A Parkinson Puzzle

2012 ■ 153. évfolyam, 52. szám ■ 2060–2069.2060

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK

DOI: 10.1556/OH.2012.29461


A Parkinson-puzzle

Guseo András dr.

Fejér Megyei Szent György Kórház, Idegosztály, Székesfehérvár

A Parkinson-kór a leggyakoribb progresszív idegrendszeri degeneratív megbetegedés, amelynek kórokát eddig nem

sikerült megfejteni. A Guam-szigeti halmozódás egy idegméreg azonosításához vezetett, amelyet megtaláltak más

földrészen, és sikerült beazonosítása a mindenütt előforduló cianobaktériumokban (kék és zöld algák). Klinikai

megfi gyelések enyhe összefüggést jeleztek a gyomor-nyombél fekély és Parkinson-kór között, míg e betegség kór-

okozójának, a Helicobacter pylori egyik törzsében egy, a Guam-szigeti idegméreggel csaknem azonos szerkezetű

mérget találtak, ami állatkísérletben Parkinson-kórra emlékeztető tünetet produkált. Így nagy a valószínűsége annak,

hogy a Parkinson-kórnál egy lassú, belső, fokozatos mérgezésről van szó. A kórra jellegzetes alfa-sinuclein-zárványok

a betegség tüneteinek megjelenése előtt a belek falának idegsejtjeiben is kimutathatók, utalva arra, hogy valószínűleg

innen indulhat a kórfolyamat. Ezen elméletet erősítik Borody széklettranszplantációs eredményei is. Ezzel lassan

összeáll a Parkinson-puzzle. Természetesen az eredmények még nem evidenciaalapúak, de egy szigorú, új irányt je-

lölnek ki a további klinikai és alapkutatásoknak. Nem hanyagolhatók el az immunológiai megfi gyelések sem, mivel e

faktor jelenlétével a lokális sejtpusztítás fokozója lehet, és megfelelő kezeléssel e hatás csökkenthető vagy kivédhető.

Orv. Hetil., 2012, 153, 2060–2069.

Kulcsszavak: Parkinson-kór előfordulása, kórszövettan, öröklődés, alfa-sinuclein, Guam-szigeti parkinsonos demen-

tia, ulcus és Parkinson-kór, BMAA, bélrendszer és Parkinson-kór, széklettranszplantáció, gyulladás és Parkinson-kór,

depresszió és Parkinson-kór

Parkinson’s puzzle

Parkinson’s disease is one of the most frequent progressive degenerative disorders with unknown origin of the

nervous system. The commutation of the disease on Guam led to the discovery of a neurotoxin which was also found

in other continents. This neurotoxin was identifi ed in the common cyanobacteria (blue-green algae). Early clinical

observations suggested some loose correlations with gastric and duodenal ulcer and Parkinson’s disease, while recent

studies revealed a toxin, almost identical to that found in cyanobacteria in one strain of Helicobacter pylori, which

proved to cause Parkinson like symptoms in animals. Therefore, it cannot be ruled out that there is a slowly progres-

sive poisoning in Parkinson’s disease. The disease specifi c alpha-sinuclein inclusions can be found in nerve cells of the

intestinal mucosa far before the appearance of clinical symptoms indicating that the disease may start in the intestines.

These results are strengthened by the results of Borody’s fecal transplants, after which in Parkinson patients showed a

symptomatic improvement. Based on these observations the Parkinson puzzle is getting complete. Although these

observations are not evidence based, they may indicate a new way for basic clinical research, as well as a new way of

thinking for clinicians. These new observations in psycho-neuro-immunology strengthen the fact that immunological

factors may also play a critical factor facilitating local cell necrosis which may be infl uenced easily.

Orv. Hetil., 2012, 153, 2060–2069.

Keywords: Parkinson’s disease epidemiology, neuropathology, inheritance, Parkinson-dementia complex from

Guam, gastric ulcer and Parkinson disease, BMAA, gut and Parkinson’s disease, fecal transplantation, infl ammation

and Parkinson’s disease, depression and Parkinson’s disease

(Beérkezett: 2012. augusztus 1.; elfogadva: 2012. november 11.)

Rövidítések

ALS = amyotrophiás lateralsclerosis; ALS/PDK = Parkinson-

dementia-komplex; BMAA = béta-metilamino-L-alanin nevű

méreg; BMI = testtömegindex; GBA = glükocerebrozidáz;

MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin; NMDA =

N-metil-D-aszpartát; NO = nitrogén-oxid; VIP = vasoactiv in-

testinalis peptid


ORVOSI HETILAP 2012 ■ 153. évfolyam, 52. szám2061

James Parkinson 1817-ben írta le a reszketeg betegsé-

get, amelyet az 1860-as években Jean Martin Charcot

Párizsban, a népszerű keddi esetbemutatásaiban neve-

zett Parkinson-kórnak, és felhívta hallgatósága fi gyelmét

arra, hogy a beteget állva, járva és különböző feladatok

végzése közben is meg kell fi gyelni [1]. A kór az 50–60

éves korosztályban indul és lassan progrediálva halad

előre, szűkítve az érintett mozgásteljesítményét. Egyre

gyakoribb ma már a 30-as életévekben induló forma.

Egyes, genetikailag meghatározott ese tekben a kezdet

korábbi is lehet.

A betegség kardinális tünetei a nyugalmi tremor,

a mozgásszegénység és a merevség. Az első neurológiai

tünetek megjelenése előtt már akár évtizedekkel jelent-

kezhetnek panaszok, amelyek felhívhatják a fi gyelmet a

később induló betegségre, így a depresszió, székrekedés,

szaglási zavarok, alvási zavarok – mint például a REM –,

viselkedési zavarok, a kar lengésének aszimmetriája, il-

letve korábbi gyomor- vagy nyombélfekély, többszörös

apró koponyatraumák (bokszolók).

A betegség előfordulása

A betegség prevalenciája változó, 5–450/100 000 lakos

lehet területtől és a vizsgálat alaposságától függően.

