Academiejaar 2015 – 2016 DE FARMACOLOGISCHE ...
-
Upload
duongquynh -
Category
Documents
-
view
215 -
download
1
Transcript of Academiejaar 2015 – 2016 DE FARMACOLOGISCHE ...
Academiejaar 2015 – 2016
DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN DEPRESSIE BIJ
PATIËNTEN MET EPILEPSIE: DILEMMA OF NIET?
Femke WYNENDAELE
Promotor: Prof. dr. G. Lemmens
Co-promotor: Dr. D. Van Den Abbeele
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde - volwassenpsychiatrie
Academiejaar 2015 – 2016
DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN DEPRESSIE BIJ
PATIËNTEN MET EPILEPSIE: DILEMMA OF NIET?
Femke WYNENDAELE
Promotor: Prof. dr. G. Lemmens
Co-promotor: Dr. D. Van Den Abbeele
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde – volwassenpsychiatrie
De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking
tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit
deze masterproef.
Inhoudstafel
SAMENVATTING 1
1. INLEIDING 2
2. METHODOLOGIE 4
2.1. Zoekvraag
2.2. Zoekstrategie
2.3. Selectie van literatuur
2.4. Analyse van de data
3. RESULTATEN 7
3.1. Farmacologische behandeling van depressie bij epilepsie 7
3.2. Antidepressiva 8
3.3. Anti-epileptica 12
3.3.1. Lamotrigine
3.3.2. Levetiracetam
3.4. Farmacokinetische interacties 16
4. DISCUSSIE 18
5. REFERENTIELIJST 21
1
Samenvatting
Inleiding: Met een lifetime prevalentie van ongeveer 30% is depressie de meest voorkomende
psychiatrische comorbiditeit bij patiënten met epilepsie. Interictale depressieve symptomen zijn
niet rechtstreeks gerelateerd aan het optreden van epileptische insulten en vergen een adequate
behandeling door middel van psychofarmaca en/of psychotherapie. De diagnose wordt echter
vaak miskend, en uit vrees voor een verlaging van de convulsiedrempel of farmacokinetische
interacties wordt depressie dikwijls onvoldoende adequaat behandeld in deze specifieke
patiëntenpopulatie.
Methodologie: Met behulp van een systematisch literatuuroverzicht wordt nagegaan welke
richtlijnen kunnen worden geformuleerd voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij
patiënten met epilepsie. Hierbij dient specifiek rekening te worden gehouden met de potentiële
verlaging van de convulsiedrempel en farmacokinetische interacties met de anti-epileptica. Voor
de selectie van artikels werd gezocht via de elektronische databank van de Cochrane Library en
vervolgens via Pubmed. De nadruk werd gelegd op meer recente literatuur (vanaf 2000).
Resultaten: Voor de effectiviteit en veiligheid van de behandeling met antidepressiva bij
patiënten met epilesie werden vier prospectieve cohorte studies weerhouden. We besluiten dat
drie van de vier prospectieve studies een significante verbetering van de depressieve symptomen
konden aantonen. De meeste patiënten werden behandeld met citalopram of sertraline, beide
nieuwe generatie antidepressiva behorend tot de klasse van de SSRI’s. Drie studies rapporteerden
afwezigheid van een significant verschil in frequentie van epileptische insulten. Daarnaast
werden drie cohorte studies weerhouden die het effect van bepaalde anti-epileptica bestudeerden
op milde tot matige depressieve symptomen bij patiënten met epilepsie. Twee studies toonden
een significante verbetering van de klachten onder behandeling met lamotrigine. Eén studie
toonde een gunstig effect met levetiracetam, maar dit onderzoek kende belangrijke beperkingen.
Conclusie: Er bestaat op heden weinig onderzoek omtrent de farmacologische aanpak van
depressie bij patiënten met epilepsie. Op basis van het bestaand onderzoek kunnen we stellen dat
voor de medicamenteuze behandeling van majeure depressie bij patiënten met epilepsie het
starten van een SSRI, bij voorkeur sertraline of citalopram, de eerste keuze geniet op vlak van
effectiviteit en veiligheid. Het onderzoek naar de effecten van bepaalde anti-epileptica als
behandeling bij patiënten met milde tot matige depressieve klachten is veelbelovend, maar heden
nog te beperkt. Verder onderzoek door middel van gerandomiseerde klinische studies is
noodzakelijk.
2
1. Inleiding
Depressie is de meest voorkomende psychiatrische comorbiditeit bij patiënten met epilepsie. Met
een lifetime prevalentie van ongeveer 30% vormen patiënten met epilepsie een belangrijke
risicogroep voor het ontwikkelen van depressieve symptomen (1). Suïcidale ideaties komen bij
epilepsiepatiënten twee maal meer voor dan in de algemene populatie (2). Algemeen worden
psychiatrische symptomen bij epilepsie ingedeeld volgens hun voorkomen in relatie tot de
insulten. Bij interictale depressieve symptomen zijn deze niet gerelateerd aan het optreden van de
epileptische aanvallen. Bij peri-ictale depressieve symptomen treden de klachten op voor het
ontstaan van het insult (pre-ictaal), tijdens het insult (ictaal) of na de aanval (postictaal).
Het is van belang om het type depressieve symptomen te onderscheiden in functie van de verdere
behandeling. Bij peri-ictale depressie zal de nadruk immers gelegd worden op totale remissie van
de epileptische insulten door middel van adequate anticonvulsieve therapie. Voor de behandeling
van interictale depressie zal behandeling met psychotherapie en/of psychofarmaca vereist zijn
(3).
Depressieve symptomen kunnen bij epilepsie ontstaan door een complexe interactie van
neurobiologische, iatrogene en pychosociale factoren. Er wordt aangenomen dat het verband
tussen depressie en epilepsie bidirectioneel is. Bepaalde studies rapporteerden bij patiënten met
depressie een twee tot zeven keer hogere kans op het ontwikkelen van epilepsie (4, 5, 6). Een
interessante opmerking hierbij is dat de depressieve episode optrad dicht bij het ontstaan van de
eerste epilepsie-aanval, wat suggereert dat de depressie mogelijks het ontstaan van de epilepsie
heeft gefaciliteerd (4). Uiteraard kunnen verscheidene factoren dit bidirectioneel verband
verklaren. Epilepsie kan immers ontstaan na alcohol- of druggebruik, een suïcidepoging of als
gevolg van een hoofdtrauma. Het bidirectioneel verband implicieert echter geen causaliteit, maar
suggereert dat gemeenschappelijke pathogenetische mechanismen bij beide aandoeningen een rol
spelen en de aanwezigheid van één stoornis het ontstaan van de ander in de hand kan werken (7).
Volgende bevindingen kenmerken de pathogenese van beide aandoeningen: 1) abnormale
activiteit van verscheidene neurotransmitters: serotonine, noradrenaline, dopamine, GABA
(gamma-aminoboterzuur) en glutamaat; 2) structurele veranderingen in temporale en frontale
hersenregio, amygdala en hippocampus; 3) functionele veranderingen in temporale en frontale
regio, zoals verminderde serotonerge binding in de mesiale structuren, raphe nuclei, thalamus en
gyrus cinguli; 4) abnormale werking van de hypothalame-hypofysaire-adrenerge (HPA) as (8).
