varían en diferentes especies animales. No deben tomarse en consideración más que los estudios experimentales posteriores al descubrimiento de la insulina, pues ella permitió trabajar con animales cicatrizados, sin infecciones, en buen estado general, que se alimentan bien; y sólo deben tomarse en. cuenta aquellos en que se hayan practicado tiroidectomías totales respetando las paratiroides. Los estudios no tienen valor si no llenan todas estas condiciones.

En los perros, en nuestro Instituto, Yriart (1930), De Finis y Hous-say (1943), Houssay (1944), comprobaron que la extirpación de la tiroides realizada antes o después de la pancreatectomía total, no modi-ficó la evolución de la diabetes. Lo mismo observaron en las diabetes que sobrevienen y evolucionan progresivamente después de la pancreatecto-mía subtotal (diabetes de Sandmeyer), o en las provocadas lesionando los islotes por extracto ánterohipofisario (diabetes metahipofisaria) o por administración de tiroides (diabetes metatiroidea). La ligera agravación de la diabetes que provoca a menudo la tiroidectomía, no es específica, pues se observa con otras operaciones quirúrgicas.

En la rata privada del 95 % de su masa pancreática, la tiroidectomía total tuvo una acción preventiva de la diabetes cuando se practicó pre-cozmente, hasta el punto de que si aquélla no aparecía en los 3 primeros meses, no se producía ya casi nunca. Esta acción se debe a que los islotes se conservan sin alteración de sus células P. Pero no hubo habitualmente acción preventiva cuando se practicó la tiroidectomía en la época de la iniciación de la diabetes o cuando ya existía un estado diabético bien ma-nifiesto. Es decir que la tiroidectomía ejerce una acción preventiva pero no curativa de dicha enfermedad en la rata. La administración de tiou-racilo, al provocar hipotiroidismo, retrasa o previene generalmente la apa-rición de la diabetes en las ratas con pancreatectomía amplia, 9s % (Martínez).

La tiroidectomía o el tiouracilo disminuyen la sensibilidad a la acción tóxica y diabetógena del aloxano (Houssay, Foglia, Prieto Díaz, Sara y Martínez).

En el gato, Dohan y Lukens (1938) comprobaron que la tiroidecto-mía modificó poco la diabetes pancreática, aunque hubo una ligera dis-minución significativa de la glucosuria, cetonuria y excreción de nitró-geno en ayuno, comparando con los testigos no tiroprivos.

En nuestro Instituto se comprobó, en 1932 y en 1933, que la tiroi-dectomía no impide que el extracto ánterohipofisario produzca un estado

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La supresión de la función tiroidea parece aumentar la tolerancia a los hidratos de carbono, en el hombre diabético. No sabemos si mejoran los islotes de Langerhans, lo que es difícil de demostrar en el hombre, pero podría estudiarse experimentalmente en una especie animal muy sensible a la insuficiencia tiroidea y en la cual la tiroidectomía mejorara a la dia-betes. Sería interesante investigarlo en los monos o en los antropoides.

La tiroidectomía total no cura la diabetes humana, que queda ate-nuada, pero subsiste. No es aconsejable esta operación como tratamiento de la diabetes, porque el mixedema es más desagradable y molesto que aquélla y no sería de desear que por mejorar un poco a una enfermedad manejable (diabetes) se provoque otra que es peor (mixedema).

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ÍNDICE •

pAG

Prólogo 9

CAPITULO

GLUCEMIA Y GLUCOSURIA EN RELACIÓN CON LA PUNCIÓN TIROIDEA . . . 13 HIPERTIROIDISMO, 13; La glucemia en el hipertiroidismo, 13; Pruebas de sobre-carga glucémica en el hipertiroidismo, 16; Hiperglucemias experimentales en el hipertiroidismo, 18; Glucosuria en el hipertiroidismo, 19; Absorción de azúcares en el hipertiroidismo, 20; Pruebas de tolerancia a la galactosa en el hipertiroidismo, 23; El consumo de glucosa en el hipertiroidismo, 28; HIPO-TIROIDISMO, 30; La glucemia en el hipotiroidismo, 30; Absorción de azúcares en el hipotiroidismo, 30; Hiperglucemias experimentales en el hipotiroidismo, 31; Las pruebas de galactosa en el hipotiroidismo, 32; El consumo de glucosa en el hipotiroidismo, 32; SENSIBILIDAD A LA. ADRENALINA O A LA INSULI-

NA, 33; Función tiroidea y reacción a la adrenalina, 33; Tiroides y sensibi-lidad a la insulina, 34.