A férfi aknál kétszer gyakoribb, mint a nőknél, és a

kor előrehaladtával az előfordulás jelentősen emelkedik

[2]. Magyarországon Bokor [3] budapesti vizsgálataiban

123/100 000-nek találta, míg Fejér megyében 118

volt [4]. Az előfordulás a 30–40 éves korosztályban

5/100 000, a 60–70 éves korosztályban 446/100 000

volt [4, 5]. Kuopio [5] Finnországban az 1970-es évek-

hez viszonyítva a falusi lakosok közötti esetszám-emel-

kedést észlelt, és ezért a környezeti hatást tette fele-

lőssé. A betegség epidemiológiai kutatása az utolsó

évtizedekben eltolódott a leíró tanulmányoktól a rizikó-

faktorok analizálása irányába, és ebben vezető helyet

kaptak a Guam szigetén előforduló kombinált Parkin-

son–Alzheimer–Lou Gehring- (amyotrophiás lateralscle-

rosis – ALS) kórban szenvedők.

A betegség kórszövettana,

a Lewy-testek

A szövettani képre az idegsejtek pusztulása jellemző, elsősorban a substantia nigra pars compactájában a do-paminerg sejtek, de az idegrendszer más területein is, a striatumban, agykéregben és a gerincvelő szürkeál-lományában pusztulhatnak, és nem csak dopaminerg sejtek. A sejtekben az alfa-sinuclein aggregátumát tartal-mazó Lewy-testek jelennek meg [6]. A Lewy-testekben az alfa-sinuclein mellett más fehérjék is megjelennek, mint például a neurofi lamentumok és más cytoskele-talis fehérjék is.

A Lewy-testek a bélfal plexusában is megtalálhatóak, már jóval korábban a parkinsonizmus klinikai jeleinek megjelenése előtt [7], olyankor, amikor már obstipatio

lehet a vezető tünet. 24-ből nyolc esetben találtak a bél-falban Lewy-testeket egészségesekben is. Lehet, hogy ez a betegség korai tünetmentes manifesztációja [7]. Ma már a bélfalból vett biopsziás anyagban is ki tudják mutatni az idegsejtek zárványait tünetmentes esetek-ben is [8]. Braak és Del Tredici [9] azt mutatták ki, hogy Parkinson-kórban az idegrendszer károsodása alulról fölfelé terjed: először a nervus vagust érinti, majd az agytörzs alsó részét, és így halad a károsodás egyre fel-jebb, egészen az agykéregig. A súlyossági foknak meg-felelően a betegségnek hat stádiumát állították fel. Azt a hipotézist hangsúlyozták, hogy a Parkinson-kórt egy vírus vagy baktérium okozhatja, amelyik áthatol a gast-rointestinalis rendszer nyálkahártyáján és a nervus va-guson át jut el az agyba [9, 10]. Jellinger [11] nagy patológiai anyag vizsgálata alapján a kritériumok módo-sítására tesz javaslatot, és felhívja a fi gyelmet arra, hogy idős emberekben jelentős Lewy-test-halmozódás mellett az agyban nincsenek neuropszichológiai tünetek [12].

A betegség öröklődése

A monozigóta ikervizsgálatok arra hívják fel a fi gyel-

met, hogy az öröklés mellett igen jelentős környezeti

hatás befolyásolja az előfordulást [13]. Előfordulása

családi halmozódást, sőt öröklődést is mutathat. Ezek-

ben az esetekben a genetikai háttér számos Parkinson-

locust mutat a PARK1–PARK13-ig [14], amit azonban

a sporadikusan előforduló esetekben (az esetek 85–90%-a)

nem találunk. A klinikai képben az LRRK2-pozitív és

sporadikus esetekben különbségeket találtak [15]. Más

géneket is, mint például a GBA (glükocerebrozidáz)

egyik mutációját a Parkinson-esetek 10–12%-ában meg-

találták, és ez az alfa-sinuclein lebontásáért felelős, ezért

ezekben az esetekben öt évvel korábban jelentkeznek a

klinikai tünetek [16]. A különböző genetikai lokalizá-

ciók különböző patomechanizmusokra engednek kö-

vetkeztetni, amelyek kombinálódhatnak is, elsősorban a

koleszterindegradációt (alfa-sinuclein), a proteosomalis,

a lizoszomális és mitochondrialis oxidatív folyamatokat

érintik, ezek ellenére a patomechanizmus még mindig

nem tisztázott. Az esetek kórszövettani vizsgálatából

egyértelmű a substantia nigra pars compactájában a do-

pamintartalmú idegsejtek ritkulása, pusztulása és ezzel

párhuzamosan itt is és az idegrendszer több pontján

Lewy-testek (intracitoplazmális alfa-sinuclein-zárványok)

megjelenése.

Mi lehet a szerepe az alfa-sinucleinnek?

Az emberben normálisan a sinucleincsalád három formá-ja, az alfa-béta-gamma sinuclein fordul elő. A funkció-jukat kevésbé ismerjük, feltételezik, hogy az alfa-sinuc-lein a neuro transzmitter kibocsátásban játszik szerepet, mivel alfa-sinuclein-defi ciens idegsejtekben stimuláció hatására sokkal kevesebb synapticus vesiculum keletke-zett [17]. Alfa-sinuclein knockout egérben synapticus


2012 ■ 153. évfolyam, 52. szám ORVOSI HETILAP2062

elégtelen ség van [18]. Az idegsejtek aktivitása kontrol-lálja az alfa-sinuclein normális működését [19]. Az agy-ban magas koncentrációban található, elsősorban az ideg sejtekben a praesynapticus vesiculumokban, plaz-mamembránban, idegsejtek mitochondriumában [20], de előfordulnak a haemopoeticus őssejtekben is [21]. Antitestjelöléssel a Lewy-testek erősen festődnek alfa-sinucleinre, azok fő alkotóelemét képezi. A rendelke-zésünkre álló evidenciák alapján mind a Lewy-testeket, mind az alfa-sinucleint a Parkinson-betegség jellegze-tességének tekinthetjük, de nincs bizonyíték arra, hogy ez az okozója. Lang és Lozano [22] a Lewy-testek elő-fordulását boncolt esetekben 5–20-szor gyakoribbnak találták, mint a Parkinson-kórt. Dobbs és mtsai [23], va-lamint Weller és mtsai [24] azt hangsúlyozzák, hogy kialakulásában mind általános, mind lokális immunoló-giai tényezők játszanak szerepet.

