Accidents des anticoagulants oraux -...

www.jlar.com www.jlar.com

Accidents des anticoagulants oraux

Anne GODIER Service d’Anesthésie-Réanimation

Hôtel-Dieu Paris

Groupe d’Intérêt en Hémostase Périopératoire

www.jlar.com


Conflits d’intérêt

LFB

Octapharma

CSL-Behring

Bayer

BMS-Pfizer

Léo

Sanofi

B Braun


AVK

900 000 patients (1% de la population)

variabilité pharmacocinétique et dynamique

interactions : médicaments, aliments

monitorage biologique (INR)

iatrogénie accidents hémorragiques

1ère cause d’hospitalisation pour complications iatrogènes

mortalité 0,5 à 1%

Idraparinux Dabigatran ART-123 Tifacogin SR-123781 AZD-0837 MCC-977 SSR-182289 TGN-255 Odiparcil TTP-889 rNAPc2 YM-150

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

DX-9065a Rivaroxaban XRP-0673 Apixaban LY-517717 DU-176b TGN-167 AVE-5026 SCH-530348 KFA-1982 EMD-503962 SSR-126517 Oral heparins ARC-183

apixaban BMS

dabigatran Boehringer-Ingelheim

rivaroxaban Bayer

Nouveaux anticoagulants oraux www.jlar.com


anti-IIa

anti-Xa

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer



anti-IIa Dabigatran

anti-Xa

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer



anti-IIa Dabigatran

anti-Xa

Rivaroxaban

Apixaban

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer



Prophylaxie PTH, PTG

ACFA

Traitement TVP

Syndrome coronaire aigu

Prévention en médecine

anti-IIa Dabigatran

anti-Xa

Rivaroxaban

Apixaban

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer




ACFA

Traitement TVP



anti-IIa Dabigatran REVOLUTION RELY RECOVER

anti-Xa Rivaroxaban

Apixaban

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer




ACFA

Traitement TVP




anti-Xa

Rivaroxaban

Apixaban

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer




ACFA

Traitement TVP




anti-Xa

Rivaroxaban RECORD ROCKET EINSTEIN ATLAS MAGELLAN

Apixaban

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer




ACFA

Traitement TVP




anti-Xa

Rivaroxaban RECORD ROCKET EINSTEIN ATLAS MAGELLAN

Apixaban ADVANCE AVERROES AMPLIFY APPRAISE ADOPT

1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.


apixaban BMS


rivaroxaban Bayer


www.jlar.com

Nouveaux anticoagulants oraux

Marge thérapeutique + large

+

stabilité de l’effet anticoagulant + grande

Moindre variabilité inter individuelle

www.jlar.com

Pas de contrôle biologique

+

Pas d’ajustement de dose

Commodité



+



www.jlar.com

Pas de contrôle biologique

+

Pas d’ajustement de dose

Commodité



+



Risque hémorragique?

Risque hémorragique

1- anticoagulant = risque hémorragique

www.jlar.com


1- anticoagulant = risque hémorragique 2- essais cliniques : risque hémorragique NOAC versus AVK

ACFA TVP

www.jlar.com

18 113 patients : ACFA + 1 facteur de risque embolique Critère de jugement principal : AVC ou embolie systémique

dabigatran 110 mg x2/j dabigatran 150 mg x2/j AVK

www.jlar.com

18 113 patients : ACFA + 1 facteur de risque embolique Critère de jugement principal : AVC ou embolie systémique

AVK : 1,69% par an dabigatran 110 mg :1,53% par an (RR 0.91; 95% CI, 0.74 à 1.11; p<0.001 our la non infériorité)

dabigatran 150 mg : 1,11% par an (RR 0.66; 95% CI, 0.53 à 0.82; p<0.001 pour la supériorité)

dabigatran 110 mg x2/j dabigatran 150 mg x2/j AVK

Critère de sécurité : accidents hémorragiques

dabigatran 110 mg dabigatran 150 mg AVK saignements majeurs %(n) 2,71 (322) 3,11 (375) 3,36 (397)

p (versus AVK) 0,003 0,31

2564

www.jlar.com

RE-COVER study

Risque cumulé de récidive thromboembolique ou de décès pendant les 6 mois de traitement

