TRADUÇÃO 7a EDIÇÃO

Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman

Shiv Pillai IMUNOLOGIACELULAR E MOLECULAR

Imunologia Celular e Molecular

Imunologia Celular e Molecular

7 a EDIÇÃO

Abul K. Abbas, MBBS Distinguished Professor in Pathology Chair, Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California

Andrew H. Lichtman, MD, PhD

Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women ’ s Hospital Boston, Massachusetts

Shiv Pillai, MBBS, PhD Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Ilustrações de

David L. Baker, MA

Alexandra Baker, MS, CMI DNA Illustrations, Inc.

© 2012 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc.Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos, gravação ou quaisquer outros.ISBN: 978-85-352-4744-2

Copyright © 2012, 2007, 2005, 2003, 2000, 1997, 1994, 1991 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. This edition of Cellular and Molecular Immunology by Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai is published by arrangement with Elsevier Inc.ISBN: 978-1-4377-1258-6Cover image © Suzuki et al., 2009. Originally published in Journal of Experimental Medicine. doi: 10.1084/jem.20090209.

Capa Folio Design

Editoração EletrônicaRosane Guedes

Elsevier Editora Ltda.Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, nº 111 – 16º andar20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, nº 753 – 8º andar04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente0800 026 53 40sac@elsevier.com.br Consulte também nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br

NOTAComo as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profi ssionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profi ssional.Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especifi cado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certifi car-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas.Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

A112i Abbas, Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai ; ilustrações de David L. Baker ; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina ... et al]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. 592p. Tradução de: Cellular and molecular immunology, 7th ed. Anexos Inclui bibliografi a e índice ISBN 978-85-352-4744-2 1. Imunologia celular. 2. Imunologia molecular. 3. Linfócitos - Imunologia. I. Lichtman, Andrew H. II. Pillai, Shiv. II. Título.

11-7713. CDD: 616.079 CDU: 612.017

16.11.11 24.11.11 031458

v

REVISÃO CIENTÍFICA E TRADUÇÃO

REVISÃO CIENTÍFICA

Arnaldo Feitosa Braga de Andrade (Caps. 14, 17, 18 e 19)Professor Adjunto de Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (FCM/UERJ)Coordenador Geral de Pós-Graduação da FCM/UERJPós-doutorado em Imunologia pela Tufts University, Boston, MA, EUADoutorado em Ciências (Microbiologia) pelo Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IMPPG/UFRJ)Graduado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (FM/UFC)

Cleonice Alves de Melo Bento (Caps. 3 a 9 e 11)Professor Associado pelo Departamento de Microbiologia e Parasitologia do Instituto Biomédico da Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO)Doutorado em Ciências (Imunologia) pelo Instituto de Biofísica da URFJPós-Doutorado em Imunologia pela Faculdade de Medicina Pierre et Marie Curie, Paris, França

Patrícia Dias Fernandes (Caps. 10, 12, 13, 15, 16, 20, Apêndices 1 a 4)Professora Associada de Farmacologia do Programa de Desenvolvimento de Fármacos do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da UFRJ Pós-doutora em Imunologia pelo Departamento de Imunologia da Universidade de São Paulo (USP)Mestre e Doutora em Química Biológica pelo Departamento de Bioquímica Médica da UFRJBiomédica pela UNIRIO

Regis Mariano de Andrade (Caps. 1 e 2)Residência Médica em Infectologia pela UFRJProfessor de Doenças Infecciosas e Parasitárias da UNIRIO

TRADUÇÃO

Aldacilene Souza da SilvaMédica Veterinária formada pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USPImunologista/BioquímicaMestre em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USPDoutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP

Alessandro dos Santos FariasGraduado em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)Mestre em Imunologia pela UNICAMPDoutor em Imunologia pela UNICAMP

vi Revisão Científi ca e Tradução

Angela Satie NishikakuPós-doutoranda na área de Doenças Infecciosas e Parasitárias pelo Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UFSP)Doutora em Ciências, área de Imunologia pelo Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USPGraduação em Ciências Biológicas − Modalidade Médica pela Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" (UNESP)

Carlos Henrique de Araújo CosendeyMédico com Pós-graduação e Especialização em Geriatria e Imuno-hematologia

Danielle CorbettGraduada em Ciências Biológicas pela UFRJTradutora e Intérprete

Diego AlfaroGraduado em Medicina pela UFRJPós-graduado em Acupuntura pelo Instituto de Acupuntura do Rio de Janeiro

Edda M. PalmeiroGraduada em Medicina pela Faculdade de Medicina da UFRJ Fellowship em Alergia & Imunologia pela Creighton University

EZ2Translate Tecnologia e Serviços LTDA

Leonilda Maria Barbosa dos SantosGraduada em Ciências Biomédicas pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/UNIFESP)Mestre e Doutora em Ciências pela EPM/UNIFESPPós-doutora pela Universidade de Harvard

Luciane Faria de Souza Pontes (in memoriam)FarmacêuticaDoutora em CiênciasProfessora do Curso de Especialização em Histocompatibilidade do Instituto de Biologia da UERJ

Nelson Gomes de OliveiraMédico

Patricia Lydie VoeuxGraduada em Biologia pelo Instituto de Biologia da UFRJTradutora

Renata Scavone de OliveiraMédica Veterinária formada pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USPDoutora em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP

Silvia M. SpadaEspecialização em Tradução (cursos extracurriculares) pela USPFormada em Letras pela Faculdade de Filosofi a, Letras e Ciências Humanas da USP

Tatiana Ferreira RobainaProfessora Substituta de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da UFRJDoutoranda em Ciências pela UFRJMestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)Graduada em Odontologia pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)

Vilma Ribeiro de Souza VargaGraduada em Medicina pela UNICAMPNeurologista Clínica pelo HSP do Estado de São Paulo

DEDICATÓRIA

Para

Ann, Jonathan, Rehana

Sheila, Eben, Ariella, Amos, Ezra

Honorine, Sohini

ix

APRESENTAÇÃO

Esta 7a edição de Imunologia Celular e Molecular foi reescrita e revisada de forma signifi cativa como parte de nossos contínuos esforços para fazer com que o livro fi que atualizado e, ao mesmo

tempo, preserva o estilo de fácil compreensão que os leitores tanto apreciaram nas edições anteriores. Adicionamos novas informações enquanto nos esforçamos para enfatizar conceitos importantes sem aumentar o tamanho do livro. Também mudamos muitas seções, quando necessário, para proporcionar maior esclarecimento, precisão e perfeição.

Entre as principais mudanças está a reorganização dos capítulos a fi m de consolidar os temas e apresentar as informações de forma mais acessível. A reorganização dos capítulos inclui: um novo capítulo que discute as respostas imunológicas nos tecidos das mucosas e em outros locais especiali-zados; um novo capítulo sobre a migração de leucócitos, que reúne conceitos que foram previamente discutidos em diversos capítulos; mais um novo capítulo que consolida as discussões dos receptores e da sinalização imunológica, que também estavam em diversos capítulos anteriores; incorporação das discussões das citocinas nos capítulos pertinentes ao invés de catalogar todas as citocinas em apenas um capítulo; e a continuação da discussão da autoimunidade no capítulo sobre a tolerância, portanto o estabelecimento e insufi ciência de tolerância imunológica são discutidos como um tema coeso. Além disso, todo o livro foi atualizado para incluir muitos avanços recentes na área da imunologia. Alguns dos tópicos que foram revistos de forma signifi cativa são aqueles a respeito do infl amassomo, a biolo-gia das células TH17, e o desenvolvimento e funções das células T auxiliadoras foliculares. É notável e fascinante que novos princípios continuem a emergir da análise dos complexos sistemas que estão por trás das respostas imunológicas. Talvez um dos desenvolvimentos mais interessantes para os estudantes das doenças humanas seja o fato de que os princípios básicos de imunologia estão lançando agora as bases para o desenvolvimento racional de novas terapias imunológicas. Em todo o livro tentamos enfatizar estes novos princípios terapêuticos e fundamentais sobre os quais eles se baseiam.

