Abstract

Besi adalah logam penting yang dibutuhkan oleh semua organisme dan beracun dalam kelebihan. Alam telah berkembang jaringan halus seimbang untuk memantau besi masuk, memindahkannya ke situs kebutuhan, dan berfungsi sebagai penyimpanan yang unik dan daur ulang sistem, dengan tidak adanya sistem ekskretoris, untuk menghapus besi kelebihan. Karena sifat unik dari zat besi, homeostasis besi dicapai dengan mekanisme khusus terpadu yang beroperasi pada tingkat seluler dan organisme. Penggunaan posisional kloning ' pendekatan oleh beberapa peneliti telah menyebabkan identifikasi dan karakterisasi berbagai protein dan peptida tbat memainkan peran penting dalam metabolisme besi. Upaya-upaya ini telah mengakibatkan penjelasan ofthe mekanisme molekuler terlibat dalam pengambilan besi oleh enterocytes, transportasi di seluruh ' membran untuk sirkulasi, dan pengiriman ke jaringan yang beragam untuk penggunaan dan penyimpanan dan sensor jto sistem koordinasi dan mencapai homeostasis. Molekul pemahaman proses-proses ini dan kunci

Pada awal tahun 1842, von Leibig memahami pentingnya fungsi kimia dalam proses kehidupan dan dasi diusulkan teori bahwa makanan manusia terdiri dari tiga jenis makanan: karbon, nitrogen, dangaram mineral, penting untuk pembangunan tulang analisis komposisi unsur mineral garam, penting untuk pembangunan tulang dan gigi '. Analisis komposisi unsur organisme hidup beragam spesies menunjukkan adanya mayoritas elemen logam. Kebanyakan logam adalah) mengandalkan terdeteksi pada tingkat jejak, sementara beberapa yang ditemukan dalam jumlah yang signifikan. Komposisi metalik organisme cukup mirip melintasi spesies, tidak dalam kuantitas, tetapi dalam proporsi berbagai jenis logam setiap spesies atau jaringan mungkin berisi. Disebut makro elemen kalsium, natrium, kalium dan magnesium yang hadir dalam jumlah besar, dan jejak logam (juga dikenal sebagai mikronutrien) menyajikan berbagai macam distribusi antara jaringan dan spesies Saat ini terdapat delapan logam ( besi, seng, tembaga, mangan, selenium, kobalt, molibdenum, dan kromium ) yang nutrisi yang dibutuhkan untuk kesehatan manusia normal dan masing-masing darinya logam memberikan kontribusi untuk & ini; 0,01 persen dengan total berat badan ^.

Ion logam sangat penting untuk kehidupan dan berpartisipasi dalam berbagai proses metabolisme di setiap sel hidup dengan cukup kekhususan dan selektivitas sebagai komponen enzim dan kompleks molekul lainnya. Sel hidup telah dikembangkan elegan dan sangat diatur sistem untuk memanfaatkan logam ini berdasarkan keadaan redoks-aktif untuk melindungi sistem seluler dan organel. Ion-ion bebas-redoks seperti Ca dan Zn berpartisipasi dalam kompleks enzim yang terlibat dalam metabolisme DNA; mRNA transkripsi mencegah setiap reaksi radikal ion logam-redoks yang terkait yang dapat menyebabkan kerusakan asam nukleat. Ion redoks-aktif lain seperti Fe, Cu, Co, dan sampai batas tertentu Mn yang digunakan dalam kompleks enzim yang berpartisipasi dalam reaksi redoks dan konversi oksigen aktif komponen yang mengandung