Familiáris Parkinson-esetekben az alfa-sinuclein génje sokszor mutálódik és erősen expresszálódik. Az alfa-sinuclein gén A52T-mutációját a dominánsan öröklődő formában elfogadták a betegség okozójának [25]. Ha előfordulása bőséges, akadályozza a károsodott fehér-jék sejtből való eltávolítását az autophagosomák útján, és így azok felhalmozódnak [26].

Az egészséges sejtekben előforduló alfa-sinuclein négy monomer összekapcsolódásából kialakuló tetra-mer, amelyben rendszeresen vannak csavarodások, ugyancsak stabilnak bizonyul, és ellenáll az összecsapó-dásnak. Ezzel szemben a monomerek néhány nap után nagy aggregátumokba csapódnak össze, és amy-loid rostokat képeznek, amelyek a Lewy-testeket is al-kotják [27], és mérgezőek az idegsejtekre [28].

Egyes esetekben az alfa-sinuclein oligomerje előse-gíti a kalcium belépését és toxicitását a sejtekbe [29]. Az alfa-sinuclein mennyiségének növekedése bizonyos sejtekben fokozza az apoptózist [30].

Az alfa-sinuclein sejtről sejtre terjedhet, hasonlóan, mint a prionok [31], és lassan, fokozatosan fertőzi és pusztítja el az új sejteket. Luk és mtsai természetes és mesterséges alfa-sinucleint alfa-sinuclein transzgenikus egerekbe ültettek, és megfi gyelték az idegsejtből ideg-sejtbe vándorlását, hasonlóan, mint a prionok esetében [32]. Volpicelli-Daley és mtsai [33] egészséges foetalis idegsejteket ültettek be Parkinson-betegeknek, és azok-ban is megjelentek a Lewy-testek, úgy, hogy először alfa-sinuclein-szálak jelentek meg bennük, amelyek Lewy-testekké csapódtak össze.

Az idegrendszer maga is termel egy mérget, amit DOPAL-nak hívnak, és amelyiknek kulcsszerepe van a dopamintartalmú idegsejtek elpusztításában, azáltal, hogy segíti az alfa-sinuclein összecsapódását [34].

Az oxidatív stressz

A mitochondriumok mozgásukkal jelentős szerepet játszanak az idegsejtek oxigénszállításában, ezért szabá-lyozásuk, mind a mozgás élénkítése, mind annak gátlása nagyon fontos. Sérülésük esetén szabad oxigéngyököket

szabadítanak fel, amelyek nagyon károsak, és „megfer-tőzhetnek” más mitochondriumokat is. Ezeket a sejtek normális körülmények között karanténba helyezik és megsemmisítik. Wang és mtsai [35] a PARKIN és a PINK1 génmutációit vizsgálva kimutatták azok szere-pét a mitochondriumok mozgásában. Amikor normális körülmények között a mitochondriumok pusztulnak, a PINK1 hozzákacsolódik a Miro fehérjéhez, amelyet a PARKIN már roncsolhat. Ha a Miro pusztul, ezzel a mitochondrium motorja kikapcsol, az mozgásképtelen lesz és elpusztul, a sejt megemészti. Ha a PINK1 vagy PARKIN mutálódik, megszűnik a mitochondriumok szabad körmozgása a sejtben, toxikus anyagokat szaba-dítanak fel, amelyek egyébként egészséges mitochond-riumokkal kapcsolódva azokat is elpusztítják. Ezt a mechanizmust a kutatócsoport megtalálta Alzheimer-kórban, ALS-ben, Charcot–Marie–Tooth-betegségben és a Parkinson-kór öröklődő formájában is.

A Guam-szigeti parkinsonos dementia

Kurland és Mulder [36] részletes epidemiológiai vizs-gálata Guam szigetén az ALS-t 50-szer gyakoribbnak találta a chamorro bennszülöttek között, mint az a világ többi területén előfordult. A férfi ak kétszer gyakrabban betegedtek meg, mint a nők. A szövettani vizsgálatnál feltűnő volt a nagyszámú Alzheimer-fi lamentum a ge-rincvelő és az agy motoros idegsejtjeiben [37]. A guami motoneuronbetegséghez hasonló kórképet több csen-des-óceáni szigeten és a Kii félszigeten Japánban [38, 39], Nyugat-Iránban és Indonéziában is észleltek [40].

Hirano és mtsai [41] hívták fel a fi gyelmet a guami őslakos chamorrók között endémiás progresszív de-mentiára, ami Parkinson-kórral együtt jelentkezett, és ehhez csatlakoztak felső és alsó végtagi motoneuronok érintettségére utaló tünetek. A bennszülöttek ezt a betegséget „lytico-bodig”-nak (bénulásos elbutulásnak) nevezik. A kezdet alattomos, rendszerint az ötödik–ha-todik dekádban indul és négy–öt év alatt halálhoz vezet. Úgy találták, hogy legalább 10 évet kell a szigeten lakni és az ottani szokásokat követni, hogy a betegség kiala-kulhasson. Tizenhét eset kórszövettanát is ők írták le, amelynek a jellegzetessége: kiterjedt idegsejtpusztulás, gliosis, különös tekintettel a temporalis lebenyben és az agykéregben, az amygdalában, a hypothalamusban, globus pallidusban, substantia nigrában és a tegmen-tumban. A fenti területeken nagy számban találtak Alzheimer-kórra jellegzetes fi lamentumokat az idegsej-tekben. A betegség előfordulásában érdekes sajátos-ságokra fi gyeltek fel. Amióta a múlt század elején a ka-tonák bevitték a lőfegyvereket a szigetre, jelentősen megszaporodott a betegek száma, majd amikor az ősho-nos gyümölcsevő denevéreket a kereskedelmi vadászat miatt a kihalás fenyegette, a betegek száma is csökkent. Guam szigetén kívül élő chamorrók között a betegség sokkal ritkábban fordult elő. A denevéreket ünnepi al-kalmakra szolgálták fel. Elkészítésük könnyű volt, rövid főzés után máris tálalható volt. A férfi ak, akik az egész



állatot elfogyasztották, gyakrabban lettek betegek, mint az asszonyok, akik csak a melle húsát ették.