Outra mudança importante na 7a edição é um novo programa de ilustração, em que cada fi gura do livro foi revisada. O estilo das novas fi guras é baseado nos pontos fortes de nossas ilustrações conhecidas nas edições anteriores, mas incorpora muitos recursos novos, como fi guras tridimensionais e novas convenções de rotulagem destinadas a melhorar a clareza e a estética. Um grande número de novas ilustrações foi adicionado. Também continuamos a melhorar a clareza das tabelas, e mantivemos as características de design, como o uso de texto em negrito itálico para destacar as "mensagens fi nais", e tornar o livro fácil e agradável para a leitura. As listas das leituras selecionadas continuam a enfatizar artigos recentes de revisão que fornecem uma abordagem detalhada sobre assuntos específi cos para o leitor interessado. Dividimos as listas em seções baseadas em temas para ajudar os leitores a encontrar os artigos mais úteis para suas necessidades. Uma nova tabela lista as citocinas, seus receptores e suas principais fontes e funções celulares (Apêndice II).

Muitos indivíduos fi zeram valiosas contribuições para esta edição. Drs. Richard Blumberg, Lisa Coussens, Jason Cyster, Francis Luscinskas e Scott Plevy revisaram várias seções, e todos foram gene-rosos com conselhos e comentários. Agradecemos aos Drs. Thorsten Mempel, Uli von Andrian e Jason Cyster por ajudar com as ilustrações da capa desta e das edições anteriores. Nossos ilustradores, David e Alexandra Baker da DNA Illustrations, permanecem parceiros de total direito no livro e fornecem sugestões inestimáveis para a clareza e precisão. Diversos membros da equipe da Elsevier desempe-nharam papéis importantes. Nosso editor, Bill Schmitt, tem sido uma fonte de apoio e estímulo. Nossa

x Apresentação

editora de gerenciamento, Rebecca Gruliow, conduziu o livro em toda sua preparação e produção. Lou Forgione é responsável pelo design, e Sarah Wunderly encarregou-se da fase de produção. Finalmente, nossos alunos foram a inspiração original para a primeira 1a deste livro, e lhes somos continuamente gratos, porque com eles aprendemos a pensar sobre a ciência da imunologia, e como deveríamos transmitir o conhecimento da forma mais clara e signifi cativa.

ABUL K. ABBAS

ANDREW H. LICHTMAN

SHIV PILLAI

xi

SUMÁRIO

CAPÍTULO 1 Propriedades Gerais das Respostas Imunes 1

CAPÍTULO 2 Células e Tecidos do Sistema Imune 15

CAPÍTULO 3 Migração dos Leucócitos para os Tecidos 37

CAPÍTULO 4 Imunidade Inata 55

CAPÍTULO 5 Anticorpos e Antígenos 89

CAPÍTULO 6 Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade e Apresentação do Antígeno aos Linfócitos T 109

CAPÍTULO 7 Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais 139

CAPÍTULO 8 Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos 173

CAPÍTULO 9 Ativação dos Linfócitos T 203

CAPÍTULO 10 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células 225

CAPÍTULO 11 Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos 243

CAPÍTULO 12 Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral 269

CAPÍTULO 13 Imunidade Regional: Respostas Imunes Especializadas em Tecidos Epiteliais e Imunoprivilegiados 293

CAPÍTULO 14 Tolerância Imunológica e Autoimunidade 319

CAPÍTULO 15 Imunidade contra Micro-organismos 345

CAPÍTULO 16 Imunologia do Transplante 365

CAPÍTULO 17 Imunidade Tumoral 389

CAPÍTULO 18 Distúrbios de Hipersensibilidade 407

CAPÍTULO 19 Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas 425

CAPÍTULO 20 Imunodefi ciências Congênitas e Adquiridas 445

xii Sumário

APÊNDICE I Glossário 471

APÊNDICE II Citocinas 501

APÊNDICE III Principais Características de Moléculas CD Selecionadas 505

APÊNDICE IV Técnicas de Laboratório Comumente Usadas em Imunologia 513

15

CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE, 16

Fagócitos, 16

Mastócitos, Basófi los e Eosinófi los, 18

Células Apresentadoras de Antígeno, 19

Linfócitos, 20

ANATOMIA E FUNÇÕES DOS TECIDOS LINFOIDES, 26

Medula Óssea, 26

Timo, 26

O Sistema Linfático, 28

Gânglios Linfáticos, 30

Baço,33

Sistemas Imunológicos Regionais, 34

RESUMO, 34

C A P Í T U L O

2 Células e Tecidos do Sistema Imune

células e tecidos do sistema imunológico e suas funções importantes são os seguintes:

● Os macrófagos são fagócitos que estão presentes consti-tutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos micro-organismos que entram nos tecidos.

● Os neutrófi los, um tipo abundante de fagócito, e os mo -nócitos, precursores dos macrófagos teciduais, estão sempre presentes no sangue e podem ser rapidamente transpor-tados para qualquer lugar do corpo.

● Tecidos especializados, denominados órgãos linfoides periféricos, funcionam para concentrar antígenos micro-bianos que são introduzidos por vias comuns de entrada (pele e tratos gastrointestinal e respiratório). A captura do antígeno e seu transporte para os órgãos linfoides são as primeiras etapas na resposta imune adaptativa. Antígenos que são transportados para os órgãos linfoides são apresentados pelas células apresentadoras de antígeno (APC – antigenpresenting cells) para reconhecimento por linfócitos T específi cos.

● Quase todos os tecidos têm células dendríticas que são APC especializadas em capturar antígenos microbianos, transportá-los aos tecidos linfoides e apresentá-los para o reconhecimento por linfócitos T.

● Linfócitos virgens (linfócitos que ainda não entraram em contato com nenhum antígeno) migram para os órgãos linfoides periféricos, onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas adaptativas. A anatomia dos órgãos linfoides favorece interações célula-célula que são necessárias para o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos e para a ativação de linfócitos virgens, resul-tando na geração de linfócitos efetores e de memória.

● Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, dirigem-se aos sítios periféricos de entrada do antígeno e são retidos nesses sítios. Isso assegura que a imunidade seja sistêmica (i. e., que mecanismos protetores possam atuar em qualquer local do corpo).

As respostas imunológicas desenvolvem-se em uma se -quência de etapas, e em cada uma delas as propriedades específi cas das células e dos tecidos do sistema imune desem-penham um papel fundamental. Este capítulo descreve células, tecidos e órgãos que compõem o sistema imune. Os padrões de circulação dos linfócitos pelo corpo e os mecanis-mos de migração dos linfócitos e de outros leucócitos serão descritos no Capítulo 3.