Sel hidup telah mengembangkan mekanisme homeostatik untuk menjaga keseimbangan untuk kompetisi untuk ion-ion logam antara banyak protein, dan untuk mencegah akumulasi untuk konsentrasi abnormal yang bisa menyebabkan kerusakan protein sangat yang bersaing untuk ion-ion logam ini. Logam jejak ini harus dikompartemenkan, dan dikelola di tingkat yang tetap untuk menghindari efek yang beracun. Homeostasis halus seimbang logam dicapai oleh terkoordinasi interaksi antara proses pengambilan, Penyimpanan, dan sekresi sangat berevolusi dan diatur. Kekurangan atau kelebihan ion logam ketersediaan karena gizi ketidakseimbangan atau kehadiran logam beracun dapat memiringkan keseimbangan ini dengan efek yang merugikan, termasuk kelangsungan hidup sel. Alam memiliki diposisikan di tempat homeostatik mekanisme pada beberapa tingkatan, mulai dari peraturan penyerapan ke dalam tubuh untuk tingkat sel, dari transportasi dan pemeliharaan fisiologis relevan konsentrasi pada tingkat selular yang mengatur operasi  molekul switch di tingkat transkripsi, terjemahan dan stabilitas RNA protein peraturan ion logam. Banyak gangguan manusia berubah homeostasis logam yang telah identifled. Contohnya, penyerapan yang berlebihan dari besi telah terlibat dalam patologi dari haemochromatosis turun-temurun, dan parkinson ' s penyakit akibat pengaruh faktor lingkungan atau gaya hidup

Protein membran yang berfungsi sebagai penjaga gerbang untuk sel-sel dan organel yang mengontrol pengambilan dan penghabisan bervariasi zat dari nutrisi untuk ion logam dan obat umumnya disebut transporters. Yang transporters dapat transporters pasif atau difasilitasi transporters yang memungkinkan bagian dari larutan {misalnya, glukosa, aminoacids, urea) melewati membran gradien elektrokimia mereka atau transporters aktif yang membuat gradien ion solute melewati membran dan memanfaatkan energycoupling beragam sistem untuk transportasi terhadap gradien. Pompa ion yang transporters aktif, sementara saluran ion transporters pasif. Protein ini tampaknya dilestarikan di seluruh spesies dan diversifikasi mungkin telah terjadi lebih dari 600 juta tahun yang lalu sebelum pemisahan awal vertebrata invertebrate. Ketersediaan informasi urutan genom untuk banyak organisme model dan meluasnya penggunaan ekspresi kloning dalam beberapa tahun terakhir telah menyebabkan molekul identifikasi transporters di seluruh spesies. Upaya ini menyebabkan identifikasi calon gen untuk protein terlarut pembawa (SLC) 47 keluarga. SLC protein yang relevan dengan logam transportasi yang disajikan dalam tabel L hal ini menjadi semakin jelas bahwa protein alami terkait perlawanan makrofag (NARMP) adalah sangat kekal (dari bakteri manusia) dan memainkan peran utama dalam transportasi dan homeostasis logam ^. Demikian

pula sejumlah protein penyimpanan logam khusus, selain transferrin atau metallothionin telah identifled dan ditandai. Sebuah diskusi komprehensif pada mekanisme transportasi dan homeostasis logam dan peran mereka dalam kesehatan dan penyakit adalah di luar lingkup artikel review ini. Untuk memiliki diskusi terfokus pada aspek penting logam biologi, kita akan membatasi diskusi kita pada salah satu logam yang penting, yakni., besi (Fe)

Besi (Fe) besi (Fe) adalah mikronutrien dan dengan asupan harian dalam miligram jumlah memadai untuk kesehatan normal. Meskipun demikian rendah diet persyaratan, defisiensi besi karena kekurangan gizi adalah masalah kesehatan global. Rata-rata tubuh manusia dewasa memiliki kandungan besi khas dari kira-kira 4 g dan sekitar 50 persen yang dalam hemoglobin, sekitar 25 persen disimpan dalam hati dan sisanya merupakan mioglobin dan banyak besi lain yang mengandung protein. Mamalia memperoleh besi secara eksklusif dari diet mereka, sedangkan sumber-sumber zat besi Hema, terutama dari binatang dalam bentuk hemoglobin atau mioglobin diserap efisien, penyerapan zat besi anorganik bebas-Hema hadir dalam berbagai macam Diet tidak sangat efisien. Manusia menelan sekitar 12-18 mg/hari diet besi, yang hanya 1-2 mg diserap ''. Status besi sistemik dalam organisme dikelola oleh peraturan besi penyerapan dan penyimpanan, tetapi tidak ada dikenal mekanisme diatur untuk besi ekskresi dari tubuh. Selama dekade terakhir, sequencing genom banyak termasuk manusia telah difasilitasi analisis komparatif genom spesies salib. Dan posisi kloning dari banyak gen ini menyebabkan kation identif novel pemain molekul yang terlibat dalam pengambilan besi, transportasi, peraturan dan pemahaman signaling jalur terlibat dalam homeostasis besi mekanisme dan peran mereka dalam kondisi penyakit.