A szigetlakók a Cycas circinatus pálma magját és az abból készült lisztet is fogyasztották ételként és gyógy-szerként [42, 43]. A magvakból készített kivonattal kísérleti állatokban neurológiai tüneteket tudtak pro-dukálni, és annak szövettana hasonló volt a humán ese-tekhez.

Az óriás denevérek (Pteropus mariannus és P. toku-dae) kiterjesztett szárnnyal egyméteresek is lehetnek, a szágópálma (cikász) gyümölcsével táplálkoznak, amelyben BMAA található. Ez az állatok testében fel-dúsulva (biodúsítás [44]) az állatokban betegséget nem okozott, viszont az azokat fogyasztókat megmérgezte [45]. Három, az 1951-es évekből származó guámi de-nevér múzeumi példányát megvizsgálva 100-szor több BMAA/gramm szövetet találtak bennük, mint a pálma növényi részeiben, magjában [46]. A méreg nem magá-ban a pálmában termelődik, hanem a fa gyökereivel szim-biózisban élő cianobaktériumok termelik, és a BMAA in-nen szívódik fel és kerül a gyümölcsbe (1. ábra).

Ulcus és Parkinson-kór

Strang [47] fi gyelt fel arra, hogy akinek élete folyamán

gyomor- vagy nyombélfekélye volt, idősebb korában

15%-ban fordult elő a Parkinson-kór, míg a kontrollese-

tekben ez az érték csak 4% volt. A fekélyek háromnegye-

de duodenalis volt. Szabó [48] már 1979-ben felvetette,

hogy mind az ulcus, mind a parkinsonizmus hátteré-

ben, legalábbis részben, átmeneti gyulladásos vagy toxi-

kus tényező áll, ami befolyásolja a dopamintermelést.

Szkizofrén esetekben, ahol dopamintúlsúly van, az ulcus

nagyon ritka, míg MPTP- (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-

hidropiridin) mérgezésnél az ulcus is gyakoribb.

Altschuler [49] vetette fel 1983-ban, hogy a Helico-

bacter pylori, ez a Gram-negatív baktérium okozója le-

het a gastritishez társuló betegségeknek, így az idiopa-

thiás Parkinson-kórnak is. Charlett és mtsai [50] a

Parkinson-betegek leszármazottaiban háromszor gya-

koribbnak találták a Helicobacter pylori antiureáz anti-

testek jelenlétét.

Warren és Marschal Nobel-díjat kaptak azért, mert

a fekélyek hátterében a Helicobacter pylorit mint kór-

okozót bizonyították [51]. Néhány fekélyes Parkinson-

betegnél a kórokozót antibiotikummal kiirtották, ami

után javulást észleltek az idegrendszeri tünetek tekin-

tetében [52]. Dobbs és mtsai [23] megerősítették a He-

licobacter pylori és a Parkinson-kór közötti kapcsolatot.

Traci Testerman és mtsai [53] (Shreveport/Louisiana,

Amerikai Egyesült Államok) az Amerikai Mikrobiológu-

sok Társasága 111. kongresszusán, 2011. május 22-én

1. ábra Pteropus mariannus, gyümölcsevő denevér, kiterjesztett szárnyai elérik az egy métert (Barcelona, Természettudományi Múzeum)

2. ábra Különböző cianobaktériumtörzsek (Barcelona, Természettudományi Múzeum)

C. Nostoc C. aeruginosa C. spirulina



számoltak be a Helicobacter pylori törzsekkel egereken

végzett kísérleteikről. Középkorú és idős egereket oltva

azok három–öt hónap múlva klinikailag a Parkinson-kór

tüneteit mutatták. Megismételték a kísérletet fi atal és

idős egerekkel a baktérium három különböző törzsé-

vel, és követték az állatok mozgásteljesítményét és az

agy dopamintartalmát. Csak az egyik törzzsel való fer-

tőzés okozott tünetet és jelentős dopamincsökkenést

az agyban. Az idős egerekben az elváltozás sokkal sú-

lyosabb volt, mint a fi atal egerekben, ami arra mutat,

hogy a betegség iránti érzékenység a korral nő. Ezt kö-

vetően az érintett törzs baktériumkivonatával kezelték

az állatokat, azok természetesen nem kaptak fertőzést,

de a Parkinson-betegség kialakult bennük. A Helico-

bacterből izolált „méreg” szerkezetileg csaknem azo-

nosnak bizonyult a cikász pálmából izolált BMAA-val.

Testerman felveti, hogy a baktérium mérge vagy a bak-

térium elleni immunreakció jelentős szerepet játszhat a

betegség kialakításában.

BMAA (béta-metilamino-L-alanin)

A BMAA egy nem fehérjetermészetű aminosav, ami

koleszterolszármazék egy cukoroldallánccal, egyben

nagyon hasonlít az alaninhoz, és amelyet a cianobakté-

riumok (kék és zöld algák) is termelnek, más mérgek

mellett, mint például microcistin, anatoxin-a, nodula-

rin és saxitoxin. Mérgező hatása emberben először a

Guam-szigeti ALS/PDK (Parkinson-dementia-komp-

lex) kapcsán merült fel. Szabad formában a vizsgált be-

teg esetek 83%-ában, fehérjéhez kötötten az esetek

100%-ában találták meg a BMAA-t, ugyanakkor egy tü-

netmentes chamorróban is találtak szövettani elváltozá-

sok nélkül [54]. Ugyanez a csapat két kanadai Alz-

heimer-kóros beteg agyában is megtalálta a mérget.