As células do sistema imune inato e adaptativo normal-mente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como aglomerados anatomicamente defi nidos nos órgãos linfoides, e espalhadas praticamente em todos os tecidos. A organização anatômica dessas células e sua capacidade de circular e realizar trocas entre o sangue, a linfa e os tecidos são de importância fundamental para a geração das respostas imunológicas. O sistema imune enfrenta vários desafi os para gerar respostas protetoras efi cazes contra patógenos. Primeiro, o sistema deve ser capaz de responder rapidamente a um número pequeno de diferentes micro-organismos que podem invadir qualquer local do corpo. Segundo, na resposta imune adaptativa, poucos linfócitos virgens (naives) precisam reconhecer e responder especifi camente a qualquer antígeno. Terceiro, os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter de localizar e destruir micro-organismos em sítios distantes do local de início da resposta imunológica. A capacidade do sistema imune de en frentar esses desafi os e desempenhar suas funções prote toras de maneira efi caz depende de várias propriedades de suas células e seus tecidos. As principais

Capítulo 2 – Células e Tecidos do Sistema Imune16

CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

As células que apresentam funções especializadas nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríti-cas, linfócitos específi cos para determinados antígenos e vários outros leucócitos que atuam para eliminar os antígenos. As células do sistema imune foram brevemente apresentadas no Capítulo 1. Aqui, descreveremos a morfologia e as caracterís-ticas funcionais dos fagócitos, outros leucócitos, APC e linfóci-tos, além da organização dessas células nos tecidos linfoides. A Tabela 2-1 apresenta a quantidade de alguns desses tipos celu-lares presentes no sangue. Embora a maioria dessas células seja encontrada no sangue, as respostas aos micro-organismos geralmente são localizadas nos tecidos e não refl etem altera-ções no número total de leucócitos circulantes.

Fagócitos

Fagócitos, incluindo neutrófi los e macrófagos, são células cuja função primária é identifi car, ingerir e destruir micro-organismos. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos sequenciais: recruta-mento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos fagócitos pelos micro-organismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos micro-organis-mos. Além disso, por meio do contato direto e da secreção de proteínas, os fagócitos comunicam-se com outras células de tal forma que promovem ou regulam as respostas imu-nológicas. As funções efetoras dos fagócitos são importantes na imunidade inata, que será discutida no Capítulo 4, e também na fase efetora de algumas respostas imunológicas adquiridas, como discutiremos no Capítulo 10. No presente capítulo descreveremos os aspectos morfológicos dos fagó-citos, e faremos uma breve introdução das respostas fun-cionais de neutrófi los e macrófagos. O papel dos fagócitos nas respostas imunes será discutido em mais detalhes nos capítulos posteriores.

Neutrófi losOs neutrófi los, também chamados leucócitos polimorfonuclea-res, constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e medeiam as fases iniciais das reações infl a-matórias. Os neutrófi los circulam como células esféricas com diâmetro aproximado de 12 a 15 µm, com numerosas projeções membranosas. O núcleo de um neutrófi lo é seg-mentado em três a cinco lóbulos conectados, daí a expressão leucócito polimorfonuclear (Fig. 2-1A). O citoplasma contém

grânulos de dois tipos. A maioria deles corresponde aos grânulos específi cos, que são preenchidos por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase. Esses grânulos não se coram fortemente com corantes básicos (hematoxilina) ou ácidos (eosina), o que distingue os grânulos de neutrófi los daqueles presentes nos outros dois tipos de granulócitos circulantes, chamados basófi los e eosinófi los. Os demais grânulos de neutrófi los, denominados grânulos azurófi los, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, inclusive defensinas e catelicidinas, que dis-cutiremos no Capítulo 4. Os neutrófi los são produzidos na medula óssea e originam-se de uma linhagem comum com os fagócitos mononucleares. A produção de neutrófi los é estimulada pelo fator estimulador de colônias de granulóci-tos (G-CSF). Um ser humano adulto produz mais que 1 × 1011 neutrófi los por dia, e cada um circula no sangue ape nas por seis horas. Os neutrófi los podem migrar para os sítios de infecção poucas horas após a entrada dos micro-organismos. Se um neutrófi lo circulante não for recrutado para um sítio de infl amação nesse período, sofre apoptose e geralmente é fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou no baço. Após a entrada nos tecidos, os neutrófi los atuam por algumas horas e em seguida morrem.

A B

C D

TABELA 2 – 1 Contagens de Células Sanguíneas em Indivíduo Normal

Número Médio por Microlitro Faixa Normal

Células brancas do sangue (leucócitos)

7.400 4.500-11.000

Neutrófi los 4.400 1.800-7.700

Eosinófi los 200 0-450

Basófi los 40 0-200

Linfócitos 2.500 1.000-4.800

Monócitos 300 0-800

FIGURA 2-1 Morfologia de neutrófi los, mastócitos, basó-fi los e eosinófi los. A, Micrografi a de luz de um neutrófi lo sanguíneo corado com Wright-Giemsa mostrando o núcleo multilobado, motivo pelo qual estas células são denominadas leucócitos polimorfonucleares, e os grânulos citoplasmáticos de coloração fraca. B, Micrografi a de luz de secção de pele corada com Wright-Giemsa mostrando um mastó-cito (seta) adjacente a um pequeno vaso sanguíneo, identifi cado pela hemácia no lúmen. Os grânulos citoplasmáticos no mastócito, que são corados em roxo, são preenchidos por histamina e outros mediadores que atuam nos vasos sanguíneos adjacentes para promover o aumento do fl uxo sanguíneo e a saída de proteínas plasmáticas e leucócitos para o tecido. (Cortesia de Dr. George Murphy, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) C, Micrografi a de luz de um basófi lo no sangue corado com Wright-Giemsa mostrando os grânulos citoplasmáticos característicos corados em azul. (Cortesia de Dr. Jonathan Hecht, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.) D, Micrografi a de luz de um eosinófi lo no sangue corado com Wright-Giemsa mostrando o núcleo segmentado característico e a coloração vermelha dos grânulos citoplasmáticos.

17CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

Fagócitos MononuclearesO sistema fagocítico mononuclear consiste em células cuja função primária é fagocitose e que desempenham funções centrais tanto na imunidade inata quanto na adquirida. As células do sistema fagocítico mononuclear originam-se de um precursor comum na medula óssea, circulam no sangue, sofrem maturação e tornam-se ativadas em vários tecidos (Fig. 2-2). O tipo celular dessa linhagem, que sai da medula e vai para o sangue periférico, é incompletamente diferen-ciado e é chamado monócito. Os monócitos têm 10 a 15 µm de diâmetro e apresentam núcleo em forma de feijão e citoplasma fi namente granular contendo lisossomos, vacúo-los fagocíticos e fi lamentos de citoesqueleto (Fig. 2-3). Os monócitos são heterogêneos e consistem em pelo menos dois subtipos, distinguíveis pelas proteínas de superfície celular e cinética de migração para os tecidos. Uma população é denominada infl amatória porque é rapidamente recrutada do sangue para os sítios de infl amação tecidual. O outro tipo pode ser a fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células dendríticas.

Uma vez que entram nos tecidos, esses monócitos ama-durecem e tornam-se macrófagos. Os macrófagos têm deno-minações especiais em diferentes tecidos, de acordo com a localização específi ca. Por exemplo, no sistema nervoso cen -tral, são chamados células da micróglia; quando revestem os sinusoides vasculares do fígado, são denominados células de Kupffer; nas vias aéreas pulmonares, são chamados macró-fagos alveolares; e fagócitos multinucleados no tecido ósseo são denominados osteoclastos.

Os macrófagos realizam várias funções importantes nas imunidades inata e adquirida.

● Uma das funções principais dos macrófagos na defesa do hospedeiro é a ingestão e morte de micro-organismos. Os mecanismos de morte, discutidos no Capítulo 4, incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas para os micro-organismos e a digestão proteolítica.