Diet besi yang didominasi diserap di usus kecil proksimal, dekat persimpangan gastro-duodenum. Tiga jalur yang diusulkan untuk menengahi proses penyerapan. Fe anorganik tidak efisien diserap tetapi jalur molekul yang terlibat dalam penyerapan bentuk Fe secara ekstensif ditandai '. Setiap langkah transmembran transportasi dimediasi oleh spesifik seperangkat transporter dan pembuatan enzim yang mengubah keadaan oksidasi besi untuk memfasilitasi proses transportasi. Meskipun, cara yang paling efisien Fe pengambilan dari heme, mechanishis besi pengambilan dari sumber ini memiliki tidak terungkap. Lain kurang dipahami mekanisme pengambilan Fe adalah jalur mobilferrin mucin-integrin. Zat besi Hema bebas atau zat besi dalam diet solubilized dalam lingkungan asam lambung dan duodenum lumen. Fe (III) dikonversi ke Fe (II) oleh sitokrom duodenum b (DCYTB), pertama diidentifikasi pencernaan ferrireductase hadir pada permukaan apikal enterocytes. Pengamatan dari peningkatan ekspresi DCYTB di defisiensi besi menunjukkan kepentingannya di apikal besi pengambilan ''. Fe(II) diangkut melewati membran sel dengan protein 12 transmembranesegment, divalen logam transporter 1 (DMTl), juga dikenal sebagai SLCllA2, NRAMP2 dan DCTl (meja saya). DMTl juga mengangkut divalen logam, seperti seng, mangan, kobalt, tembaga, kadmium, nikel dan dipimpin oleh tiiechanism ditambah proton lainnya. DMTl, hanya dikenal Fe transporter dalam usus, yang sangat kekal di seluruh spesies, juga dinyatakan dalam endosomes semua sel. Peran signifikan DMTl dalam usus penyerapan ini terbukti dari studi di microcytin anemia tikus dan tikus Belgrade. Mutasi spontan (G185R) yang ditemukan di kedua strain menyebabkan cacat yang signifikan dalam besi usus penyerapan dan asimilasi besi oleh erythroid sel-sel prekursor ''. Juga, mutasi yang ditargetkan murine DMTl gen (Slcl Ia2-/-tikus) lebih lanjut mengkonfirmasi perannya dalam besi usus penyerapan. Tetapi studi ini juga menyarankan bahwa DMTl tidak penting untuk transfer plasental besi atau akuisisi besi oleh jaringan lain *'. Mutasi pada DMTl diamati pada manusia dengan anemia bawaan tidak menimbulkan gangguan dengan besi usus penyerapan. Efek ini dapat diberikan kompensasi melalui penyerapan zat besi Hema efisien, tetapi telah dikaitkan dengan hepatic besi overload.

iron export to plasma

Identifikasi dan karakterisasi banyak hewan model membawa mutasi spontan yang menunjukkan defisiensi besi atau fenotipe yang berlebihan telah banyak menyumbang untuk memahami peran beragam protein terlibat dalam ekspor dan transportasi besi. Analisis rinci dari studi ini, dan karakterisasi biokimia dan fungsional dari protein ini akan berada di luar lingkup dari tinjauan ini, tapi sekilas protein ini disediakan di meja IL sekali diinternalisasi, besi dapat disimpan dalam feritin cytosolic besi-penyimpanan molekul atau diekspor ke plasma oleh basolateral besi eksportir protein. Tiga kelompok-kelompok independen yang diidentifikasi secara bersamaan basolateral besi transporter protein dikenal sebagai diatur besi protein 1 (IREGl), ferroprotein 1 atau MTPl \\\'^ \\\'^ Selain itu, hephaestin protein lain diperlukan untuk ekspor besi di membran basolateral. Hephaestin terkait erat dengan serum multicopper oksidase, ceruloplasmin dan bertindak sebagai ferrooxidase