2009-ben John Pablo és Deborah Mash munkatársaival a

Miami Alapítványi Agybankból ALS-ben és Alzheimer-

kórban elhaltak agyát vizsgálták meg vak módszerrel

BMAA-ra. Tizenkét, Alzheimer-kórban elhalt agyából

24 mintából 23-at pozitívnak találtak BMAA-ra, míg

az ALS-esetekből vett 13 minta mindegyike pozitív

volt [55]. A 13 kontroll neurológiailag tünetmentes

kanadai esetből csak egyben találtak pozitivitást! Anglia

természetes vizeiből 14 év alatt gyűjtött 12 minta mind-

egyike tartalmazott BMAA-t [56].

A BMAA átlépi a vér–agy gátat akár intravénásan,

akár per oralisan adjuk [57].

Ha újvilági majmokat (rhesus macacus) cikász pál-

mafák kivonatának magas koncentrációjával tápláltak,

megtalálták bennük a BMAA-t, és klinikailag az alábbi

neurotoxikus tüneteket fi gyelték meg rajtuk:

– végtagok izmainak sorvadása,

– izomremegés,

– a gerincvelő mellső szarvi motoneuronok degenerá-

ciója gyulladás nélkül,

– a motoros agykéregben a piramissejtek degenerációja,

– magatartási zavarok,

– a központi mozgató idegpályában vezetési rendel-

lenesség,

– a centrális motoros kéreg Betz-sejtjeinek kórszövet-

tani elváltozásai.

A BMAA alacsony koncentrációban a sejtkultúrában

nevelt gerincvelői motoneuronokat elpusztította azál-

tal, hogy aktiválta az AMPA-kainát glutamát receptort

és szabad oxigéngyököket szabadított fel [46].

Az ázsiai csicseriborsóban egy, a BMAA-hoz nagyon

hasonló béta-oxalilamino-L-alanin – BOAA) fordul elő,

amelyről ismert, hogy bénulásos betegséget okoz.

A BMAA-t a cianobaktériumokban (kék-zöld alga) is

megtalálták, amelyek honosak a földben, az édes és sós

vízben (2. ábra). A vizekben tenyésző és szaporodó

( virágzó) cianobaktériumokat megeszik a halak, kagy-

lók, rákok, ezeket a cápák, és a BMAA azok testében is

felhal mozódik. A cápák porcszövetéből előállított rák-

ellenes szerben is megtalálták, sőt a népszerű cápa-

uszonyban is, amiből levest készítenek. Hét cápafajt

vizsgáltak meg, és porcszövetükben 144–1836 nano-

gramm/milligramm BMAA-t találtak. Összehasonlítás-

ként Alzheimer-, ALS-betegek agyában 256 nano-

gramm/mg volt a koncentráció [58].

Caller és mtsai [59] 200 ALS-betegnek a lakóhelyét

vizsgálva azt észlelték, hogy az esetek térben halmo-

zódnak egy tó környékén. A tavakban szaporodó kék-

zöld algákban (cianobaktériumok) BMAA termelődik.

Ha a halak elfogyasztják az algákat, szervezetük fel-

halmozza a mérget, és ez idővel elindíthatja a halat

fogyasztókban a degeneratív idegrendszeri betegséget.

A tó körül több ALS-nek nem teljesen megfelelő, de

nagyon hasonló kórképet is találtak.

Testerman és mtsai [53] a Helicobacter pylori három

törzse közül az egyikben is kimutatták a BMAA-val csak-

nem azonos anyag termelését.

Az alapvető kérdés az, hogy a BMAA és rokon vegyü-

letei milyen úton változtatják meg az idegrendszeri fe-

hérjéket, hogy azok elemeikre esnek, összecsapódnak,

a sejtekben felhalmozódva egy visszafordíthatatlan pa-

tológiai kaszkádot indítanak el.

A bélrendszer és a Parkinson-kór

A belek falában két nagy idegi plexuscsoport található:

1. plexus myentericus vagy Auerbach plexus és

2. plexus submucosus, amelyik további három részre

osztható:

a) a belső submucosalis plexus vagy Meissner plexus,

közvetlenül a muscularis mucosa alatt,

b) a külső submucosalis plexus vagy Schabadasch,

vagy Henle plexus, és

c) az intermedialis plexus a kettő közötti lokalizá-

cióval.

Ezek képezik az enteralis idegrendszert, amely az

agytól függetlenül működik.

A plexus myentericus kontrollálja a simaizmok akti-

vitását és ezzel a bél motilitását, míg a plexus submu-



cosus a nyálkahártya szekréciójáért felelős. A különbö-

ző idegsejtcsoportok különböző neurotranszmitterek

révén fejtik ki hatásukat. A gátló motoneuronok a

vasoactiv intestinalis peptid (VIP) és nitrogén-oxid (NO)

révén, míg a serkentők a substance P és az acetil-kolin

révén hatnak. A bélfal aránylag kevés dopaminerg

idegsejtet tartalmaz az agyhoz viszonyítva [60].

A plexus myentericusban először Qualman és mtsai

[61] írtak le Lewy-testeket a colonban. Ezt később

Wakabayashi és mtsai [62] szisztémás vizsgálatokkal

megerősítették, azzal, hogy a Lewy-testek főleg a

VIPergiás sejtekben fordultak elő, de VIP-re negatív

sejtekben is találtak inclusiót. Braak és mtsai [63] öt

eset patológiai vizsgálata során, akiknek az agyában a

Lewy-testek jelenléte igazolta a Parkinson-kórt, mind-

egyikben megtalálta a Lewy-testeket a plexus myenteri-

cusban, és közülük kettő még klinikailag tünetmentes

volt. A bélfal idegsejtjeinek elváltozásait teszik felelőssé

a gastrointestinalis diszfunkciókért, amelyek gyakran

évtizedekkel előzik meg a Parkinson-kór klinikai tüne-

teinek megjelenését [64].