● Além da ingestão de micro-organismos, os macrófagos também ingerem células mortas do hospedeiro como

Activation

Differentiation

Célula-troncohematopoiética

Monoblasto

Precursorcomum de célula

dendrítica

Monócito

CD pré-convencional

CD convencional

CD plasmocitoide

CD plasmocitoide

Precursor demonócito/célula

dendrítica

Macrófago

Ativação

Diferenciação

Macrófagosativados

- Micróglia (SNC)- Células de Kupffer (fígado)- Macrófagos alveolares (pulmão)- Osteoclastos (osso)

Medula óssea Sangue Tecido linfoide, tecido periférico

FIGURA 2-2 Maturação de fagócitos mononucleares e células dendríticas. As células dendríticas e os monócitos são derivados de uma célula precursora comum da linhagem mieloide na medula óssea, e a diferenciação em monócitos e células dendríticas é dirigida por citoci-nas, como o fator estimulador de colônias de monócitos e o ligante de Flt3, respectivamente (não mostrado). As células dendríticas posteriormente diferenciam-se em subpopulações, sendo as principais as células dendríticas convencionais e as células dendríticas plasmocitoides. Algumas células dendríticas podem originar-se de monócitos em tecidos infl amados. Quando os monócitos do sangue são recrutados para os tecidos, essas células tornam-se macrófagos. Os macrófagos de vida longa estão presentes em todos os tecidos do corpo. Existem pelo menos duas populações de monó-citos sanguíneos (não mostrado), que são precursores, respectivamente, de macrófagos que se acumulam em resposta a infecções e de macrófagos que estão constitutivamente presentes nos tecidos normais. Os macrófagos em tecidos tornam-se ativados para realizar funções antimicrobianas e de reparo tecidual em resposta a infecções e/ou lesão tecidual. Os macrófagos diferenciam-se em formas especializadas em determinados tecidos. SNC, sistema nervoso central; CD, célula dendrítica.

Capítulo 2 – Células e Tecidos do Sistema Imune34

condutos compostos de proteínas da matriz revestidas por células tipo FRC, embora haja diferenças ultraestruturais entre os condutos dos gânglios linfáticos e do baço. A zona marginal situada por fora do seio marginal é uma região dis-tinta, composta por células B e macrófagos especializados. As células B da zona marginal são funcionalmente distintas das células B foliculares, e têm um repertório limitado de espe-cifi cidades antigênicas. A arquitetura da polpa branca é mais complexa em humanos do que em camundongos, ambos com zonas marginais interna e externa e uma zona perifoli-cular. Os antígenos no sangue são levados ao seio marginal por células dendríticas circulantes ou são encontrados pelos macrófagos na zona marginal. Os arranjos anatômicos das APC, das células B e das células T na polpa branca esplênica promovem as interações necessárias para o desenvolvimento efi ciente da resposta imune humoral, como discutiremos no Capítulo 11. A segregação dos linfócitos T nas bainhas linfoides periarteriolares e das células B nos folículos e zonas marginais é um processo altamente regulado, dependente da produção de diferentes citocinas e quimiocinas pelas células do estroma nessas diferentes áreas. A quimiocina CXCL13 e seu receptor CXCR5 são necessários para a migração da célula B para os folículos, enquanto CCL19 e CCL21 e o seu receptor CCR7 são necessários para a migração de células T virgens para o interior da bainha periarteriolar. A produção dessas quimiocinas pelas células do estroma é estimulada pela citocina linfotoxina.

Sistemas Imunológicos Regionais

Cada barreira epitelial principal do corpo, inclusive a pele, a mucosa gastrointestinal e a mucosa brônquica, tem seu próprio sistema de gânglios linfáticos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes de distribuição difusa, que trabalham de modo coordenado para fornecer respostas imunológicas especializadas contra patógenos que entram por essas barreiras. O sistema imunológico cutâneo tem evoluído para responder a uma grande variedade de desafi os ambientais. Os componentes do sistema imunológico asso-ciados à mucosa gastrointestinal e brônquica são denomina-dos tecidos linfoides associados à mucosa (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT) e estão envolvidos em respostas imunológicas para antígenos ingeridos e inalados. A pele e o MALT contêm uma grande quantidade de células das imunidades inata e adquirida. As características específi cas desses sistemas imunológicos regionais serão abordadas no Capítulo 13.

RESUMO

✹ A organização anatômica das células e dos tecidos do sistema imunológico é essencial para a geração de res-postas imunes inata e adquirida efi cazes. Essa orga-nização permite o rápido direcionamento de células efetoras da imunidade inata, incluindo neutrófi los e monócitos, para os sítios de infecção e permite que um pequeno número de linfócitos específi cos para qualquer antígeno consiga localizar e responder efi -cazmente a tal antígeno independentemente do local em que ele é introduzido no corpo.

✹ As células que realizam a maioria das funções efeto-ras das imunidades inata e adquirida são os fagócitos

(incluindo neutrófi los e macrófagos), APC (incluindo macrófagos e células dendríticas) e linfócitos.

✹ Os neutrófi los, leucócitos sanguíneos mais abundan-tes que apresentam núcleo segmentado multilobado característico e inúmeros grânulos lisossômicos cito-plasmáticos, são rapidamente recrutados para os sítios de infecção e de lesão tecidual, nos quais realizam as funções fagocíticas.

✹ Os monócitos são os precursores circulantes dos ma -crófagos teciduais. Todos os tecidos contêm macrófa-gos residentes, que são células fagocíticas que ingerem e matam micro-organismos e células mortas do hos-pedeiro e secretam citocinas e quimiocinas que pro-movem o recrutamento dos leucócitos do sangue.

✹ As APC apresentam os antígenos para o reconheci-mento pelos linfócitos e promovem a ativação dessas células. As APC incluem células dendríticas, fagócitos mononucleares e FDC.

✹ Linfócitos B e T expressam receptores altamente diversifi cados e específi cos para determinado antí-geno. São as células responsáveis pela especifi cidade e pela memória das respostas imunológicas adaptati-vas. As células NK são uma classe distinta de linfócitos que não expressam esses receptores de antígenos, mas apresentam funções importantes na imunidade inata. Muitas moléculas de superfície são diferencial-mente expressas em diferentes subtipos de linfócitos, assim como em outros leucócitos, e são nomeadas de acordo com a nomenclatura CD.

✹ Os linfócitos B e T têm origem de um precursor comum na medula óssea. O desenvolvimento da célula B ocorre todo na medula óssea, enquanto os precursores de células T migram e sofrem maturação no timo. Após maturação, as células B e T deixam a medula óssea e o timo, entram na circulação sistê-mica e vão povoar os órgãos linfoides periféricos.

✹ As células B e T virgens são linfócitos maduros que não foram estimulados pelo antígeno. Quando encon-tram o antígeno, sofrem diferenciação em linfócitos efetores com funções nas respostas imunológicas protetoras. Os linfócitos B efetores são células secre-toras de anticorpos. As células T efetoras incluem as células T CD4+ auxiliares, secretoras de citocinas, e as CD8+ CTL.

✹ Parte dos progenitores de linfócitos B e T ativados por antígenos sofre diferenciação para células de memória que sobrevivem por longos períodos em um estado quiescente. Essas células de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e aumentadas às exposições subsequentes do antígeno.

✹ Os órgãos do sistema imunológico podem ser dividi-dos em órgãos geradores (medula óssea e timo), nos quais ocorre a maturação dos linfócitos, e os órgãos periféricos (gânglios linfáticos e baço), nos quais os linfócitos virgens são ativados por antígenos.