Hipotesis kerja saat ini adalah bahwa difusi Ee(II) melewati membran basolateral difasilitasi oleh protein besi diatur 1 (IREGl) / ferroproteinl (FPN) / MTP1 dan hephaestin, terikat membran protein yang mempromosikan oksidasi Fe(II) untuk Fe(III) sebelum rilis dari transporter molekul. Besi besi kemudian mengikat untuk apotransferrin (bebas besi bentuk transferrin) dalam plasma untuk bentuk Fe (III)-transferrin (TF) kompleks, yang merupakan jenis utama besi yang hadir dalam darah. TF adalah glikoprotein 80 kDa dengan homologpus domain pengikatan terminal-N dan C besi, disintesis di hver, retina, testis dan otak. 3-5 |J.g/ml hadir dalam serum besi didominasi terikat TF. Jumlah yang sangat kecil dari besi terikat ke albumin atau ligan berat molekul kecil lainnya seperti sitrat merupakan disebut besi bebas transferrin terikat. Jumlah yang sangat kecil dari besi terikat ke albumin atau ligan berat molekul kecil lainnya seperti sitrat merupakan disebut besi bebas transferrin terikat. Plasma TF memainkan dua peran penting dalam Fisiologi besi: (/) memfasilitasi besi untuk sel-sel yang reseptor TF, mengungkapkan dan (/ /) mengikat besi untuk membatasi kemampuan besi untuk menghasilkan beracun radikal, sehingga melindungi sistem organ dari efek toksik Fe. Ada yang spesifik untuk spesiesnya yang jelas perbedaan dalam besi kejenuhan dari tf, setinggi 80 persen pada tikus dan 30 persen pada manusia.

Saturasi tf juga bervariasi karena siklus diurnal dan keadaan lokal seperti tingginya kejenuhan dari tf dalam darah dalam sirkulasi portal dan rendah dalam darah meninggalkan tulang sempit

Delivery of iron to tissues and intracellular transport

pengambilan selular, Penyimpanan dan ekspor besi tergantung pada tuntutan berbagai jenis sel yang fungsional. Dalam sebagian besar sel-sel eukariotik, besi pengambilan terjadi terutama oleh reseptor TF-Transferrin (TFR)-dimediasi jalur endocytic. Peristiwa molekul yang terkait dengan besi TF-terikat dan rilis apotransferrin ke plasma untuk reutilization nya atau bersepeda adalah sangat mapan. Ada dua TF reseptor, yaitu TFR-1 dan TFR-2. TFR-1, dengan nity tinggi af mengikat untuk ironbound TF, adalah reseptor paling dominan yang terlibat dalam pengambilan besi di sebagian besar sel-sel, sementara TFR-2 dinyatakan terutama dalam hati dan mengikat TF-Fe(in) kompleks di banyak rendah af nity. Embrio lethahty diamati pada tikus babak TFR 1 lebih memperkuat peran penting TFR-1 dalam pengambilan selular besi