3
In bepaalde situaties kan depressie het gevolg zijn van iatrogene effecten, bijvoorbeeld
geassocieerd aan het opstarten of stoppen van anti-epileptica (3). Depressieve symptomen werden
als nevenwerking beschreven bij verscheidene GABA-erge anti-epileptische medicatie
(benzodiazepines, vigabatrine, gabapentine, topiramaat, levetiracetam en zonisamide) (7). Andere
anti-epileptica werken daarentegen meer stemmingsstabiliserend (valproïnezuur, lamotrigine,
carbamazepine) en zouden een gunstig effect kunnen hebben bij patiënten met epilepsie en
depressie (3). De meeste anti-epileptica hebben meerdere werkingsmechanismen zoals de
modulatie van GABA-erge en glutamaterge neurotransmissie, en alteratie van
spanningsgevoelige ionenkanalen of intracellulaire banen (9). Hoewel de meeste anti-epileptica
werden bestudeerd voor de behandeling van bipolaire stoornis; werd er tot nog toe enkel voor
valproïnezuur, lamotrigine en carbamazepine klinische effecitiviteit aangetoond (10). Deze anti-
epiletica werken onder andere door blokkade van natriumkanalen, maar dit biedt onvoldoende
verklaring voor de werking bij bipolaire stoornis. Epilepsie en bipolaire stoornis hebben
gemeenschappelijke eigenschappen waaronder het episodisch verloop, de rol van de amygdala en
het ‘kindling’ fenomeen. Volgens het ‘kindling’ model zullen herhaalde aanvallen/episodes de
drempel tot een nieuwe aanval/episode verlagen. Er wordt gesuggereerd dat anticonvulsiva met
een ‘anti-kindling’ effect werkzaam zijn bij bipolaire stoornis. Het blijft echter grotendeels
onduidelijk welke mechanismen concreet aan de basis liggen van de stemmingsstabiliserende
werking van deze anticonvulsiva (9).
Depressieve stoornissen zijn aldus frequent voorkomend bij epilepsie en vormen bovendien een
belangrijke predictor voor verminderde levenskwaliteit (11). Ondanks de klinische significantie
wordt de diagnose vaak miskend. Daarenboven wordt door de gevreesde verlaging van de
convulsiedrempel en de mogelijke farmacokinetische interacties bij het gebruik van
antidepressiva de behandeling voor depressie vaak onvoldoende adequaat toegepast (12).
Hoewel de farmacologische aanpak van depressie de laatste decennia steeds verder werd
uitgebreid, bestaat veel onduidelijkheid rond de aanpak bij specifieke patiëntenpopulaties zoals
bij comorbide epilepsie. Algemene richtlijnen rond doeltreffende farmacologische behandeling
van depressie kunnen in conflict komen met ideeën rond tolerantie en veiligheid bij deze
specifieke patiëntenpopulatie. Dit dilemma leidt tot onderbehandeling van depressie bij deze
reeds kwetsbare patiëntengroep (13, 14). Uit meer recente literatuur bestaat een groeiende
4
overtuiging dat het effect van antidepressiva op de insultdrempel algemeen wordt overschat (3).
Er bestaan bovendien zelfs argumenten voor een gunstig effect van bepaalde antidepressieve
medicatie (o.a. selectieve serotonine reuptake inhibitoren, SSRI’s) op het verloop van de
epilepsie (15, 16).
Met behulp van een systematisch literatuuroverzicht wordt nagegaan welke richtlijnen kunnen
worden geformuleerd voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij patiënten met
epilepsie. Bij de keuze van het antidepressivum dient specifiek rekening te worden gehouden met
de potentiële verlaging van de convulsiedrempel en farmacokinetische interacties met de anti-
epileptica. Naast effectiviteit van de behandeling speelt aldus veiligheid en tolerantie een
belangrijke rol. Op basis van recente literatuur zal een systematische review worden opgesteld en
getracht worden om tot een evidence-based richtlijn te komen voor een doeltreffende en veilige
behandeling van depressieve symptomen bij patiënten met epilepsie.
2. Methodologie
2.1. Zoekvraag:
De klinische vraag wordt geconcretiseerd met behulp van onderstaande indeling:
- Patiënt/probleem: Patiënten met epilepsie en depressieve symptomen (volgens de
DSM criteria en/of gemeten met een gevalideerde depressieschaal). Geen
leeftijdsrestrictie.
- Interventie: Farmacologische behandeling van depressie (antidepressiva of andere
medicatie met antidepressieve werking).
- Controle: Geen antidepressieve behandeling, placebo, een andere antidepressieve
behandeling (andere medicatie en/of psychotherapie).
- Outcome: Als primaire outcome wordt rekening gehouden met de antidepressieve
effecten (respons- en remissiescores gemeten volgens een gevalideerde
depressieschaal) en/of eventuele verandering in frequentie/ernst van epileptische
insulten. De rol van mogelijke farmacokinetische interacties wordt nagegaan.
- Methode (studie-opzet): Randomized-controlled trials (RCTs), Prospectieve en
retrospectieve cohorte studies (gecontroleerde en niet-gecontroleerde studies).
5
2.2. Zoekstrategie
Vooreerst wordt de elektronische databank van de Cochrane Library geraadpleegd om na te gaan
of er reeds systematische reviews over dit onderwerp beschikbaar zijn. Met behulp van de
zoektermen ‘depression’ en ‘epilepsy’ vinden we een recente systematische review over de
effecten van antidepressiva bij patiënten met epilepsie (17). In tegenstelling tot onze zoekvraag
gaat het hier enkel over antidepressiva en geen andere medicatie met potentiële antidepressieve
werking (zoals lamotrigine). Bij evaluatie van de veiligheid werd de nadruk gelegd op mogelijke
toename van epileptische insulten. Ons doel is om ook de rol van farmacokinetische interacties in
kaart te brengen.
Vervolgens wordt de elektronische databank Pubmed geraadpleegd voor de zoektocht naar
relevante literatuur. Er wordt een combinatie van volgende zoektermen gebruikt: ‘depressive
episode’, ‘treatment’, ‘management’, ‘pharmacotherapy’, ‘antidepressant’, ‘epilepsy’,
‘anticonvulsant’ en ‘interactions’. De selectie van relevante artikels gebeurt op basis van titel,
abstract, inhoud, tijdstip van publicatie en impact factor van het tijdschrift (bepaald door het
aantal citaties). De nadruk wordt gelegd op de meer recente literatuur (vanaf 2000). Er is geen
taalrestrictie.
2.3. Selectie van literatuur
Bij een combinatie van de zoektermen ‘depressive episode’, ‘epilepsy’ en ‘pharmacotherapy’
werden 477 artikels gevonden. Wanneer we enkel de klinische studies opvragen, worden nog 56
artikels weerhouden. Van deze 56 artikels blijken slechts 5 klinische studies relevant en recent
genoeg voor onze zoekvraag. Eén van deze studies betrof een Arabische studie en was niet
beschikbaar in een andere taal.