✹ A medula óssea contém as células-tronco para todas as células do sangue, inclusive os linfócitos, e é o sítio de maturação de todas essas células, exceto as células T, que sofrem maturação no timo.

✹ O líquido extracelular (linfa) é constantemente drenado dos tecidos pelos vasos linfáticos para os gânglios linfáticos e por fi m para o sangue. Antígenos microbianos são transportados em forma solúvel ou

139

VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS, 140

Proteínas e Adaptadores Modulares da Sinalização, 142

A FAMÍLIA DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS, 143Aspectos Gerais da Sinalização dos Receptores de Antígenos, 144O Complexo Receptor e a Sinalização das Células T, 145A Estrutura do Receptor de Antígeno das Células T, 146Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células T, 149O Papel dos Correceptores CD4 e CD8 na Ativação das Células T, 149Ativação das Tirosinocinases e de uma Lipidocinase durante a

Ativação das Células T, 149Recrutamento e Modifi cação das Proteínas Adaptadoras, 151Formação da Sinapse Imunológica, 151Vias de Sinalização da Cinase MAP dos Linfócitos T, 153Vias de Sinalização Mediadas pelo Cálcio e pela PKC dos

Linfócitos T, 154Ativação dos Fatores de Transcrição que Regulam a Expressão dos

Genes das Células T, 156Modulação da Sinalização das Células T por Tirosinofosfatases

Proteicas, 157Receptores Coestimuladores das Células T, 158

O COMPLEXO DO RECEPTOR DE ANTÍGENOS DO LINFÓCITO B, 159

Estrutura do Receptor de Antígenos das Células B, 159Iniciação dos Sinais pelo Receptor das Células B, 160O Papel do Receptor de Complemento CR2/CD21 como Correceptor

das Células B, 161 Vias de Sinalização Subsequentes ao Receptor das Células B, 162

ATENUAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS, 162

Receptores Inibitórios das Células NK e dos Linfócitos B e T, 162Ligases de Ubiquitina E3 e Degradação das Proteínas de

Sinalização, 163

RECEPTORES DE CITOCINA E SINALIZAÇÃO, 164Classes dos Receptores de Citocinas, 164Sinalização por JAK-STAT, 167Vias de Ativação do NF-κB, 168

RESUMO, 169

C A P Í T U L O

7 Receptores Imunológicos e

Transdução de Sinais

O conceito de que as células podem ter receptores de superfície específi cos capazes de serem ativados por ligantes externos foi proposto por um dos fundadores da imunologia moderna. Em seu artigo “Teoria da Cadeia Lateral” publicado em 1897, Paul Ehrlich concebia a existência de anticorpos na superfície das células imunes que poderiam reconhecer antígenos e estimular essas células a secretar quantidades maiores do mesmo anticorpo. Os receptores de superfície celular para os hormônios foram descobertos muitas décadas depois, na segunda metade do século XX, mas bem antes da identifi cação dos receptores de antígenos dos linfócitos, no início da década de 1980.

Os receptores de superfície celular desempenham duas funções principais – ativar a sinalização intracelular e esti-mular a adesão de uma célula a outra ou à matriz extra-celular. Em sentido amplo, a expressão transdução de sinais refere-se às respostas bioquímicas intracelulares que ocorrem nas células depois do acoplamento dos ligantes aos seus receptores específi cos. Quase todos os receptores sina-lizadores estão localizados na membrana plasmática. Em geral, a sinalização iniciada por esses receptores inclui uma fase citosólica inicial, durante a qual o receptor ou as pro-teínas que interagem com ele podem passar por modifi ca-ções pós-translacionais. Isso geralmente resulta na ativação ou na translocação nuclear dos fatores de transcrição que se encontram inativos nas células em repouso; em seguida, há uma fase nuclear, durante a qual os fatores de transcrição coordenam as alterações da expressão dos genes (Fig. 7-1). Algumas vias de transdução de sinais estimulam a motilidade celular ou ativam a exocitose de grânulos citoplasmáticos, independentemente de uma fase nuclear. A transdução de sinais pode trazer algumas consequências diversas na mesma célula, inclusive aquisição de novas funções, indução da diferenciação, comprometimento com uma linhagem especí-fi ca, proteção contra a morte celular, iniciação das respostas de proliferação e crescimento e indução do bloqueio do ciclo celular ou da morte por apoptose. Os receptores de antígenos dos linfócitos B e T estão entre os mecanismos de sinalização mais sofi sticados que se conhecem e ocuparão grande parte do texto deste capítulo.

Inicialmente, faremos uma revisão ampla da transdução de sinais e, em seguida, apresentaremos descrições da sinali-zação mediada por receptores de antígenos distribuídos entre os clones de linfócitos e por receptores imunológicos estrutu-ralmente relacionados, que estão presentes principalmente nas células do sistema imune inato. Ao longo da descrição

Capítulo 7 – Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais140

dos receptores de antígenos das células B e T, estudaremos o papel dos coreceptores da ativação linfocitária, analisare-mos a sinalização por receptores coestimuladores de cada linhagem linfocítica e discutiremos o papel dos receptores inibitórios das células T, B e NK. Também estudaremos as diferentes classes de receptores das citocinas e os mecanis-mos de transdução de sinais desencadeados por esses recep-tores; por fi m, examinaremos a principal via que resulta na ativação do NF-κB, um fator de transcrição importante para as imunidades inata e adaptativa.

VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS

Em geral, os receptores que iniciam as respostas de sinaliza-ção são proteínas estruturais presentes na membrana plas-mática, na qual seus domínios extracelulares reconhecem ligantes solúveis secretados ou estruturas ligadas à mem-brana plasmática de uma ou mais células adjacentes. Um grupo especial de receptores – os receptores nucleares – con-siste, na verdade, em fatores de transcrição que são ativados funcionalmente por ligantes lipossolúveis que conseguem atravessar facilmente a membrana plasmática.

A iniciação da sinalização por um receptor da superfí-cie celular pode depender do agrupamento dos receptores induzido pelo ligante (conhecido como ligação cruzada dos receptores), ou pode envolver uma alteração de conformação do receptor que é induzida por seu acoplamento ao ligante. Em geral, esses dois mecanismos de iniciação dos sinais resultam na aquisição de uma nova confi guração geométrica da parte citosólica do receptor, que facilita as interações

com outras moléculas de sinalização. Em alguns casos, essa alteração da geometria do receptor pode ser causada pelo acréscimo enzimático de uma molécula de fosfato à cadeia lateral fundamental de tirosina, serina ou treonina presentes na parte citosólica de um componente do receptor, ou de uma proteína adaptadora diferente. As enzimas que acres-centam grupos de fosfato às cadeias laterais dos aminoácidos são conhecidas como proteinocinases. Muitas etapas que iniciam a sinalização linfocitária dependem das proteino-cinases que fosforilam moléculas essenciais de tirosina, e por esta razão essas enzimas são conhecidas como tiro-sinocinases proteicas. Outras proteinocinases envolvidas em outros sistemas de sinalização são a serinocinase e a treo ninocinase, enzimas que fosforilam substratos pro-teicos nos resíduos de serina ou treonina. Outras enzimas ativadas via sinalização pelos receptores fosforilam substra-tos lipídicos e, por esta razão, são conhecidas como lipi-docinases. Há uma fosfatase específi ca para cada tipo de reação de fosforilação, ou seja, uma enzima que pode remover uma molécula de fosfato e, desse modo, modular a sinalização. Essas fosfatases desempenham funções impor-tantes (geralmente inibitórias) na transdução dos sinais. A fosforilação das proteínas não é a única modifi cação pós-translacional que desencadeia a transdução de sinais. Muitas outras modifi cações facilitam os processos de sinalização. Por exemplo, alguns fatores de transcrição e as histonas podem ser regulados por acetilação e por metilação. Um tipo de modifi cação que descreveremos nas seções subse-quentes deste capítulo é a ubiquitinação proteica, ou seja, o acréscimo de moléculas de ubiquitina que marcam como alvos as proteínas a serem decompostas ou desencadeiam a