Sekali Fe (III)-TF mengikat dengan reseptor pada permukaan sel, kompleks TF-TFR-1 diinternalisasi di dilapisi clathrin lubang-lubang yang membentuk vesikel endocytic. Di dalam sel, kompleks internal di endos saya adalah Diasamkan oleh vacuolar H-ATPase (V-ATPase) yang menurunkan pR luminal hingga 5,5. Proses Peningkatan keasaman ini menginduksi perubahan konformasi pada kompleks TF-TFR-1 dengan konsekuen rilis besi ^'*. Posisi kloning studi dalam model tikus mutan nmlO54, pameran yang terganggu hemoglobin sintesis karena penurunan besi pengambilan, diidentifikasi antigen epitel transmembran enam prostat-3 (STEAP3) sebagai ferrireductase endosomal yang bertanggung jawab untuk pengurangan endosomal besi besi untuk besi besi ^'. Mutasi pada STEAP3 telah terlibat dalam microcytic anemia karena kerusakan dalam pengiriman besi di reticulocytes. Namun, STEAP3 tidak diperlukan untuk pengambilan efisien besi dalam jenis sel lain, menyarankan adanya beberapa ferrireductases lain tetap diidentifikasi ' ^ endosomal DMTl mengangkut besi besi ke sitosol. Ini mengarah ke langkah penting berikutnya besi transportasi, yaitu TF daur ulang, untuk membawa segar kargo besi untuk transportasi. Pada pH asam apotransferrin tetap terikat untuk TFRl, dan kompleks daur ulang untuk permukaan sel. Pada pH lebih netral plasma, apotransferrin berdisosiasi dari TFRl dan siap untuk mengambil pengiriman berikutnya besi. Itu juga harus diakui bahwa terdapat tertentu besi TF-independen yang mengangkut sistem memfasilitasi transportasi dari besi dalam jaringan lain 

Iron storage and recycling

Pengambilan selular, Penyimpanan dan ekspor besi ditentukan oleh kebutuhan fisiologis dan metabolisme yang berbeda dari berbagai jenis sel. Tidak semua besi digunakan dalam proses metabolisme dan beberapa disimpan sebagai cadangan untuk digunakan ketika besi tingkat rendah dan untuk mencegah efek toksik gratis besi di sel. Hepatosit berfungsi sebagai depot utama untuk besi penyimpanan, meskipun siklus TF mungkin terlibat dalam akuisisi besi, tetapi transferrin bebas terikat besi pengambilan jalur muncul untuk memainkan peran penting ketika tingkat serum besi melebihi kapasitas mengikat TF. Besi disimpan account untuk 20-30 persen dari besi tubuh dan sebagian besar itu adalah protein mengikat besi terikat ke mana-mana dan sangat dilestarikan, feritin. Feritin multimer 24 subunit, terdiri dari dua subtipe H (berat, 21 kDa) atau L (cahaya, 19kDa) yang merupakan inti pusat yang berisi hingga 4,500 atom besi ^ l fitur penting subunit H adalah aktivitas ferroxidase yang memfasilitasi oksidasi Fe2 (bentuk yang utama dalam sitosol) untuk Fe3 terikat untuk feritin. Subunit feritin dua sangat dilestarikan dan menunjukkan berbagai kombinasi subunit dua tergantung pada jaringan. Sebagai contoh, hati dan limpa yang kaya L subunit, sedangkan jantung kaya subunit H. Besi juga disimpan dalam bentuk larut dalam protein yang didefinisikan dengan buruk penyimpanan, haemosiderin, diduga berasal dari degradasi lysosomal feritin. Kondisi besi.

Penyerapan usus melingkupi hanya sebagian kecil dari tf-bound besi dalam sirkulasi. Pemulihan besi dari senescent eritrosit juga memainkan peran penting dalam besi pemeliharaan. Pada akhir 120-day hidup, manusia eritrosit menjalani permukaan perubahan yang menandai mereka untuk menjadi phagocytosed dan dicerna oleh makrofaga dalam limpa dan hati. Di makrofaga besi didominasi pulih dari haem oleh aksi diinduksi bentuk haem oxygenease ^ '. Logam transporters, nrmp-2 dan dmt-1 mengangkut pulih besi melalui phagosomal membran untuk sitoplasma disimpan di makrofag terikat untuk feritin. Ini disimpan besi akan akhirnya diangkut ke tf difasilitasi oleh keikutsertaan ferroportin dan ceruloplasmin proteins. Pengamatan dari anemia parah dan cepat akumulasi besi pada tikus kekurangan FPN menyarankan bahwa ITN sangat penting untuk besi daur ulang ^ l meskipun daur ulang ini fundamental dalam biologi keseluruhan besi, ini adalah proses yang paling sedikit dipahami dari zat besi