Vervolgens starten we een nieuwe zoekactie met de zoektermen ‘antidepressant’ en ‘epilepsy’.
Hier weerhouden we 116 klinische studies waarvan 6 artikels voldoende recent en relevant zijn.
Drie artikels werden nog niet gevonden bij de vorige zoekactie.
Om meer informatie te verwerven rond de farmacokinetische interacties tussen antidepressiva en
anti-epileptica zoeken we naar klinische studies met de zoektermen ‘antidepressant’,
‘anticonvulsant’ en ‘interactions’. Er worden 58 klinische studies weerhouden. De meerderheid
van deze studies betreft echter gezonde volwassenen of patiënten met een primaire
6
stemmingsstoornis (voornamelijk bipolaire stoornis). Er werden geen studies gevonden omtrent
deze interacties specifiek bij patiënten met epilepsie en depressie.
Voor achtergrondinformatie kiezen we relevante recente reviews die we weerhouden uit de eerste
zoekactie (477 artikels waarvan 119 reviews). Daarnaast worden bijkomende artikels gevonden
via de referenties van de gekozen klinische studies en reviews.
2.4. Analyse van de data
De geselecteerde artikels worden in tabelvorm weergegeven. Er wordt een overzicht geboden van
het studiedesign, de onderzochte populatie, de interventie/controle en de resultaten. Bij het
samenvatten van de resultaten wordt gekeken naar werkzaamheid (effectiviteit) en veiligheid. Bij
de evaluatie van deze resultaten wordt uiteraard aandacht besteed aan mogelijke valkuilen en
bias. Op basis van de algemene resultaten wordt geëvalueerd of er een evidence-based richtlijn
kan opgesteld worden.
7
3. Resultaten:
3.1. Farmacologische behandeling van depressie bij epilepsie
De algemene richtlijnen voor de farmacologische behandeling van een majeure depressie
adviseren als eerste keuze therapie om te starten met een SSRI (serotonine heropnameremmer)
omwille van het gunstig nevenwerkingsprofiel (18). Er bestaat echter weinig onderzoek naar de
effectiviteit en veiligheid van antidepressieve medicatie bij patiënten met epilepsie. Het risico op
een verlaging van de convulsiedrempel met toename van epileptische insulten na starten van
antidepressieve medicatie vormt een belangrijke bezorgdheid. Data over het risico op epileptische
insulten bij behandeling met antidepressiva komen voornamelijk van studies bij patiënten zonder
epilepsie of van gevalstudies na een overdosis van deze medicatie (13). In een meta-analyse van
Alper et al. (2007) werden data van de Food and Drug Administration (FDA) geanalyseerd
betreffende het gebruik van psychofarmaca in fase II en fase III studies tussen 1985 en 2004 bij
meer dan 75.000 patiënten. Een verhoogde insultfrequentie werd bevestigd voor sommige
neuroleptica, waaronder clozapine, en het tricyclisch antidepressivum clomipramine. De studie
weerhield tevens een toegenomen incidentie van insulten met bupropion (0,6%) in vergelijking
met placebo, maar niet met andere nieuwe generatie antidepressiva (citalopram, fluoxetine,
venlafaxine, paroxetine, mirtazapine, escitalopram, duloxetine, sertraline). Behoudens bupropion
werd daarentegen een significant verminderde frequentie van insulten gezien bij behandeling met
de nieuwe generatie antidepressiva in vergelijking met placebo. De auteurs suggereerden dat deze
nieuwe generatie antidepressiva zoals SSRI’s de incidentie van nieuw ontstane epilepsie zou
kunnen verminderen (19). Het anticonvulsief effect van serotonine heropnameremmers wordt ook
gesuggereerd vanuit diermodellen (20). Kondziella et al. (2009) stellen dat bij gebruik van niet-
toxische dosis en na uitsluiten van de gebruikelijke contra-indicaties alle antidepressiva;
behoudens amoxapine, bupropion, clomipramine en maprotiline; veilig kunnen gebruikt worden
bij patiënten met epilepsie (21).
Naast de farmacologische behandeling met antidepressiva is er mogelijks een rol weggelegd voor
anti-epileptica in de behandeling van depressie bij patiënten met epilepsie. Zoals eerder vermeld,
hebben bepaalde anti-epileptica immers stemmingsstabiliserende eigenschappen. Vooral
lamotrigine werd in deze context reeds bestudeerd en toonde positieve resultaten op vlak van
stemming (13).
8
3.2. Antidepressiva
De systematische review van Maguire et al. (Cochrane Library, 2014) biedt een recent overzicht
van de bestudeerde effecten van antidepressiva bij epilepsie (17). De primaire doelstelling van dit
literatuuroverzicht was om bij epilepsiepatiënten de effectiviteit en de veiligheid van
antidepressiva na te gaan bij de behandeling van depressieve symptomen (majeure depressieve
stoornis, aanpassingsstoornis en dysthyme stoornis), alsook het effect van deze behandeling op de
frequentie van epileptische insulten. De auteurs concluderen dat de data omtrent effectiviteit van
antidepressiva bij deze patiëntengroep zeer beperkt zijn. Enkel één kleine RCT (randomized
controlled trial) toonde een statistisch significant effect van venlafaxine op depressieve
symptomen bij patiënten met epilepsie. Dit artikel van Zhu et al. (2004) was echter niet terug te
vinden via de online databanken (22). Er kon geen sterk onderbouwd advies worden
geformuleerd rond de keuze van (klasse) antidepressivum voor de behandeling van depressieve
symptomen bij deze patiëntengroep. Op vlak van mogelijke toename van epileptische insulten
toont de review beperkt bewijs van veiligheid voor de serotonine-heropnameremmers (SSRIs),
maar er werden geen vergelijkende data gevonden betreffende de verschillende soorten
antidepressiva en hun effect op epileptische insulten (17).
Op basis van de eerder beschreven zoekactie via Pubmed werden vier niet-gerandomiseerde
prospectieve cohorte studies weerhouden die het effect bestudeerden van antidepressiva bij
patiënten met epilepsie. De kenmerken van de studies en hun resultaten werden samengevat in
tabel 1. Bij deze zoekactie werden geen recente en beschikbare RCT’s weerhouden.
Hovorka et al. (2000) bestudeerden het effect van citalopram bij 43 patiënten met epilepsie en
majeure depressie (score > 15 op de Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD)). Na 4 en 8
weken behandeling met citalopram werden HAMD scores en frequentie van insulten vergeleken
met de basisscores. De score van de HAMD verminderde significant na 4 en 8 weken
behandeling (P<0,001). De maandelijkse frequentie van epileptische insulten veranderde niet
significant (23).
9
In een prospectieve studie van Kanner et al. (2000) werden 100 patiënten met epilepsie en
depressie (97 patiënten) of obsessief-compulsieve stoornis (3 patiënten) behandeld met sertraline
(25 tot 200mg/d). Bij 54% van de patiënten zou een volledige opklaring van de depressieve
klachten geobserveerd zijn, maar er werd geen gevalideerde depressieschaal gebruikt. Zes
patiënten hadden een toename van insultfrequentie tijdens de behandeling met sertraline. Bij één
patiënt kon een duidelijk causaal verband worden aangetoond. Er was echter geen statistisch
significant verschil in insultfrequentie tijdens de behandelperiode met sertraline in vergelijking
met de periode voor behandeling (p=0,2) (24).