A Parkinson-kór genetikusan módosított egérmo-

delljében is megtalálták az alfa-sinuclein-zárványokat a

plexus myentericus sejtjeiben, ami összefüggésben volt

az állatok meglassult bélmozgásával. A bélben talált pa-

tológiai elváltozások súlyossága összefüggésben volt a

betegség súlyosságával. Tekintettel arra, hogy a Lewy-

testek a belekben a betegség tüneteinek kialakulása előtt

jelennek meg, ez lehetőséget nyújthat a betegség korai

szűrésére [60].

A széklettranszplantáció

Thomas Borody (Sydney/Ausztrália) [65] belgyógyász

több mint 10 éve alkalmazza a széklettranszplantációt

Clostridium diffi cile fertőzések, illetve krónikus székre-

kedés gyógyítására. 2008-ban John Gillies Parkinson-

kóros beteg székrekedésének kezelésére antibiotikumo-

kat kapott, aminek hatására a hosszú ideje jelentkező

parkinsonos tünetei, az időről időre jelentkező meg-

merevedések eltűntek. Borody [65] felfi gyelt arra, hogy

a széklettranszplantáció hatására egyes betegeinek más

tünetei is enyhültek, mint például a Parkinson-kór,

sclerosis multiplex, rheumatoid arthritis és krónikus fá-

radtság szindróma. Azóta szisztémás vizsgálatot indí-

tottak Parkinson-betegeknél annak igazolására, hogy ez

a beavatkozás valóban jelenthet-e könnyítést a betegek

mindennapi tüneteiben.

Gyulladás és Parkinson-kór

Az első, máig megfejtetlen összefüggést a gyulladások

és a Parkinson-kór között az 1918-as infl uenzajárványt

(spanyolnátha) követő postencephalitises parkinsonos

esetek (von Economo) halmozódása hozta. Ezekben a

diffúz gyulladásos elváltozások főleg a felső agytörzsre

és kiemelten a substantia nigra pigmentes sejtjeire loka-

lizálódtak, de ezek mellett az agy más területein is, fő-

leg az agykéregben találtak gyulladásos elváltozásokat.

Széles körben találtak Alzheimer-fi lamentumokat az

idegsejtekben, de Lewy-testet nem [66, 67]. A későb-

biekben számos vírusfertőzés következtében írtak le

parkinsonos tüneteket (Coxsakie, Japán encephalitis B,

St. Louis, West Nile és HIV [68]). 1994 és 2007 között

az infl uenzán egyszer vagy többször átesettek között a

Parkinson-kór előfordulását nem találták emelkedett-

nek, viszont az átmeneti Parkinson-szerű tüneteket,

mint például tremor a fertőzés utáni hónapokban,

gyakran találtak [69]. A gyulladásos aktivitás centrális

és perifériás voltát hangsúlyozták Weller és mtsai [24].

Gyulladásos aktivitás jeleit találták a perifériás vérben,

a striatumban és a liquorban is [23].

A Parkinson-betegek HLA-DR genetikai variánsa

ugyanabban a régióban található, mint a sclerosis mul-

tiplexé. Azok, akik Ibuprofent szedtek, csökkent az esé-

lyük, hogy Parkinson-kórt kapjanak [69].

A Parkinson-kór kialakulásában a gyulladás szere-

pére vonatkozó evidenciák sora napról napra nő. A lo-

kális gyulladásban vezető szerepet játszanak az aktivált

microgliasejtek és az infi ltráló T-lymphocyták. A micro-

glia aktivációja során szuperoxid anionokat és külön-

böző sejtkárosító citokineket (TNF-alfa – az apoptoti-

kus citokin) bocsát ki, amelyek mind hozzájárulhatnak

a substantia nigra sejtjeinek pusztulásához [24, 70, 71,

72]. Az, hogy a microgliaaktiváció elsődleges vagy

másodlagos, még nem eldöntött. Itt utalnék Kreutzberg

facialisideg-átvágásos kísérletére, aminek hatására a

facialis magban aktivált microgliasejtek jelentek meg és

phagocytálni kezdték a károsodott idegsejteket [73],

hasonlóan, mint ricinmérgezést követő idegsejtpusz-

tulásnál [74]. Az MTPT-modell ebből a szempontból

érdekes kiegészítéseket hozott. Évekkel az egyszeri

mérgezést követően a substantia nigrában gyulladást

találtak. Hasonló gyulladást észleltek az alfa-sinuclein-

modellben is [72, 75, 76].

Jelentős mennyiségű CD4+ és CD8+ T-sejtet talál-

tak post mortem a Parkinson-kórban elhaltak agyában,

hasonlóan, mint egerekben Parkinson-szerű megbete-

gedés esetén. Abban az esetben, ha T-sejt-hiányos ege-

rekkel kísérleteztek, sokkal enyhébb lett a Parkinson-be-

tegség. Ezért a FasL receptort hordozó CD4+ T-sejtek

voltak a felelősek [77].

A postencephalitises Parkinson-szerű újabb esetek-

ben a basalis ganglionok elleni autoantitesteket mutat-

tak ki. Kohbata és Beaman [78] Nocardia asteroids fer-

tőzéssel egerekben parkinsonizmust tudtak létrehozni.

Tan és mtsai [79] írtak le két esetet daganathoz kap-

csolódó antitestekkel, ezek klinikailag megfeleltek „en-

cephalitis lethargicának”, amelyekben az idegsejtek fel-

színén található N-metil-D-aszpartát (NMDA) re ceptor

elleni antitesteket találtak.