2564

2,4% 2,1%

non infériorité

www.jlar.com

RE-COVER study

Risque cumulé de récidive thromboembolique ou de décès pendant les 6 mois de traitement

Risque cumulé d’hémorragie grave ou de toute hémorragie

2564

2,4% 2,1%

Hémorragies majeures: NS

non infériorité

www.jlar.com

ACFA (n=14264) rivaroxaban 20 mg/j (15mg si Cl 30-49ml/min) AVK (INR 2,5)

Mahaffey K. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarine in patients with non-valvular atrial fibrillation. AHA 2010

Rivaroxaban-once daily, oral, direct fXa inhibition compared with VKA for prevention of stroke and

Embolism Trial in Atrial Fibrillation

www.jlar.com

Rivaroxaban Event Rate

Warfarin Event Rate

HR (95% CI) p-value

Major and non-major Clinically Relevant 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442

Major 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576 Non-major Clinically

Relevant 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345

ACFA (n=14264) rivaroxaban 20 mg/j (15mg si Cl 30-49ml/min) AVK (INR 2,5)

Mahaffey K. Stroke prevention using the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban compared with warfarine in patients with non-valvular atrial fibrillation. AHA 2010

Rivaroxaban-once daily, oral, direct fXa inhibition compared with VKA for prevention of stroke and

Embolism Trial in Atrial Fibrillation

rivaroxaban 15 mg x2/j 3 semaines puis 20 mg x1/j TVP enoxaparine puis AVK (INR)

non infériorité

www.jlar.com

18 210 patients ACFA + 1 FdR Apixaban 5 mg x2/j AVK INR:2-3

Hémorragie majeure AVC

Décès : apixaban 3,52% et AVK 3,94% p=0,047

p<0,001 p=0,01

ATCD AVC AIT <75 ans HTA Diabète insuf Cardiaque FE<35%AOMI


1- anticoagulant = risque hémorragique 2- essais cliniques : risque hémorragique NOAC versus AVK 3- la vraie vie

www.jlar.com


Pharmacovigilance


Pharmacovigilance

Warnings and Alerting Severe haemorrhages in patients treated with Prazaxa

12.08.2011


Pharmacovigilance


12.08.2011

03.11.2011


Pharmacovigilance


12.08.2011

03.11.2011

14.11.2011 L'anticoagulant Pradaxa de Boehringer Ingelheim est lié à 260 décès "suspects"


Pharmacovigilance


12.08.2011

03.11.2011

21.3.2012

14.11.2011 L'anticoagulant Pradaxa de Boehringer Ingelheim est lié à 260 décès "suspects"

7.12.2011


Analyse des cas rapportés d’hémorragie

sujets âgés

insuffisance rénale

petit poids

Pharmacovigilance


Dabigatran et insuffisance rénale

Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée


Sujet âgé :

Augmentation de 40 à 60 % de l’ASC

Augmentation >25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.

RELY :

concentration résiduelle >31 % chez les sujets ≥ 75 ans

taux résiduel < de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans

Dabigatran et âge


www.jlar.com

Rivaroxaban :populations particulières

Mueck Thrombosis Haemostasis 2008

Rivaroxaban :populations particulières

rivaroxaban : PK de population (PTH, 10 mg)

www.jlar.com


Interactions médicamenteuses

Métabolisme hépatique

CY P450 3A4 rivaroxaban

apixaban

Glycoprotéine-P : transporteur

Limitation de l’absorption

élimination

Inhibiteur de P-gp : concentration en dabigatran Inhibiteur CYP 3A4 : concentration en rivaroxaban, apixaban

WCA 2012

Inhibiteurs CY P3A4 Inhibiteurs P-gp

www.jlar.com

WCA 2012

Inhibiteurs CY P3A4 Inhibiteurs P-gp

40 % patients >75 ans

au moins 1 inhibiteur P-gp ou CYP3A4

Jungbauer et al. J Thromb Haemost 2010.

www.jlar.com

www.jlar.com


sujet âgé

petit poids

fonction rénale altérée

cordarone

quel risque?