Kühn et al. (2003) bestudeerden het effect van drie verschillende antidepressiva bij een
steekproef van 75 patiënten met epilepsie en majeure depressie (HAMD score > 15).
Zevenentwintig patiënten werd behandeld met mirtazapine (gemiddelde dosis 32 mg/d), 33
patiënten kregen citalopram (gemiddelde dosis 24 mg/d) en 15 patiënten kregen reboxetine
(gemiddelde dosis 7 mg/d). Een significante vermindering in de depressieve symptomen (volgens
HAMD) werd geobserveerd met elk van deze antidepressiva, zowel na 4 weken als na 20 – 30
weken behandeling. Er was geen statistisch significant verschil in doeltreffendheid tussen de
behandelgroepen. Vanuit klinische observatie werd geen toename van de insultfrequentie gemeld,
maar dit werd niet concreet gemeten (25).
De cohorte studie van Thome-Souza et al. (2007) bestudeerde het effect van sertraline en
fluoxetine bij 36 jonge patiënten (6 – 18 jaar) met epilepsie en majeure depressie. Achtentwintig
patiënten werden behandeld met sertraline (50 – 200 mg/d) en 8 patiënten kregen fluoxetine (20 –
80 mg/d) gedurende 12 tot 78 maanden. Er zou bij 35 patiënten (97%) een significante
verbetering van de depressieve symptomen weerhouden zijn. Toename van frequentie van
epileptische insulten werd geobserveerd bij 2 patiënten. Dit gebeurde bij een lage dosis sertraline
(50mg/d) en in de eerste weken van behandeling. Bij één patiënt was aanpassing van de dosis
van het anti-epilepticum voldoende om de sertraline dosis te kunnen behouden. Bij de andere
patiënt werd sertraline gestopt op vraag van de familie (26).
We besluiten dat drie van de vier prospectieve studies een significante verbetering van de
depressieve symptomen (> 50% verbetering op de depressieschaal) konden aantonen (23, 25, 26).
De meeste patiënten werden behandeld met citalopram of sertraline, beide nieuwe generatie
antidepressiva behorend tot de klasse van de SSRI’s. Drie studies rapporteerden afwezigheid van
een significant verschil in frequentie van epileptische insulten (23, 24, 25).
10
Tabel 1: Behandeling met antidepressiva bij patiënten met epilepsie: effecten op depressieve symptomen en
insultfrequentie
Auteur Studie-opzet Populatie Interventie Controle Resultaten
Hovorka J. et
al., 2000 (23)
prospectieve
studie, open-
label
43 patiënten
(21– 49 jaar)
met epilepsie en
diagnose van
majeure
depressie
(volgens DSM-
IV en score
HAMD > 15)
behandeling met
citalopram
(dosisrange 10 –
40mg) met meting
van de depressieve
symptomen voor de
start, na 4 weken en
na 8 weken
geen - HAMD score
verminderde significant na
4 en 8 weken behandeling
(P<0,001)
- respons (vermindering in HAMD van minstens 50%): 9 patiënten (20,9%) na 4 weken, 28 patiënten (65,1%) na 8 weken.
- maandelijkse frequente
van epileptische insulten
veranderde niet significant:
2.24 (�±0.76) insulten voor de behandeling met citalopram, 2.29 (±0.81) insulten gedurende de eerste maand, 2.21 (±1.00) insulten gedurende de tweede maand
Kanner A. et
al., 2000 (24)
prospectieve
studie, open-
label
- 100 patiënten
met epilepsie (6
– 62 jaar),
behandeld met
sertraline
omwille van
depressie (28
ptn met majeure
depressie
volgens DSM-
IV, 69 ptn met
depressie niet
anders
omschreven en
3 ptn met OCD
- 12 maanden
opvolging
- behandeling met
sertraline, startdosis
25-50mg, titratie tot
max. 200mg/d
- Dosis van AED
blijft stabiel tenzij
toename van
frequentie van
epileptische
insulten
geen - volledige opklaring van
depressieve symptomen bij
54% van de patiënten
- maandelijkse frequente
van insulten tijdens 3
maanden voor de start van
sertraline was niet
significant verschillend
van de insultfrequentie
tijdens de behandeling
(p=0,2)
- 6 patiënten hadden een
toename van de
insultfrequentie tijdens
behandeling met sertraline,
waarvan een duidelijk
causaal verband bij 1
patiënt
Kühn K.U. et
al., 2003 (25)
prospectieve
studie
- 123 ge-
hospitaliseerde
patiënten (19 –
68 jaar) met
temporale kwab
epilepsie en
diagnose van
majeure
- antidepressieve
medicatie aan
standaarddosis:
mirtazapine (27
ptn), citalopram (33
ptn), reboxetine (15
ptn)
- observatie-periode
geen - significante vermindering
van de depressieve
symptomen (HAMD)
tussen baseline en week 4:
mirtazapine 38.5%,
citalopram 33.6%,
reboxetine 41.7%.
- alsook tussen baseline en
11
depressie
(volgens DSM-
IV)
- waarvan 48
patiënten
werden
geëxcludeerd
omwille van
psychiatrische
comorbiditeit
- depressieve
symptomen
gemeten
volgens de
HAMD (>15)
van 30 weken
(baseline, na 4
weken en na 20-30
weken)
weken 20-30: mirtazapine
40.7%, citalopram 38.0%,
reboxetine 43.7%
- significant hogere drop-
out rate met mirtazapine
(vermoedelijk door
gewichtstoename en
sedatie)
- geen ernstige bijwerking
of interactie tussen
antidepressiva en
anticonvulsiva geoberveerd
- geen significante
verandering in
plasmaspiegels van de
anticonvulsiva
- geen toename in
frequentie van epileptische
intulten (klinische
beoordeling)
Thome-Souza
M. et al., 2007
(26)
prospectieve
studie
- 36 patiënten (4
– 18 jaar) met
epilepsie en
klinische
diagnose van
majeure
depressie
(kiddle-SADS)
- 1 jaar
opvolging
- wekelijkse
klinische
beoordeling
door psychiater
ter evaluatie van
depressieve
symptomen
behandeling met
sertraline (50 –
100mg),
omschakeling naar
fluoxetine (20 –
80mg) in geval van
bijwerkingen of
onvoldoende
respons
geen - bij 35 ptn (97%) was er
een significante
verbetering van de
depressieve symptomen na
1 jaar
- bij 26 ptn (72,2%) was er
een totale remissie van de
depressieve klachten, bij 9
ptn een partiële remissie
(25%).
- toename van frequentie
van epileptische insulten
werd geobserveerd bij 2
patiënten, dit bij lage dosis
sertraline (50mg/d) en in
de eerste weken van
behandeling Afkortingen: AED = Anti-Epileptic Drug (anti-epileptica)
DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th edition
HAMD = HDRS = Hamilton Depression Rating Scale
Kiddle-SADS = Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia
OCD = Obsessive-Compulsive Disorder (obsessief-compulsieve stoornis)
12
3.3. Anti-epileptica
Bij de zoekactie naar de farmacotherapeutische behandeling van depressie bij epilepsie werden
drie studies weerhouden die het effect bestudeerden van bepaalde anti-epileptica op depressieve
symptomen binnen deze patiëntenpopulatie. De resultaten werden samengevat in tabel 2.