CAPÍTULO II ACCIÓN. DE LA TIROIDES SOBRE EL GLUCÓGENO 37

GLUCÓGENO EN EL HIPERTIROIDISMO, 37; Glucógeno hepático en el hiperti-roidismo, 38; Glucógeno muscular en el hipertiroidismo, 43; Glucógeno car-díaco en el hipertiroidismo, 44; Glucógeno de otros órganos en el hiperti-roidismo, 45; Glucógeno en la insuficiencia tiroidea, 45.

CAPÍTULO III

ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES ADMINISTRACIÓN DE TIROIDES Y DIABETES, 47; Acción diabetógena de la tiroides en animales con páncreas entero, 47; Diabetes aloxánico-metatiroi-dea, 48; ACCIÓN DIABETÓGENA DE LA TIROIDES' EN ANIMALES CON REDUCCIÓN

DE LA MASA PANCREÁTICA, 48; Diabetes tiroidea y metatiroidea en el pe-rro, 48; Acción de la tiroides en gatos con pancreatectomía parcial, 57; Administración de tiroides a ratas con pancreatectornía*subtotal, 57; Acción de la tiroides en animalei diabéticos, 58; Administración conjunta de la tiroides y la ánterohipófisis, 59; Acción de la tiroides sobre el páncreas en-docrino, 61; Histología de los islotes, 61; Contenido en insulina, 63; Secreción de insulina, 64; CARAcrEftfmcAs DE LA DIABETES Tnto1DEA Y METATIROI-

DEA, 66; Mecanismo de la diabetes tiroidea y metatiroidea, 68; TntomEs Y SENSIBILIDAD AL ALOXANO, 71.

d'Artnrw IV

DIABETES E HIPERTIROIDISMO EN EL HOMBRE

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47

74


Frecuencia del hipertiroidismo en los diabéticos, 74; Frecuencia y diagnóstico de la diabetes entre los hipertiroideos, 74; Lesiones pancreáticas en el hiper-tiroidismo, 77; Administración de tiroides a los diabéticos, 77; TRATAMIENTO DE LOS HIPERTIROIDEOS DIABÉTICOS, 78; Cuidados pre y postoperatorios según Haines, Mc Donough y Kepler, 80; Comentarios de M. Yriart, 83; Otros comentarios, 89; Resultado del tratamiento quirúrgico, 90.

CAPITULO V

DIABETES EN IyA INSUFICIENCIA TIROIDEA ACCIÓN DE LA INSUFICIENCIA TIROIDEA SOBRE LAS DIABETES PANCREÁTICAS, 91; Tiroidectomía y diabetes en el perro, 91; Tiroidectomía y diabetes en el gato, 95; Tiroidectomía y diabetes en la rata, 95; Tiroidectomía en las dia-betes hipofisaria y tiroidea, 100; Diabetes floridzínica en los animales tiro privos, 101; Diabetes por aloxano en los animales tiroprivos, 103; Modificación de los islotes por influencia de la tiroidectomía, 103; Acción de la tiroi-dectomía total sóbre la diabetes humana, 103; Mixedema y diabetes, 104.

91

CAPITULO VI

RESUMEN Y CONSIDERACIONES GENERALES 106 Glucemia y glucógeno en el hipertiroidismo, 107; Glucemia y glucógeno en el hipotiroidismo, 110; Diferencia entre los trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono, de los hipertiroideos y los diabéticos, 111; Tiroides y sensibilidad a la adrenalina, 112; Tiroides y sensibilidad a la insulina, 112; Tiroides y sensibilidad al aloxano, 112; Diabetes tiroidea y metatiroidea, 113; Diabetes e hipertiroidismo en el hombre, 116; Diabetes e insuficiencia ti-roidea, 118.

Bibliografía 121

Usuario

bibl

EL 22 DE DICIEMBRE DE 1945 SE ACABÓ DE IMPRIMIR ESTE LIBRO

EN LOS TALLERES GRÁFICOS DE SEBASTIÁN DE AMORRORTU E HIJOS

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