Nagyszámú Parkinson-betegen végzett vizsgálat iga-

zolta, hogy az alacsony body mass index (BMI) és a

keringő IL-6, valamint TNF-alfa (cahexin) között kor-



reláció áll fenn [80]. A Helicobacter pylori fertőzés

képes aktiválni a microgliasejteket, amelyek akár évti-

zedekre is leállíthatják azok neurotrophiásfaktor-ter-

melését [81].

Az emberi hsp60 elleni antitest és a Helicobacter

pylori aminosavszekvenciájának 75%-os átfedése van,

ami arra utal, hogy a kettő közötti keresztreakció sze-

repet játszhat mind a gastrointestinalis fertőzés, mind a

substantia nigra elleni immuntámadásban [82]. A CD4+

T-sejt-hiányos egerekben sokkal enyhébb Parkinson-

betegséget tudtak létrehozni, aminek oka a FasL fe-

hérje hiánya [83].

Genetikai vizsgálatok és a klinikai megfi gyelések is

megerősítették sclerosis multiplexben a D-vitamin ter-

meléséért felelős gének csökkent működését. A D-vita-

min, sok más mellett, az immunreakciókért is felelős.

Csökkent szintje emeli az IL-6 és TNF-alfa gyulladást

elősegítő proinfl ammátoros citokinek termelését [77].

A Parkinson-betegség indulásakor 157 beteg 70%-ában

találtak D-vitamin-hiányt és 26%-ában -elégtelenséget

[84]. Knekt és munkacsoportja 3173 fi nn beteget köve-

tett 29 évig. Azoknak, akiknek magas volt a D-vitamin-

szintje, 67%-kal kevesebb volt az esélyük a Parkinson-kór

kialakulására [85].

Depresszió és Parkinson-kór

A depresszió a Parkinson-betegség gyakori kísérője.

Azoknak a betegeknek, akik antidepresszánst szedtek

egy éve, kétszer gyakoribb volt az esélyük a Parkinson-

kór kialakulására, mint azoknak, akik nem szedtek [86].

A 30-as években megjelenő Parkinson-betegeim mind-

egyikénél évekig kezelt, súlyos szorongás és depresszió

előzte meg a tünetek megjelenését. Többüknél hosszabb

insomnia vezette be a tüneteket. Ma már bizonyított,

hogy a tartós insomnia szorongáshoz és depresszióhoz

vezethet [87]. A vizsgálatok szerint az esetek mintegy

35–50%-ában fordul elő a depresszió enyhébb vagy

súlyosabb formában a Parkinson-betegeknél, és több

mint 40%-át nem kezelik [88, 89, 90, 91, 92]. A han-

gulati zavar már évekkel megelőzheti a betegség mo-

toros tüneteinek kialakulását, vagy valamilyen stresszes

eseményhez kapcsolódóan jelenik meg. Ha a betegsé-

get egy entitásként kezeljük, akkor a depresszió része

a Parkinson-betegségnek [93] és jelentősen befolyásolja

a beteg életvitelét [92]. A depresszió maga különbözik

a major depressziótól abban, hogy vezető tünetként

az anhedonia és üresség érzése jelentkezik [91]. A funk-

cionális MR-vizsgálatok primer kapcsolatot mutatnak

a depresszió és a Parkinson-kór között [89]. A depresz-

szió Parkinson-kórra gyakorolt hatásának mechaniz-

musa részleteiben nem ismert, de általános, az im-

munrendszerre és neurotranszmitterekre, a neurotrop

faktorokra gyakorolt hatása, amelyek mind hozzájárul-

hatnak a Parkinson-kór kialakulásához, a tünetek sú-

lyosbodásához vezetnek [88].

Megbeszélés

Az utóbbi időben a fi gyelem egyre inkább az emész-tőtraktusra és az azt körülvevő „független” immunrend-szerre terelődik. Borody megfi gyelése arra hívja fel a fi -gyelmet, hogy az aktuális bélfl órának jelentős szerepe lehet nemcsak mindennapi hogylétünk meghatározá-sában, hanem bizonyos betegségek kialakításában is. Nem kell messzire mennünk, csak gondoljunk a közel-múltbeli németországi colibacillus-fertőzés Shiga toxin-jára [94] vagy a legfrissebb felfedezésre, a Helicobacter pylori BMAA-szerű toxin termelésére.

A Guam-szigeti furcsa Parkinson-kór-halmozódás szisztematikus, több évtizedes kutatása elvezetett egy idegméreg megtalálásához és az idegméreg termelőjé-nek felfedezéséhez. Amikor ezt a mérget kezdték meg-találni a Guamtól távoli országok ALS- és Alzheimer-eseteiben, nőtt a talány, ami a cianobaktériumokhoz vezetett, amelyek a természetben mindenütt előfor-dulnak, a talajban, édes és sós vizeinkben egyaránt, és könnyen belekerülhetnek a táplálékláncba, lásd cápa-uszonypor mint rákgyógyító szer vagy planktonevő halak.

A Guam-szigeti esetek másik nagy tanulsága, hogy a kóroki tényezők feltárásával, a szokások megváltozta-tásával a kórkép csaknem eltűnt a területről.

A szövettani vizsgálatok gyulladásos jeleket mutat-nak a Parkinson-kórban a substantia nigrában. Kérdés, hogy az aktivált microgliasejtek az általános, bélfalból induló gyulladás miatt keletkeztek és támadják a nigra idegsejtjeit, vagy a már pusztulásnak indult idegsejtek aktiválják a környező falósejteket, amelyek citokinek termelésével tovább erősítik a lokális gyulladásos kasz-kádot és egyben a szelektív sejtpusztulást is.