3.3.1. Lamotrigine
Lamotrigine is een vaak gebruikt anti-epilepticum dat ook een belangrijke plaats kent als
stemmingsstabilisator voor de behandeling van bipolaire stoornissen. Lamotrigine werd
goedgekeurd als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met bipolaire stoornis type 1 (27). Als
anti-epilepticum kent lamotrigine een toepassing als adjuvante therapie en als monotherapie voor
partiële epilepsie bij volwassenen.
In een studie van Fakhoury et al. (2007) werd bij 158 patiënten met epilepsie en milde tot matige
depressieve symptomen (volgens zelfrapportage vragenlijsten) het effect bestudeerd van een
onderhoudsbehandeling met lamotrigine. Patiënten met de diagnose van een majeure depressieve
episode en patiënten behandeld met een antidepressivum werden niet geïncludeerd in de studie.
De 36-weken durende behandeling met lamotrigine werd ingedeeld in vier fasen (opbouwfase,
onderhoud/adjuvante fase, afbouw van het vroegere anti-epilepticum en lamotrigine
monotherapie). Zesennegentig patiënten beëindigden de adjuvante (onderhouds-) fase en 66
patiënten beëindigden uiteindelijk de lamotrigine monotherapie fase. Er was geen controlegroep.
De gemiddelde scores van alle zelfrapportage vragenlijsten verbeterden significant na 19 weken
adjuvante therapie (lamotrigine onderhoud) en verbeterden verder bij patiënten onder
monotherapie. Zo werd een 50% reductie van de BDI-II (Beck Depression Inventory-II)
gerapporteerd bij 51% van de patiënten op het einde van de adjuvante fase en bij 71% van de
patiënten op het einde van de lamotrigine monotherapie. Het effect op insultfrequentie was
eveneens gunstig. In vergelijking met het aantal insulten bij begin van de studie rapporteerden
57% van de patiënten op het einde van de adjuvante fase en 58% op het einde van de
monotherapie een significante reductie (>50%) van het aantal epileptische insulten. Spearman
correlatie voor de verandering in BDI-II score en insultfrequentie op het einde van de adjuvante
13
fase was 0,07; en aan het einde van de monotherapie 0,15. Dit suggereert dat de verbetering in
depressieve klachten niet afhankelijk is van de verandering in insultfrequentie (28).
In 2008 deden Fakhoury et al. een gelijkaardige studie bij 40 patiënten met epilepsie, depressieve
klachten en leeftijd boven 50 jaar. Hier beëindigden 18 patiënten de lamotrigine monotherapie
fase (na 36 weken). Er werd een significante vermindering van depressieve symptomen
weerhouden op het einde van de combinatiefase (adjuvante fase) en de monotherapiefase voor
alle vragenlijsten, behoudens scores van BDI-II en NDDI-E (Neurological Disorders Depression
Inventory in Epilepsy) op het einde van de combinatiefase (29). De resultaten voor deze
patiëntenpopulatie met leeftijd boven 50 jaar waren aldus vergelijkbaar met de resultaten bij de
algemene patiëntenpopulatie in de studie van 2007, en impliceren een antidepressieve werking
van lamotrigine (toegevoegd aan bestaand anti-epilepticum) bij patiënten met mild tot matige
depressieve klachten en epilepsie (28).
3.3.2. Levetiracetam
Levetiracetam is een anti-epilepticum met een breed spectrum aan indicaties voor de behandeling
van epilepsie. Sommige studies rapporteerden nevenwerkingen op psychiatrisch vlak bij
patiënten met epilepsie en behandeling met levetiracetam. Prikkelbaarheid en depressie worden
hierbij genoemd als meest voorkomende nevenwerkingen, uitzonderlijk ook psychose. Al deze
symptomen lijken reversibel te zijn (30, 31), maar algemeen bestaat in de klinische praktijk een
belangrijke terughoudendheid voor het gebruik van levetiracetam bij patiënten met psychiatrische
comorbiditeit. De laatste tien jaar bestaat anderzijds groeiende evidentie voor gunstige effecten
van levetiracetam als adjuvante therapie bij bipolaire stoornis, sociale angststoornis en
paniekstoornis (32, 33, 34). Preliminaire data suggereren dat levetiracetam in combinatie met
antidepressieve behandeling een effectieve behandeling kan zijn bij persisterende post-
traumatische stressstoornis (35).
Mazza et al. (2008) onderzochten bij 25 patiënten met (ongecontroleerde) complex partiële
epilepsie het effect van levetiracetam op angst en/of depressieve klachten. Patiënten met een
diagnose van een majeur depressieve episode (volgens DSM-IV) werden niet geïncludeerd. Enkel
patiënten die nooit eerder met levetiracetam werden behandeld, namen deel aan de studie. Het is
14
niet duidelijk of levetiracetam bij alle patiënten werd toegevoegd aan een reeds bestaande anti-
epileptische behandeling of er gestreefd werd naar monotherapie. Levetiracetam werd gestart aan
een dosis van 500mg/d en opgetitreerd tot maximaal 5000mg/d. De score van de MADRS
(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) na 5 weken en na 3 maanden bleek
significant verminderd ten opzichte van de beginscore (resp. p<0,001 en p<0,010). Er werden
gelijkaardige resultaten weerhouden voor de HDRS (Hamilton Depression Rating Scale), Z-SDS
(Zung Self-rating Scale for Depression), HARS (Hamilton Anxiety Rating Scale) en Z-SAS
(Zung Self-rating Scale for Anxiety). De gemiddelde insultfrequentie was na 3 maanden met 50%
verminderd bij 12 van de 25 patiënten. Een mogelijke correlatie tussen verbetering van insulten
en verbetering van depressiviteit wordt niet vermeld en is dus niet uit te sluiten (36).