www.jlar.com

Evaluation biologique du risque hémorragique

www.jlar.com

Evaluation de l’anticoagulation Test

standardisé simple reproductif sensible


www.jlar.com

Evaluation de l’anticoagulation Test

standardisé simple reproductif sensible

non disponible


www.jlar.com

Evaluation biologique du risque hémorragique Dabigatran

TP TCA

ECT TT

Van Ryn J. Thrombosis Haemostasis 2010

Stangier J. Clinical pharmacol 2008

www.jlar.com


Freyburger G. Thrombosis Research 2011 Samama MM. Thrombosis Haemostasis 2010

Rivaroxaban

www.jlar.com


NOAC modifient les tests classiques

mais ne permettent pas de différentier surdosage / taux thérapeutique

un message = TT normal = Dabigatran éliminé Anti-Xa normal = rivaroxaban (apixaban) éliminé


Accidents hémorragiques


Accidents aux AVK

Hémorragie grave = Antagonisation en urgence

CCP 25 UI/kg de FIX + Vitamine K 10 mg

www.jlar.com

For the new generation of anticoagulants, no specific antidotes are available, although some interventions are promising but need further evaluation.

www.jlar.com


Hémorragie sous Rivaroxaban



Aucun antidote spécifique n'est disponible. L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.



Aucun antidote spécifique n'est disponible. L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption en cas de surdosage au rivaroxaban. En cas de saignement : Retarder l'administration suivante ou interrompre le traitement. Traitement symptomatique adapté : compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion Le produit n'est probablement pas dialysable.



En cas de saignement mettant en danger la vie du patient : L'administration de facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. A ce jour, cependant, l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par le rivaroxaban n'est pas documentée. Cette recommandation est basée sur des données non cliniques limitées.


rFVIIa et Rivaroxaban

corrige Lag time et tmax peu d’effet sur l’ETP diminution à 400 µg.kg-1

sans effet à 100 µg.kg-1

Correction partielle diminution d’un 1/3 (210 µg.kg-1 ) correction TQ

Test de génération de thrombine Temps de saignement mésentérique TQ Temps de saignement TQ

aucune donnée publiée, quelques abstracts

Perzborn E. ISTH 2007. Abstract P-W-640.

Tinel H. ISTH 2007. Abstract P-W-652.

Gruber A. ASH 2008. Abstract 3825.

www.jlar.com Rivaroxaban et concentrés de complexe prothrombinique Rivaroxaban

20 mg x 2/j PO 2,5 jours

CCP 50 UI.kg-1

Placebo

TQ Génération de thrombine

volontaire sain

n=6 n=6

Eerenberg E. Circulation 2011

http://www.au-village-des-petits-artistes.com/bricolages/Bricolages%20Hiver/DIVERS/bonhomme%20de%20pain%20depiceimprimer.gif

www.jlar.com Rivaroxaban et concentrés de complexe prothrombinique Rivaroxaban

20 mg x 2/j PO 2,5 jours

CCP 50 UI.kg-1

Placebo

TQ Génération de thrombine

volontaire sain

CCP Placebo

n=6 n=6

CCP ou Placebo

Rivaroxaban

Potentiel endogène de thrombine

TQ



www.jlar.com Anesthesiology. 2012;116:94–102

www.jlar.com


rFVIIa and PCC partially improved laboratory parameters, but did not reverse rivaroxaban induced-bleeding

www.jlar.com


rFVIIa and PCC partially improved laboratory parameters, but did not reverse rivaroxaban induced-bleeding

www.jlar.com

Rivaroxaban et facteur Xa recombinant

Plasma Réversion dose dépendante de l’activité inhibitrice Activité anti-Xa TGT

Lu G. ASH 2008. Abstact 983.