Iron homeostasis mechanisms and regulation

Menyeimbangkan kadar besi dalam tubuh memiliki cermat dicapai untuk menyediakan besi sebagai diperlukan dan jumlah yang diperlukan untuk menghindari toksisitas terkait berlebihan akumulasi besi. Ini adalah tindakan terkoordinasi yang diatur oleh sinyal dari sel dan jaringan dalam menanggapi berbagai fisiologis input. Dalam ketiadaan mekanisme didirikan untuk ekskresi, besi penyerapan dan penyimpanan, mekanisme homeostasis beroperasi untuk menyeimbangkan besi kedua di seluruh organisme, atau sistemik pada tingkat selular yang dimediasi oleh mekanisme transkripsional dan post-transcriptional.

Systemic iron homeostasis

Homeostasis sistemik besi dicapai dengan mengatur besi penyerapan dan penyimpanan dan mekanisme daur ulang. Besi usus penyerapan diatur dalam menanggapi kebutuhan besi dan ketersediaan. Studi oleh Hahn et P dan Stewart et aP'^ empat dekade yang lalu menunjukkan bahwa dosis oral besar besi (mukosa blok) mengurangi penyerapan dosis kecil besi diberikan beberapa jam kemudian. Hal ini ditemukan untuk ditengahi oleh downregulation DMTl transportasi protein dalam perbatasan sikat ^' tanpa mengubah basolateral transportasi besi dalam usus. Pengamatan ini menyarankan bahwa enterocytes dapat menerima sinyal dari sel-sel yang terlibat dalam konsumsi (erythroid prekursor) atau penyimpanan (hepatocytes, duodenum enterocytes, makrofaga) dalam mempertahankan homeostasis atau jaringan lain. Sinyal yang berasal dari situs penyimpanan untuk menyeimbangkan usus penyerapan disebut penyimpanan regulator, sementara erythroid regulator sinyal ketika konsumsi menuntut untuk besi, di sumsum tulang, prekursor erythroid dan beredar eritrosit, melebihi jumlah yang hadir di toko-toko. Di sisi lain, regulator inflamasi berkomunikasi sinyal dalam menanggapi infeksi atau peradangan, mengakibatkan akumulasi dari besi dalam makrofaga. Homeostasis besi juga ditemukan untuk diubah karena sinyal peraturan hipoksia. Menambah

kompleksitas, sinyal peraturan yang beragam ini mungkin tidak akan benar-benar independen satu sama lain dan menimbulkan kuantitatif perbedaan dalam respon melalui molecule(s) umum. Regulator yang memodulasi usus penyerapan juga dapat mengatur pelepasan besi dari hepatosit atau makrofaga, oleh humoral atau protein plasma yang mungkin bertindak di beberapa situs.

Pengamatan dari besi overload di Stimulatory hulu ' aktor 2 USF-2 babak tikus, membawa pada penemuan kebetulan hepcidin (HAMP) gen yang kode untuk peptida antimikrobial dan mediator imunitas bawaan ^ *. Hepcidin adalah 25-asam amino yang beredar j eptide hormon, anggota keluarga priniarily defensin disekresikan oleh hati dan dilestarikan di s jecies'. Ada dua gen hepcidin pada tikus, tetapi hanya satu gen, hepcidin-1, tampaknya memiliki aktivitas biologis ^ **. Ditargetkan penghapusan gen hepcidin pada tikus atau utasi pada gen manusia mengakibatkan ditinggikan tubuh bijih besi s, mungkin karena hyperabsorption terkait Miling menurun besi dalam jaringan makrofaga. kekurangan mIron diamati dalam ketegangan transgenik mouse yang constit itively mengungkapkan hepcidin menunjukkan bahwa hepcidin mediasi toko regulator fungsi (pelemahan besi usus penyerapan dan makrofaga! besi rilis). Di sisi lain, sangat sedikit ekspresi hepcidin di besi-loading, diamati di TF gen bermutasi (Trf ''') tikus menunjukkan bahwa hepcidin adalah juga factcr; dalam erythroid regulator signaling'' '. Penurunan ekspresi hepcidin dalam menanggapi hy anemia bebas]) xia dan ekspresi peningkatan di tikus dan manusia dengan peradangan menyarankan bahwa hepcidin juga dapat pixticipate dalam mediasi hipoksia dan inflammatoiy peraturan mengaliri………………………