Tabel 2: Antidepressieve effecten van anti-epileptica
Auteur Studie-opzet Populatie Interventie Controle Resultaten
Fakhoury
T.A. et al.,
2007 (28)
prospectieve
studie, open-
label
- 158 patiënten (> 18
jaar) met epilepsie en
milde tot matige
depressieve klachten
(gemeten volgens
BDI-II, CES-D,
POMS en CDRS-SR)
- 96 patiënten
beëindigden de
onderhoudsfase, 66
patiënten beëindigden
de monotherapie
- exclusie van
patiënten met
majeure depressieve
episode (volgens
MINI) en patiënten
onder behandeling
met een AD
36 weken lamotrigine
behandeling (4 fasen:
lamotrigine
opbouwfase,
onderhoudsfase
(adjuvante therapie
met AED), AED
ontrekkingsfase,
lamotrigine
monotherapie)
geen - gemiddelde scores
van alle
zelfrapportage
vragenlijsten
verbeterden
significant na 19
weken adjuvante
therapie
(lamotrigine
onderhoud) en
verbeterden verder
bij patiënten onder
monotherapie
- anticonvulsief
effect: > 50%
reductie van
insultfrequentie bij
57% van de
patiënten op het
einde van de
adjuvante fase en
58% op het einde
van de
monotherapie
Fakhoury
T.A. et al.,
2008 (29)
prospectieve
studie, open-
label
- 40 patiënten (> 50
jaar) met epilepsie en
comorbide
depressieve
symptomen (gemeten
volgens BDI-II, CES-
D, NDDI-E en
POMS) bij start van
de studie
- 18 patiënten
36 weken lamotrigine
therapie (volgens 4
behandelfasen:
lamotrigine opbouw,
onderhoudsfase
(combinatie
lamotrigine en AED),
AED
ontrekkingsfase,
lamotrigine
geen significant verschil
(p<0,01) met
beginresultaten
resultaten voor alle
vragenlijsten op het
einde van de
combinatiefase en
monotherapie
(minder depressieve
symptomen),
15
beëindigden de
lamotrigine
monotherapie fase
- exclusie van
patiënten met
majeure depressieve
episode (volgens
MINI) en patiënten
onder behandeling
met een AD
monotherapie) behoudens scores
van BDI-II en
NDDI-E op het
einde van de
combinatiefase
Mazza M. et
al., 2008 (36)
prospectieve
studie
- 25 patiënten (tussen
18 en 70 jaar) met
complex partiële
epilepsie en klinische
symptomen van angst
en/of depressie
(gemeten volgens
MADRS, HDRS, Z-
SDS, HARS, Z-SAS)
- exclusie van
patiënten met
majeure depressieve
episode (volgens
DSM-IV),
voorgeschiedenis van
manische episodes of
chronisch
psychotische stoornis.
behandeling met
levetiracetam
(startdosis 500mg/d,
opgetitreerd tot max.
5000mg/d)
geen - score van MADRS
na 5 weken en na 3
maanden is
significant
verminderd ten
opzichte van de
start (resp. p<0,001
en p<0,010).
- gelijkaardige
resultaten voor
HDRS, Z-SDS,
HARS en Z-SAS.
Afkortingen: AD = Antidepressant (antidepressivum)
AED = Anti-Epileptic Drug (anti-epilepticum)
BDI-II = Beck Depression Inventory, 2nd edition
CDRS-SR = Cornell Dysthymia Rating Scale—Self-Report
CES-D = Center for Epidemiological Studies Depression Scale
HARS = Hamilton Anxiety Rating Scale
HDRS = HAMD = Hamilton Depression Rating Scale
MADRS = Montgomery and Asberg Depression Rating Scale
MINI = Mini International Neuropsychiatric Interview
NDDI-E = Neurological Disorders Depression Inventory in Epilepsy
POMS = Profile of Mood States
Z-SDS = Zung Self-rating Scale for Depression
Z-SAS = Zung Self-rating Scale for Anxiety
16
3.4. Farmacokinetische interacties
Naast het te verwachten effect op de convulsiedrempel dient als bijkomend veiligheidsaspect
rekening te worden gehouden met mogelijke farmacokinetische interacties tussen de anti-
epileptica en antidepressieve medicatie. De meeste anti-epileptica en antidepressiva worden
gemetaboliseerd in de lever via hepatische cytochroom P450 (CYP) enzymen. Dit maakt de
serumconcentratie gevoelig voor veranderingen in deze hepatische enzymactiviteit. Fluoxetine,
fluvoxamine en paroxetine zijn sterke inhibitoren van bepaalde iso-enzymen (onder andere
CYP2D6 en CYP3A4) (tabel 3) (39). Sertraline is een matige inhibitor van CYP2D6, maar het
effect is dosisgerelateerd en kan bij hogere dosissen leiden tot interacties (40). Bij een combinatie
van deze antidepressiva met hepatisch gemetaboliseerde anti-epileptica kan dit leiden tot een
stijging van de serumconcentratie en toxiciteit (13). Deze interacties zijn beschreven in kleine
studies, meestal bij gezonde volwassenen (37). In praktijk wordt geadviseerd om bij potentiële
interacties de bloedspiegels van de anti-epileptica op te volgen en indien nodig de dosis van de
anti-epileptica aan te passen. Dit is zeker van belang bij een behandeling met anticonvulsiva met
nauwe toxisch-therapeutische marge zoals carbamazepine en fenytoïne (40).
Omgekeerd kunnen ook de anti-epileptica de hepatische cytochroom P450 enzymen beïnvloeden
(tabel 3) en aldus de plasmaspiegels en werking van de antidepressieve medicatie beïnvloeden.
Het enzyminducerend effect van carbamazepine op CYP1A2 en CYP3A4 kan bijvoorbeeld
resulteren in een verminderde werking van tricylcische antidepressiva, sertraline, citalopram,
mirtazapine en bupropion (37). Andere eerste generatie anti-epileptica zoals fenytoïne en
fenobarbital zijn eveneens potentiële induceerders van diezelfde CYP enzymen en kunnen de
serumconcentratie van antidepressiva verminderen (38). In praktijk zal de dosis in dit geval
aangepast worden op basis van de klinische respons. Andere anti-epileptica zoals gabapentine,
pregabaline, lamotrigine, levetiracetam, tiagabine, zonisamide en vigabatrine zouden niet
interfereren met CYP activiteit of met andere hepatische metabolisatiemechanismen (39).
17
In tegenstelling tot de enzyminducerende effecten van bovengenoemde eerste generatie anti-
epileptica, kan natriumvalproaat bepaalde CYP enzymen (zoals CYP2C9) en UDP-
glucuronyltransferase enzymen inhiberen. Deze inhibitie kan een verhoging van de
serumconcentratie van bepaalde tricyclische antidepressiva tot gevolg hebben met een risico op
toxiciteit (39). De data met betrekking tot deze interacties zijn niet éénduidig. Een verhoging van
de plasmaspiegel van de antidepressiva bij combinatie met natriumvalproaat werd in de literatuur
beschreven voor amitriptyline, nortriptyline en clomipramine (41, 42). Bij combinatie van
antidepressiva met natriumvalproaat is dus verhoogde waakzaamheid en eventuele monitoring
van plasmaspiegels aangewezen.
Bij de zoekactie naar literatuur rond deze farmacokinetische interacties valt op dat de
meerderheid van deze studies interacties beschrijven bij gezonde volwassenen of bij patiënten
met een bipolaire stoornis (die behandeld worden met een anti-epilepticum als
stemmingsstabilisator). Er werden geen studies weerhouden die de farmacokinetische interacties
beschrijven bij een specifieke populatie van patiënten met epilepsie en depressie.