PRT064445 : forme tronquée de facteur Xa site catalytique inactif haute affinité pour les anti-Xa

rivaroxaban 0,25 mg/kg/h IV 30 min

Anti-Xa modifié 4 mg IVD + 4 mg/h 60 min

% augmentation du TP - 100%

rivaroxaban apixaban betrixaban


Hémorragie sous Dabigatran

Il n'existe aucun antidote au dabigatran Le traitement doit être arrêté Une diurèse suffisante doit être maintenue Le dabigatran peut être dialysé, mais il n'existe aucune donnée clinique permettant de démontrer l'utilité de cette approche


Dabigatran et dialyse

n=6 IRC avec EER chronique dabigatran 50 mg PO dosages sur les lignes H2 4,4 vs 12,5 ng/ml H4 3,4 vs 8,9 ng/ml élimination 68% en 4h

Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010


van Ryn J. ASH 2009. Abstract 1065


Dabigatran et rFVIIa

In vitro rFVIIa corrige le Temps de génération de thrombine Rat rFVIIa Temps de saignement après section de queue

Eriksson BI.Clin Pharmacokinet 2009 Van Ryn J.Haematologica 2008. .

www.jlar.com

Dabigatran 150 mg x 2/j PO

2,5 jours

CCP 50 UI.kg-1

Placebo

TCA, TT, ECT

volontaire sain

n=6 n=6

TCA

TT

Dabigatran et concentrés de complexe prothrombinique




Dabigatran et concentrés de complexe prothrombinique activés

dabigatran dose thérapeutique

150 ng/ml rFVIIa

≈90μg/kg FEIBA

≈100 UI/kg

Clot initiation time : R Chan HW. Reversal of dabigatran using rFVIIa and activated prothrombin complex concentrates in

thromboelastography assay. ISTH 2011

www.jlar.com

Hémorragie et NOAC

Rivaroxaban (apixaban) :

CCP?

(rFVIIa??, FEIBA??)

Dabigatran :

??

(FEIBA?)

(rFVIIa??, CCP???)

www.jlar.com

Hémorragie et NOAC

Rivaroxaban (apixaban) :

CCP?

(rFVIIa??, FEIBA??)

Dabigatran :

??

(FEIBA?)

(rFVIIa??, CCP???)

Prévention ++++

Prise en charge pour une chirurgie programmée

ou comment éviter l’accident hémorragique

j’ai le cancer du colon…

et je suis sous dabigatran 150x2….

Chirurgie potentiellement hémorragique www.jlar.com

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

Chirurgie potentiellement hémorragique

AVK

J -3 J -2 chirurgie

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

2<INR<3


AVK

J -3 J -2 chirurgie

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

INR<1,5 2<INR<3


Vit K si nécessaire AVK

J -3 J -2 chirurgie

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM

INR<1,5 2<INR<3


Vit K si nécessaire AVK

J -3 J -2 chirurgie

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM

INR<1,5 2<INR<3 Vit K si nécessaire AVK

dabigatran rivaroxaban

J -3 J -2

Quand arrêter la prise de

l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1 J -3 J -2 chirurgie

chirurgie


dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?

Pas de mesure de la (c)

plasmatique de l’ACO


chirurgie


dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



Seuil de sécurité

hémostatique inconnu


chirurgie


dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



Seuil de sécurité



chirurgie


Variabilité PK inter-individuelle

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



Seuil de sécurité



chirurgie



Pas d’antidote

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



Seuil de sécurité



chirurgie



Pas d’antidote

concentration résiduelle du médicament nulle

chez tous les patients

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?


dernière prise J-4/5

chirurgie




Seuil de sécurité



Pas d’antidote

concentration résiduelle du médicament nulle

chez tous les patients

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



chirurgie


Relais?

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



chirurgie


Relais?

selon le risque thrombotique du patient

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



HBPM à la prise théorique suivante

chirurgie


Relais?

Patient à haut risque thrombotique

www.jlar.com

dernière prise

J -5 J - 4 J -1 J 0 J +1

HBPM



J -3 J -2


l’ACO? J-1, J-2, J-3 ?



chirurgie


Relais?

Patient à risque thrombotique modéré

Pas de relais

www.jlar.com

Accidents hémorragiques et NOAC

NOAC de plus en plus prescrits


Respecter les précautions d’emploi et contre indications

insuffisance rénale sujet âgé interaction médicamenteuse

Pas d’antidote

Importance de la prévention

Prudence en cas de chirurgie programmée

www.jlar.com

Accidents des anticoagulants oraux -...

Documents

Transcript of Accidents des anticoagulants oraux -...