Di bawah kondisi basal, ekspresi gen hepcidin adalah uirough ditengahi tulang morphogenetic protein (BMP) dan SMADj menandakan jalur '' ^ ekspresi gen Hepcidin sebagian diatur oleh empat gen, yakni, hemojuveliii (HJV), TFR2 dan HFE, histocompai utama atipikal kemampuan kompleks protein, dan mekanisme molekuler interaksi ini dibahas secara rinci nanti... HJV s anggota terikat membran BMP coreceptor andjbinds untuk BMP ligan (BMPl atau BMP2). Kompleks HJV-BMP2 menginduksi intraselular BMP signaling cascade dimediasi oleh SMADs dan mengaktifkan ekspresi hepcidin. Babak hati khusus dari smad4 abrogates transkripsi gen hepcidin yang mengakibatkan besi overloading. Mediator inflamasi seperti IL-6 dan sitokin c ada menginduksi transkripsi hepcidin di hepatosit melalui aktivasi dan mengikat STAT-3 untuk promotor gen hepcidin. STAT-3 aktivasi memerlukan SMAD4 dan penghapusan SMAD4 blok STAT - 3 dimediasi ekspresi hepcidin'' ^ region promotor HAMP di tikus dan manusia telah hypoxiainducible faktor (HIF) keluarga faktor transkripsi mengikat situs menyarankan peraturan negatif hepcidin ekspresi dalam kondisi hipoksia dapat ditengahi oleh HIF anggota keluarga

Cellular iron homeostasisSeperti dibahas di atas, banyak protein yang terlibat dalam pengambilan besi, ekspor, Penyimpanan dan daur ulang harus diatur dalam cara yang terkoordinasi. Hal ini dicapai dengan rumit terkoordinasi mekanisme regulasi yang mengatur mereka ekspresi, stabilitas, terjemahan dan modifikasi pasca-translasional. Homeostasis besi intraselular dicapai oleh co-ordinated peraturan besi penyimpanan protein, feritin dan besi penyerapan protein, transferrin reseptor 1 (TFRI). Kloning H dan L subunit feritin menyebabkan identifikasi unsur-unsur ironresponsive (IREs) di daerah diterjemahkan UTRs (UTRs) 'The IREs adalah struktur berbentuk batang terletak di 5' dan 3 l' mRNA yang menampilkan kesamaan struktural yang luar biasa. Kanonik IREs memiliki enam nukleotida apikal loop dengan urutan konsensus 5'--CAGUGN 3'' ^ cytosolic protein yang secara khusus mengenali dan mengikat IREs, disebut besi protein peraturan (IRP-1 dan IRP-2), mengendalikan ekspresi gen yang mengandung IREs. IRPl segera diakui sebagai mitra mitokondria aconitase karena kemampuannya untuk merakit sebuah cluster [Fe-4S]'^ juga ada sebagai apo-KEMARAHAN 1. Beralih antara dua bentuk terutama diatur oleh kolam renang labil besi dan partisipasi dari berbagai faktor yang menengahi transkripsional peraturan. Tergantung pada posisi IREs, mengikat IRP-KEMARAHAN diberikan beragam peraturan tanggapan (tabel III). Sebagai contoh, pengikatan IRP untuk IREs ditemukan di 5' UTR mRNAs encoding feritin, ferroportin dan enzim memiliki heme, aminolevulinate sintase mengganggu inisiasi terjemahan. Di sisi lain, jika IREs di 3' UTR dari mRNA, seperti dalam kasus TFR-1, pengikatan IRPs untuk beberapa IREs di 3' UTR TFRI mengarah ke stabilisasi mRNA TFR-1 dengan menghambat degradasi oleh nuclease pencernaan ''.

Seperti yang dibahas di atas, di bawah kondisi kekurangan besi, IRPs aktif mengikat IREs dan menstabilkan TFRI mRN