Tabel 4: Anti-epileptica en antidepressiva als substraten, inhibitoren en inductoren van CYP enzymen
(Spina et al., 2002)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2D19 CYP2D6 CYP3A4
Substraten TCA
Fluvoxamine
Fenytoïne
Fenobarbital
TCA
Citalopram
TCA
Fluoxetine
Paroxetine
Venlafaxine
Mianserin
TCA
Sertraline
Reboxetine
Carbamazepine
Tiagabine
Zonisamide
Inhibitoren Fluvoxamine Fluoxetine
Natriumvalproaat
Fenytoïne
Fluoxetine
Paroxetine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Inductoren Carbamazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Primidone
Felbamaat Carbamazepine
Fenytoïne
Fenobarbital
Primidone
Felbamaat
Oxcarbazepine
Topiramaat Afkortingen: TCA = tricyclische antidepressiva
18
4. Discussie
Het doel van deze literatuurstudies was het opstellen van een evidence-based richtlijn voor een
effectieve en veilige behandeling van depressie bij patiënten met epilepsie. Uit onze zoekactie
konden geen gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) worden weerhouden. De beschikbare
data zijn afkomstig van prospectieve, niet - gecontroleerde cohorte studies wat een belangrijke
beperking betekent voor de graad van evidentie.
Voor de behandeling met antidepressieve medicatie werden vier prospectieve studies weerhouden
(23, 24, 25, 26). De studies onderzochten kleine patiëntengroepen, voornamelijk behandeld met
serontonine heropnameremmers (SSRI’s). Een vergelijking van de data is moeilijk gezien de
heterogeniteit van de behandelgroepen (onder andere leeftijd), verschillende interventie
(behandeling met sertraline, citalopram, reboxetine of mirtazapine) en duur van opvolging. Bij
twee studies werd de HAMD gebruikt als gevalideerd meetinstrument voor depressieve klachten
(23, 25). In een studie met minderjarigen werden de klachten gemeten aan de hand van
wekelijkse klinische evaluatie (26). In één studie werd geen gevalideerde depressieschaal
gebruikt (24). Drie van de vier studies toonden een significante verbetering van de depressieve
symptomen (> 50% verbetering) (23, 25, 26). De meeste patiënten werden behandeld met
citalopram of sertraline, beide SSRI’s. Drie studies rapporteerden afwezigheid van een significant
verschil in frequentie van epileptische insulten (23, 24, 25). Op vlak van farmacokinetische
interacties is bij bepaalde SSRI’s voorzichtigheid vereist bij gecombineerd gebruik met anti-
epileptica. Vooral fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine kunnen via CYP enzyminhibitie de
serumconcentratie van anti-epileptica (zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) gevoelig
verhogen. Bij combinatie met deze antidepressiva is het raadzaam om voorzichtig te starten en
indien mogelijk plasmaspiegels van de anti-epileptica op te volgen. Algemeen laten de huidige
onderzoeksgegevens toe om te veronderstellen dat SSRI’s, bij voorkeur sertraline of citalopram,
een effectieve en veilige keuze zijn bij de medicamenteuze behandeling van depressie in deze
selectieve patiëntengroep. Gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) zijn nodig om de
effectiviteit en veiligheid van deze medicatie verder te onderbouwen. Recent onderzoek
suggereert bovendien een potentieel anticonvulsief effect van de SSRI’s (20, 21).
19
Naast onderzoek naar het gebruik van antidepressiva weerhielden we drie studies die het effect
bestudeerden van bepaalde anti-epileptica (lamotrigine, levetiracetam) bij de behandeling van
depressieve klachten bij patiënten met epilepsie. Deze studies richtten zich voornamelijk naar
patiënten met milde tot matige depressieve klachten. Patiënten met de diagnose van een majeure
depressie en/of behandeling met antidepressiva werden geëxcludeerd. Een vergelijking met de
eerder genoemde studies rond antidepressiva is niet mogelijk gezien deze verschillende
patiëntenpopulatie. De beschreven studies met lamotrigine (28, 29) en levetiracetam (36) bieden
een interessant perspectief voor de aanpak van depressieve klachten in combinatie met
anticonvulsieve behandeling. Deze drie prospectieve studies tonen een significante verbetering
van de depressieve klachten onder behandeling met lamotrigine of levetiracetam. Verder
onderzoek door middel van RCT’s is aangewezen. Zonder controlegroep is het immers niet
mogelijk om uit te sluiten dat de verbetering van depressieve klachten niet kan worden
toegeschreven aan het natuurlijke verloop van de symptomatologie of aan een placebo-effect.
Bij dit onderzoek werden patiënten geselecteerd met milde tot matige depressieve klachten. Dit
vormt een heterogene groep waarbij de klachten deel kunnen uitmaken van een majeure
depressieve episode in remissie, een dysthyme stoornis, een subsyndromale depressieve stoornis
of een aanpassingsstoornis met depressieve kenmerken. Fakhoury et al. (2007) stellen dat bij een
meerderheid van deze patiënten een chronisch verloop kan verwacht worden en behandeling
aldus gerechtvaardigd is. Lamotrigine zou dan aangewezen zijn bij patiënten met milde tot
matige depressieve klachten en waarbij een aanpassing of toevoeging van een anti-epilepticum
aangewezen is.
De studie met levetiracetam betreft een kleine steekproef. Het is niet duidelijk of de interventie
een gecombineerde therapie of monotherapie met levetiracetam betreft. Daarenboven spreekt de
studie zich niet uit over een mogelijk verband tussen de geobserveerde verbetering van
insultfrequentie en verbetering van de depressieve klachten (36). Ondanks de gekende
psychiatrische nevenwerkingen bij het gebruik van levetiracetam, toont deze studie gunstige
resultaten op vlak van stemming. Rekening houdende met bovengenoemde beperkingen van de
studie zijn de resultaten echter onvoldoende onderbouwd. Gerandomiseerde studies met grotere
patiëntenpopulaties en duidelijke interventie zijn aldus noodzakelijk alvorens gegronde
uitspraken te kunnen doen over de plaats van levetiracetam bij de aanpak van depressieve
klachten.
20
Als conclusie kunnen we stellen dat er op heden weinig onderzoek bestaat omtrent de
farmacologische aanpak van depressie bij patiënten met epilepsie. Op basis van het bestaand
onderzoek besluiten we dat voor de medicamenteuze behandeling van majeure depressie bij
patiënten met epilepsie het starten van een SSRI, bij voorkeur sertraline of citalopram, de eerste
keuze geniet op vlak van effectiviteit en veiligheid (effect op convulsiedrempel en
farmacokinetische interacties). Het onderzoek naar de effecten van bepaalde anti-epileptica als
behandeling bij patiënten met milde tot matige depressieve klachten is veelbelovend (vooral voor
lamotrigine), maar heden nog te beperkt. Verder onderzoek door middel van gerandomiseerde
klinische studies is noodzakelijk.
21
5. Referentielijst
(1) Tellez-Zenteno J.F., Patten S.B., Jette N., Williams J., Wiebe S.: Psychiatric comorbidity in epilepsy: a
population based analysis. Epilepsia, 2007, 48, 2336–44.
(2) Karouni M., Arulthas S., Larsson P.G., Rytter E., Johannessen S.I., Landmark C.J.: Psychiatric comorbidity in
patients with epilepsy: a population based study. Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66, 1151-60.
(3) Kanner A. M.: The treatment of depressive disorders in epilepsy: what all neurologists should know. Epilepsia,
2013, 54, 3-12.
(4) Hesdorffer D. C., Hauser W.A., Annegers J.F., Cascino G.: Major depression is a risk factor for seizures in
older adults. Annals of Neurology, 2000, 47, 246–9.