Fase nuclear

Núcleo

Fator detranscrição nocitosol

Enzimasubsequenteinativa

Fase citosólica

Tirosinocinasenão receptora

Ligante

Receptor

Fator detranscriçãomodificado

P

Transcrição dogene-alvo

P

FIGURA 7-1 A sinalização originada da superfície celular consiste nas fases citosólica e nuclear. A fi gura ilustra um re -cep tor genérico que ativa uma tirosinocinase não receptora depois do seu acoplamento ao ligante. Na fase de sinalização citosólica, a cinase não receptora fosforila um resíduo fundamental de tirosina presente na extremidade citoplasmática do receptor e, consequentemente, a extremidade contendo fosfotirosina consegue recrutar uma enzima subsequente que é ativada em seguida. Na fase citosólica, essa enzima subsequente ativada acarreta uma modifi cação pós-translacional de um fator de transcrição específi co localizado no citoplasma. Na fase nuclear, esse fator de transcrição modifi cado entra no núcleo e induz a expressão dos genes-alvo, entre os quais todos têm sítios de ligação no promotor ou em alguma outra região reguladora que possa ligar-se a esse fator de transcrição modifi cado e facilitar a transcrição.

141VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS

transdução de sinais em muitas células, inclusive linfócitos. Muitas moléculas de sinalização importante são modifi cadas pelo acréscimo de lipídios, que podem ajudar a localizar a proteína na membrana plasmática ou, em alguns casos, em uma região especializada da membrana plasmática com quantidades abundantes de moléculas sinalizadoras.

Os receptores celulares são classifi cados em vários grupos baseados nos mecanismos de sinalização que utilizam e nos processos bioquímicos intracelulares que ativam (Fig. 7-2):

● Receptores que utilizam tirosinocinases não recepto-ras. Nesse grupo de receptores de membrana, as cadeias de acoplamento aos ligantes não possuem atividade catalítica intrínseca, mas uma tirosinocinase intracelular diferente (conhecida como tirosinocinase não receptora) participa da ativação do receptor por fosforilação de alguns com-ponentes específi cos do receptor ou de outras proteínas associadas (Fig. 7-1). Todos os componentes da família de receptores conhecidos como receptores imunológicos, dentre os quais alguns reconhecem antígenos e outros reconhecem as frações Fc dos anticorpos, utilizam tirosi-nocinases não receptoras para iniciar a sinalização. Além da família de receptores imunológicos, alguns receptores de citocinas (descritos nas seções subsequentes deste capí-tulo) também utilizam tirosinocinases não receptoras. As integrinas – receptores de adesão essenciais ao sistema

imunológico – também sinalizam por ativação de tirosi-nocinases não receptoras.

● As tirosinocinases receptoras (RTK) são proteínas estruturais da membrana, que ativam um ou mais domí-nios intrínsecos de tirosinocinase localizados nas suas extremidades citoplasmáticas, quando formam ligações cruzadas com ligantes extracelulares polivalentes (Fig. 7-2). Um exemplo de RTK importante para a formação das células sanguíneas é a proteína c-Kit. Essa PTK possui domínios extracelulares de Ig, que se acoplam a um li -gante conhecido como fator da célula-tronco. A intera-ção com esse fator resulta na dimerização da c-Kit e na ativação dos domínios citosólicos da cinase do receptor dimerizado. A sinalização por meio da c-Kit contribui para a iniciação da hematopoiese e da linfopoiese. Outros exemplos de PTK são o receptor de insulina, o receptor do fator de crescimento epidérmico e o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas.

● Receptores nucleares. O acoplamento de um ligante li possolúvel ao seu receptor nuclear (Fig. 7-2) resulta na possibilidade desse receptor induzir a transcrição ou reprimir a expressão dos genes. Os receptores hormo-nais nucleares, inclusive o receptor de vitamina D e o receptor de glicocorticoides, podem infl uenciar nos pro-cessos como o desenvolvimento do sistema imunológico e a modulação da expressão dos genes das citocinas.

Tirosinocinasenão receptora

Ligante Ligante

Receptor baseadoem tirosinocinasenão receptora

Receptorde

tirosinocinaseHormônionuclear

GPCR

LiganteNotch

Clivagem

Notch

Notch IC

Ligante doGPCR

Receptordohormônionuclear

ATP AMPc

Núcleo

Transcrição dogene-alvo dohormônio nuclear

Domíniode

cinase

Núcleo

Transcrição dogene-alvo Notch

P

P

P

FIGURA 7-2 Principais tipos de receptores de sinalização do sistema imunológico. A fi gura ilustra um receptor que utiliza uma tirosinocinase não receptora, uma tirosinocinase receptora, um receptor nuclear que se liga ao seu ligante e depois pode induzir a transcrição, um receptor transmembrana de sete alças ligado às proteínas G heterotriméricas e a cinase Notch, que reconhece seu ligante em uma célula dife-rente e é clivada, resultando na liberação de um fragmento intracelular (IC Notch) que pode entrar no núcleo e afetar a transcrição dos genes-alvo específi cos.

425

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES IMUNES DEPENDENTES DE IgE, 426

PRODUÇÃO DE IgE, 427

A Natureza dos Alérgenos, 427

Ativação de Células TH2, 427

Ativação de Células B e Troca para IgE, 428

PAPEL DOS MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS NA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA, 428

Propriedades dos Mastócitos e dos Basófi los, 428

Ligação da IgE aos Mastócitos e Basófi los: o Receptor Fcε, 429

Ativação dos Mastócitos, 431

Mediadores Derivados dos Mastócitos, 434

Propriedades dos Eosinófi los, 436

REAÇÕES DEPENDENTES DE IgE E DE MASTÓCITOS, 437

A Reação Imediata, 437

A Reação de Fase Tardia, 437

SUSCETIBILIDADE GENÉTICA À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA, 438

DOENÇAS ALÉRGICAS EM SERES HUMANOS: PATOGÊNESE E TERAPIA, 439

Anafi laxia Sistêmica, 439

Asma Brônquica, 440

Reações de Hipersensibilidade Imediata no Trato Respiratório Superior, Trato Gastrointestinal e Pele, 442