(5) Hesdorffer D.C., Hauser W.A., Olafsson E., Ludvigsson P., Kjartansson O.: Depression and suicide attempt as
risk factors for incident unprovoked seizures. Annals of Neurology, 2006, 59, 35–41.
(6) Hesdorffer D.C., Ishihara L., Mynepalli L., Webb D.J., Weil J., Hauser W.A.: Epilepsy, suicidality, and
psychiatric disorders: a bidirectional association. Annals of Neurology, 2012, 72, 184–91.
(7) Mula M., Schmitz B.: Depression in epilepsy: mechanisms and therapeutic approach. Therapeutic Advances in
Neurological Disorders, 2009, 2, 337–44.
(8) Kanner A.M.: Depression and epilepsy: a new perspective on two closely related disorders. Epilepsy Curr,
2006, 6, 141-146.
(9) Bialer M.: Why are antiepileptic drugs used for nonepileptic conditions? Epilepsia, 2012, 53, 26-33.
(10) Macdonald K.J., Young L.T.: Newer antiepileptic drugs in bipolar disorder: rationale for use and role in
therapy. CNS Drugs, 2002, 16, 549–562.
(11) Boylan L.S., Flint L.A., Labovitz D.L., Jackson S.C., Starner K., Devinsky O.: Depression but not seizure
frequency predicts quality of life in treatment-resistant epilepsy. Neurology, 2004, 62, 258–61.
(12) Barry J.J., Ettinger A.B., Friel P., et al.: Consensus statement: the evaluation and treatment of people with
epilepsy and affective disorders. Epilepsy Behav, 2008, 13, S1-29.
(13) Noe K.H., Locke D.E., Sirven J.I.: Treatment of depression in patients with epilepsy. Curr Treat Options
Neurol., 2011, 13, 371-9
22
(14) Trivedi M.H., Kurian B.T.: Managing depressive disorders in patients with epilepsy. Psychiatry (Edgmont),
2007, 4, 26-34.
(15) Cardamone L., Salzberg M.R., O'Brien T.J., Jones N.C.: Antidepressant therapy in epilepsy: can treating the
comorbidities affect the underlying disorder? Br J Pharmacol., 2013, 168, 1531-54.
(16) Favale E., Audenino D., Cocito L., Albano C.: The anticonvulsant effect of citalopram as an indirect evidence
of serotonergic impairment in human epileptogenesis. Seizure, 2003, 12, 316 – 318.
(17) Maguire M.J., Weston J, Singh J., Marson A.G.: Antidepressants for people with epilepsy and depression. The
Cochrane Collaboration, 2014, onlinelibrary.wiley.com.
(18) National Institute for Health and Care Excellence: Depression in adults: recognition and management. October
2009, United Kingdom, online (nice.org.uk).
(19) Alper K., Schwartz K.A., Kolts R.L., Khan A.: Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an
analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry, 2007, 62,
345-54.
(20) Hamid H., Kanner A.M.: Should antidepressant drugs of the selective serotonin reuptake inhibitor family be
tested as antiepileptic drugs? Epilepsy & Behavior, 2013, 26, 261–5.
(21) Kondziella D., Asztely F.: Don’t be afraid to treat depression in patients with epilepsy! Acta Neurologica
Scandinavica, 2009, 119, 75–80.
(22) Zhu S., Luo L., Gui Y., et al.: Short-term efficacy of venlafaxine treating the depression in epilepsy patients.
Chinese Journal of Rehabilitation, 2004, 19, 101.
(23) Hovorka J., Herman E., Nemcova I.: Treatment of interictal depression with citalopram in patients with
epilepsy. Epilepsy and Behavior, 2000, 1, 444–7.
(24) Kanner A., Kozak A., Frey M.: The use of sertraline in patients with epilepsy: is it safe? Epilepsy and
Behavior, 2000, 1, 100–5.
(25) Kühn K. U., Quednow B.B., Thiel M., Falkai P., Maier W., Elger C.E.: Antidepressive treatment in patients
with temporal lobe epilepsy and major depression: a prospective study with three different antidepressants.
Epilepsy Behav, 2003, 4, 674-9.
(26) Thome-Souza M., Kuczynski E., Valente K.: Sertraline and fluoxetine: safe treatments for children and
adolescents with epilepsy and depression. Epilepsy and Behavior, 2007,10, 417–25.
23
(27) Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R., Grunze H., Kasper S., White R.: A pooled analysis of 2 placebo-
controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance treatment in bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry, 2004, 65, 432–41.
(28) Fakhoury T.A., Barry J.J., Mitchell Miller J., Hammer A.E., Vuong A.: Lamotrigine in patients with epilepsy
and comorbid depressive symptoms. Epilepsy Behav., 2007, 10, 155-162.
(29) Fakhoury T.A., Miller J.M., Hammer A.E., Vuong A.: Effects of lamotrigine on mood in older adults with
epilepsy and co-morbid depressive symptoms: an open-label, multicentre, prospective study. Drugs Aging,
2008, 25, 955-62.
(30) Harden C.: Safety profile of levetiracetam. Epilepsia 2001, 42, 36–9.
(31) White J.R., Walczak T.S., Leppik I.E., Rarick J., Tran T., Beniak T.E., et al.: Discontinuation of levetiracetam
because of behavioral side effects: a case- control study. Neurology, 2003, 61, 1218–21.
(32) Braunig P., Kruger S.: Levetiracetam in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. J Psychopharmacol,
2003,17, 239–41.
(33) Zhang W., Connor K.M., Davidson J.R.: Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J
Psychopharmacol, 2005, 10, 551-3.
(34) Papp L.A.: Safety and efficacy of levetiracetam for patients with panic disorder: results of an open-label, fixed-
flexible dose study. J Clin Psychiatry, 2006, 67, 1573–6.
(35) Kinrys G., Wygant L.E., Pardo T.B., Melo M.: Levetiracetam for treatment- refractory posttraumatic stress
disorder. J Clin Psychiatry, 2006, 67, 211–4.
(36) Mazza M., Martini A., Scoppetta M., Mazza S.: Effect of levetiracetam on depression and anxiety in adult
epileptic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008, 32, 539-43.
(37) Spina E., Santoro V., D’Arrigo C.: Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-
generation antidepressants: an update. Clin Ther, 2008, 30, 1206 – 27.
(38) Patsalos P., Perucca E.: Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic
drugs and other drugs. Lancet Neurol, 2, 473 – 481.
(39) Spina E., Perucca E.: Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and
psychotropic drugs. Epilepsia, 2002, 43, 37 – 44.
24
(40) Taylor D., Paton C., Kapur S.: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. Eleventh Edition.
Chapter 7: Use of psychotropic drugs in special patient groups. Wiley-Blackwell, 2012.
(41) Wong S.L., Cavanaugh J., Shi H., Awni W.M., Granneman G.R.: Effects of Divalproex Sodium on
Amitriptyline and Nortriptyline Pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther, 1996, 60, 48-53.
(42) De Toledo J.C., Haddad H., Ramsay R.E.: Status epilepticus associated with the combination of valproic acid
and clomipramine. Ther Drug Monit, 1997, 19, 71–3.