Imunoterapia para Doenças Alérgicas, 442

OS PAPÉIS DE PROTEÇÃO DAS REAÇÕES IMUNES MEDIADAS POR IgE E MASTÓCITOS, 442

RESUMO, 443

C A P Í T U L O

19Respostas Imunes Dependentes de

IgE e Doenças Alérgicas

Uma variedade de doenças humanas são causadas por res-postas imunes a antígenos ambientais não microbianos que envolvem células TH2, imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófi los. Nestas respostas, os antígenos induzem células CD4+ TH2, que então ajudam as células B a produzir anti-corpos IgE específi cos para os antígenos e que se ligam a receptores Fc nos mastócitos e nos basófi los. Quando estes anticorpos IgE associados às células fazem ligação cruzada com o antígeno, as células são ativadas para liberar rapi-damente uma variedade de mediadores. Estes mediadores provocam coletivamente aumento da permeabilidade vas-cular, vasodilatação e contração do músculo liso brônquico e visceral. Esta reação é chamada de hipersensibilidade imediata porque começa rapidamente, em poucos minutos de estimulação antigênica (imediata), e tem grandes conse-quências patológicas (hipersensibilidade). Após a resposta imediata, há um componente infl amatório que se desen-volve de forma mais lenta chamado reação de fase tardia caracterizado pelo acúmulo de neutrófi los, eosinófi los, macrófagos e células CD4+ TH2. Esta última reação é desen-cadeada pelas citocinas produzidas pelas células TH2 e pelos mastócitos, assim como pelos mediadores lipídicos secreta-dos pelos mastócitos. O termo hipersensibilidade imediata é comumente usado para descrever as reações imediata e de fase tardia combinadas. Na medicina clínica, estas reações são chamadas alergia ou atopia, e as doenças associadas são chamadas doenças alérgicas, atópicas ou de hipersensi-bilidade imediata. Repetidos ataques destas reações podem levar a doenças alérgicas crônicas, com lesão tecidual e remodelamento. Embora a atopia originalmente signifi casse "incomum", agora percebemos que a alergia é o distúr-bio mais comum da imunidade, afetando 20% de todos os indivíduos nos Estados Unidos. Este capítulo se concentra em reações imunes mediadas por células TH2, IgE e mastó-citos. Começamos resumindo algumas características gerais importantes das reações dependentes das IgE e dos mas-tócitos e continuamos descrevendo a produção de IgE, a estrutura e as funções dos receptores Fc específi cos para IgE, e os mediadores celulares da hipersensibilidade imediata, incluindo os mastócitos, basófi los e eosinófi los. Em seguida descrevemos síndromes clínicas selecionadas que estão asso-ciadas às reações dependentes de IgE e de mastócitos e os princípios da terapia para estas doenças. Concluímos com uma discussão sobre o papel fi siológico das reações imunes mediadas por IgE na defesa do hospedeiro.

Capítulo 19 – Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas426

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES IMUNES DEPENDENTES DE IgE

Todas as reações alérgicas têm características comuns, embora difi ram muito nos tipos de antígenos que provocam estas reações e suas manifestações clínicas e patológicas.

● As marcas características das doenças alérgicas são a ativa-ção das células TH2 e a produção de anticorpo IgE. Embora os indivíduos saudáveis não respondam ou tenham res-postas inofensivas de células T e de anticorpos a antígenos ambientais comuns, os indivíduos atópicos desenvolvem respostas fortes de TH2 e produzem IgE na exposição a estas substâncias potencialmente alergênicas.

● A sequência típica de eventos na hipersensibilidade ime-diata consiste na exposição a um antígeno, ativação das células TH2 e células B específi cas para o antígeno, produ-ção de anticorpo IgE, ligação do anticorpo a receptores Fc dos mastócitos, e desencadeamento dos mastócitos através da reexposição ao antígeno, resultando na liberação de mediadores dos mastócitos e subsequente reação patoló-gica (Fig. 19-1). A ligação da IgE aos mastócitos também é chamada de sensibilização porque os mastócitos reves-tidos por IgE estão prontos para ser ativados no encontro com o antígeno (ou seja, são sensíveis ao antígeno). Des-crevemos cada uma destas etapas nas seções seguintes.

● Existe uma forte predisposição genética para o desenvol-vimento de atopia. Muitos genes de suscetibilidade estão associados a estes transtornos. Imagina-se que estes genes infl uenciem diferentes etapas no desenvolvimento e nas reações da hipersensibilidade imediata. Discutiremos alguns dos principais genes de suscetibilidade conhecidos e seus prováveis papéis posteriormente no capítulo.

● Os antígenos que provocam hipersensibilidade imediata, também chamados de alérgenos, são geralmente proteínas ambientais comuns e substâncias químicas que podem modifi car as proteínas. Os alérgenos incluem uma grande variedade de moléculas estruturalmente distintas.

● As citocinas produzidas pelas células TH2 são responsá-veis por muitas das características da hipersensibilidade imediata. A hipersensibilidade imediata é a desordem prototípica mediada por TH2, em contraste com a hiper-sensibilidade do tipo tardia, que é a reação imune clássica mediada pela TH1.

● As manifestações clínicas e patológicas da hipersensibi -lidade imediata consistem na reação vascular e do mús -culo liso que se desenvolve rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno (a reação imediata) e uma reação infl amatória tardia. Todas estas reações podem ser desen-cadeadas pela ativação de mastócitos mediados por IgE, mas diferentes mediadores são responsáveis por diferentes componentes das reações imediata e de fase tardia. Como os mastócitos estão presentes nos tecidos conjuntivos e sob os epitélios, estes tecidos são os locais mais comuns de reações de hipersensibilidade imediata. Algumas reações de hipersensibilidade imediata podem ser desencadeadas por estímulos não imunológicos, tais como exercícios físicos e a exposição ao frio. Estes estímulos induzem a desgranulação dos mastócitos e a liberação de mediadores sem exposição ao antígeno ou produção de IgE. Estas reações são chamadas de não atópicas.

● Reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de diferentes maneiras, dependendo dos tecidos afetados, in -cluindo erupções cutâneas, sinusite, constrição dos brôn -quios, dor abdominal, diarreia e choque sistêmico. Na

FcεRI

Ativação de célulasTH2 e estimulação datroca para classe IgE

em células B

Produção de IgE

Ligação de IgE aoFcεRI em mastócitos

CélulaB

Célula TH2

Célula Bsecretorade IgE

IgE

Mastócito

Exposiçãorepetida ao alérgeno

Ativação de mastócitos:liberação de mediadores

Aminas vasoativas,mediadores lipídicos Citocinas

Primeira exposiçãoao alérgeno

Mediadores

Alérgeno

Reação dehipersensibilidadeimediata (minutosapós a exposição

repetida aoalérgeno)

Reação de fasetardia (2-4 horas

após a exposiçãorepetida aoalérgeno)

FIGURA 19-1 Sequência de eventos nas reações de hiper-sensibilidade imediata. As doenças de hipersensibilidade imediata são iniciadas com a introdução de um alérgeno, o que estimula as reações TH2 e a produção de IgE. A IgE sensibiliza os mastócitos se ligando ao FcεRI, e a consequente exposição ao alérgeno ativa os mas-tócitos para secretar os mediadores que são responsáveis pelas reações patológicas de hipersensibilidade imediata.

443RESUMO

promove a expulsão de parasitas através do aumento dos movimentos peristálticos e pelo derramamento de muco. Estudos em camundongos destacaram o papel benéfi co da IgE e dos mastócitos. Por exemplo, camundongos tratados com anticorpos anti-IL-4 e camundongos knockout para IL-4 não produzem IgE e parecem ser mais suscetíveis do que animais normais a algumas infecções por helmintos. Os camundongos knockout para IL-5, que são incapazes de ativar os eosinófi los, também mostram aumento de sus-cetibilidade a alguns helmintos. Além disso, camundongos geneticamente defi cientes de mastócitos mostram suscetibi-lidade elevada à infecção por larvas de carrapato, e pode-se fornecer imunidade a esses camundongos através da trans-ferência adotiva de IgE específi ca e mastócitos (mas não por um ou outro componente isolado). As larvas são erradicadas pela reação de fase tardia.

Os mastócitos desempenham um papel importante de proteção, como parte da resposta imune inata a infecções bacterianas. Estudos em camundongos indicaram que os mastócitos podem ser ativados por mecanismos independen-tes de IgE no curso de uma infecção bacteriana aguda, e que os mediadores que eles liberam são críticos para a resolução da infecção. Camundongos com defi ciência de mastócitos são menos capazes de resolver e são mais propensos a morrer de infecção bacteriana aguda do peritônio do que camundongos normais. O papel protetor dos mastócitos neste ambiente é mediado pelo TNF e depende do infl uxo de neutrófi los esti-mulado por TNF para dentro do peritônio, especialmente, a reação de fase tardia. Os mecanismos pelos quais os mas-tócitos são ativados durante as respostas imunes inatas à infecção bacteriana não são conhecidos, mas podem envolver a ativação do complemento pela via alternativa, levando à liberação de C5a, que desencadeia diretamente a desgranula-ção dos mastócitos. Também é possível que a via clássica do complemento possa ser ativada por anticorpos naturais que são produzidos por células do tipo B-1 e que reconheçam patógenos microbianos comuns. Os produtos bacterianos também podem ativar os mastócitos ligando-se a receptores semelhantes a Toll expressos pelos mastócitos.

As proteases derivadas dos mastócitos foram mostradas para destruir alguns venenos de cobras e de insetos em camundongos. Esta é uma forma incomum de "imunidade inata" contra um encontro potencialmente letal com orga-nismos não microbianos.

RESUMO

✹ A hipersensibilidade imediata é uma reação imuno-lógica desencadeada por ligação de antígeno a IgE pré-fi xada a mastócitos, que leva à liberação dos mediadores infl amatórios.

✹ As etapas no desenvolvimento da hipersensibilidade imediata são a exposição a um antígeno (alérgeno) que estimula as respostas de TH2 e a produção de IgE, ligação da IgE aos receptores Fcε nos mastóci-tos, ligação cruzada da IgE e os receptores Fcε pelo alérgeno, ativação dos mastócitos e liberação dos mediadores.

✹ Os indivíduos suscetíveis a reações de hipersensibi-lidade imediata são chamados de atópicos e muitas vezes têm mais IgE no sangue e mais receptores Fc específi cos para IgE por mastócito do que os indiví-duos não atópicos. A síntese de IgE é induzida pela exposição ao antígeno e às citocinas TH2, especial-mente a IL-4.

✹ Os mastócitos são derivados de precursores da medula óssea que amadurecem nos tecidos. Eles expres-sam receptores de alta afi nidade para IgE (FcεRI) e contêm grânulos citoplasmáticos onde são armaze-nados vários mediadores infl amatórios. Os subgrupos de mastócitos, incluindo os mastócitos das mucosas e do tecido conjuntivo, podem produzir mediadores diferentes. Os basófi los são um tipo de granulócito circulante que expressa receptores Fcε de alta afi ni-dade e contêm grânulos com conteúdos semelhantes aos mastócitos.

✹ Os eosinófi los são uma classe especial de granuló-citos; eles são recrutados nas reações infl amatórias pelas quimiocinas e IL-4 e são ativados pela IL-5. Os eosinófi los são células efetoras que estão envolvidas no assassinato de parasitas. Nas reações alérgicas, os eosinófi los contribuem para a lesão tecidual.

✹ Na ligação do antígeno com a IgE na superfície dos mastócitos ou basófi los, os receptores Fcε de alta afi -nidade se tornam uma ligação cruzada e ativam os segundos mensageiros intracelulares que levam à liberação de grânulos e à nova síntese de mediado-res. Os mastócitos e basófi los ativados produzem três importantes classes de mediadores: aminas biogêni-cas, como a histamina; mediadores lipídicos, como as prostaglandinas, leucotrienos e PAF; e citocinas, como o TNF, IL-4, IL-13 e IL-5.

✹ As aminas biogênicas e os mediadores lipídicos pro-vocam reações rápidas vasculares musculares lisas da hipersensibilidade imediata, tais como vasodilatação, vazamento vascular e edema, broncoconstrição e hipermotilidade do intestino. As citocinas liberadas pelos mastócitos e pelas células TH2 medeiam a reação de fase tardia, que é uma reação infl amatória envol-vendo a infi ltração de neutrófi los e eosinófi los.

✹ Diversos órgãos mostram formas distintas de hiper-sensibilidade imediata envolvendo diferentes media-dores e tipos de células-alvo. A forma mais grave é uma reação sistêmica chamada choque anafi lático. A asma é uma manifestação de hipersensibilidade imediata e de reações de fase tardia no pulmão. A rinite alérgica (febre do feno) é a doença alérgica mais comum do trato respiratório superior. Os alérgenos alimentares podem provocar diarreia e vômito. Na

FIGURA 19-11 Ativação de eosinófi los para matar hel-mintos. A IL-5 secretada pelas células TH2 aumenta a capacidade dos eosinófi los de matar os parasitas. A ligação cruzada dos FcεRI nos eosinófi los pela ligação da IgE com os antígenos dos helmintos também pode induzir a desgranulação dos eosinófi los, liberando enzimas tóxicas para os parasitas.

CélulaTH2

IL-5

Morte dohelminto

Ativação deeosinófilo

Eosinófilo

Helminto

IgE

A MANEIRA INTELIGENTEDE ESTUDAR ONLINE

Este livro tem conteúdoextra e gratuito no sitewww.studentconsult.com.br. Registre o códigoque está no verso dacapa, dentro deste livro,e conheça uma novamaneira de aprender:

���������������conhecimentos comperguntas e respostas comentadas;����������� ������imagens do livro parauso em seus estudos;���������������integrados, querelacionam o conteúdodeste livro com partesde conteúdos de outroslivros que tratam sobre oassunto;���������������dinâmica e objetiva comos vídeos.���������� ������apêndices.

���������������������em português, o código�� �����������acesso gratuito aoconteúdo integral do livroem inglês no site www.studentconsult.com.

A aquisição desta obrahabilita o acesso ao sitewww.studentconsult.com. �����������������próxima edição em inglês�������������������������esta edição em inglês e/ou português não estejamais disponível para vendapela Elsevier, o que ocorrerprimeiro.

Classificação de Arquivo Recomendada

IMUNOLOGIA

www.elsevier.com.br/medicina

7a EDIÇÃO

Abul K. Abbas, MBBSAndrew H. Lichtman, MD, PhDShiv Pillai, MBBS, PhD

IMUNOLOGIACELULAR E MOLECULAR

Domine o complexo assunto da imunologia com cobertura abrangente, mas simples, dos novos avanços neste campo ativo e em rápida mutação. Este é um livro de leitura agradável que você precisa para ficar atualizado com as últimas descobertas em imunologia e biologia molecular.

�� Descubra os últimos avanços em imunologia e biologia molecular através das atualizações abrangentes que incluem citocinas, imunidade inata, interações leucócito-endotélio, sinalização, coestimulação, e muito mais.

�� ������� ���� ��� ���!�� ��� ���������� �����"���� através de um programa artístico com figuras redesenhadas, uma paleta de cores brilhantes, e mais trabalho artístico tridimensional.

�� #�������� ������$��� ��� ����� ��� �!��� �� �!�� através de uma estrutura de capítulos reorganizados e uma organização mais lógica do material.

�� Reconheça a relevância clínica da imunologia através de discussões das implicações da ciência imunológica para a gestão das doenças hu-manas.

��%�����������&������� �����$����'�������������������� ���para a ciência da imunologia em níveis moleculares, celulares, e de todo o organismo e tire as devidas conclusões.