A depresszió gyakori megjelenése is újabb kérdéseket vet fel. Ha van oka a depressziónak, mint például egy trauma, az általa befolyásolt immunrendszer hírvivői révén aktiválja a microgliát, és elindulhat az idegsej-tek pusztulása. Másrészről az enteralis immunrendszer citokinjei, amelyek a lokális gyulladás révén szabadul-nak fel és bejutva a keringésbe maguk is okozhatnak hangulati zavart, depressziót, ami viszont neurotransz-mitterei révén visszahathat az immunsejtek aktiválására.

Régóta ismert a Helicobacter pylori kórokozó hatása a fekélyek létrehozásában és nem elhanyagolható jelen-létük a gyomorrák előidézésében, a többi kórképet nem is említve. Amióta a kórokozó méregtermelése nap-világra került, Parkinson-kórban szenvedő betegeimet szisztémásan szűröm e kórokozóra. Többségük extrém pozitív reakciót ad a baktériumra, de vannak negatív esetek is. Hogy miért, ezt majd a további rendszeres vizsgálatok fogják kideríteni. Ugyanakkor vannak Heli-cobacter-pozitív esetek is Parkinson-kór nélkül. Ők nagy valószínűséggel nem a „mérgező” törzzsel fertő-ződtek, vagy még a betegség klinikai tünetek nélküli, kezdeti fázisában vannak. Az is lehet, hogy a genetikai háttér nem ad kellő érzékenységet a kórkép kialakulá-sához. A Parkinson-kór tapasztalatai alapján felmerül a



kérdés, hogy az időskori krónikus obstipatióban a kór-okozónak milyen szerepe lehet.

A fent említetteken kívül a Parkinson-kór kialakításá-ban számos környezeti toxikus és öröklődő tényező játszhat még szerepet, amelyekkel nem foglalkoztam. Csak azokat a tényezőket emeltem ki, amelyek elsősor-ban az autotoxicitás elméletét támogatják. Természe-tesen ez még nem evidencián alapuló bizonyíték, csak a puzzle kiegészítése, amit még számos utánvizsgálatnak kell majd igazolnia; csupán felhívja a fi gyelmünket egy eddig még fi gyelmen kívül hagyott jelenségre, kóroki tényezőre, a velünk szimbiózisban élő mikrobák ese-tenkénti lehetséges lassú, fokozatos káros szerepére. Sze-rencsére egyre ritkábban találkozunk anthrax, tetanus, botulinum toxin okozta mérgezésekkel, de a közelmúlt colifertőzésének Shiga toxinja is felhívja a fi gyelmet erre az állandóan leselkedő veszélyre. Itt a kuriózum az a tény, hogy egy ubikviter, kevésbé ártalmasnak hitt kórokozó, a Helicobacter pylori évtizedeken át kumu-lálódó mérgező hatásáról lehet szó, ami gondolkodá-sunkat, főleg az ismeretlen eredetű, progresszív beteg-ségek területén, jelentősen átalakíthatja. Külön érdekes, hogy három ismeretlen kórokú betegségben – Parkin-son-kór, Alzheimer-kór, ALS – hasonló belső, neuro-toxicus tényező kóroki szerepe merült fel. Ezek mind klinikai megjelenésükben, mind szövettani jellegzetes-ségeikben részben eltérnek egymástól, részben azon-ban hasonlóságot is mutatnak. Közös mindegyikben az alfa-sinuclein, a Lewy-testek jelenléte, az idegsejtek pusztulása és a gyulladásos reakciók változó intenzi-tású megjelenése. Lehet, hogy a gyulladásos reakció csak másodlagosan jelenik meg a pusztuló idegsejtek eltakarításának szükségleteként, de az is lehet, hogy jelentős szerepet játszik az idegsejtek pusztulásának el-indításában, a citokinek által okozott oxidatív stressz révén, hiszen a perifériás vérben a citokinek magasabb aránya kimutatható és ez lehet a krónikus Helicobacter pylori fertőzés indukáló hatása. Emiatt az idegrend-szeri microgliasejtek aktiváltak lesznek, és az általuk termelt lokális citokinek akár el is indíthatnak egy idegsejtpusztító folyamatot. A kérdés itt csupán a szisz-téma szelektivitása, amire esetleges molekuláris mi-mikri adhat majd választ.

Ehhez a pszichoneuroimmunológia utóbbi évtize-dekbeli kialakulása és robbanásszerű fejlődése is jelen-tős adalékot adott. Megtanultuk, hogy a szervezetben minden mindenre hatással van: az idegsejtek termelte neurotranszmitterek felfogására az immunsejtek és más sejtek felszínén receptorok vannak, ugyanígy fordítva is, a különböző citokinek az idegsejtek működését befo-lyásolják, sőt neurotranszmitterként is szerepelhetnek. Ezek az információk a vér útján jutnak el a sejtjeink-hez, mint minden egyéb, a béltraktusból felszívódó lebontott táplálék és az elhalt baktériumokból kelet-kezett „méreg” is, ugyanúgy, mint a belső elválasztású mirigyek termékei és gondolkodásunk, hangulatunk neurotranszmittertermékei is. Végül is vérünk olyan, mint a gulyásleves, benne van minden, ami végül összes

sejtünk fő táplálója. Minden benne van, ami jó, és időn-ként rossz is kerülhet bele, sejtjeink pedig ebből táplál-koznak. Ezért nem mindegy, hogy mi van a gulyásle-vesünkben, mit tettünk bele táplálékunkkal, velünk együtt élő baktériumokkal, viselkedésünkkel, hangula-tunkkal és gondolatunkkal, mivel és hogyan mérgezzük szervezetünket, sejtjeinket, jóindulatúan, tudattalanul, észrevétlenül, akár évtizedeken át.

A fent felsorolt adatok azt sugallják, hogy a 60 éve felfedezett szokatlan Guam-szigeti esetek nem egyedü-liek, és hogy a biodúsulás más élőláncban is előfordul-hat bizonyos körülmények között, nemcsak a cikász pálmában. A globalizációval uniformizálttá tett táplá-léklánc előnyei mellett óriási veszélyeket is hordozhat magában. Talán nem véletlen, hogy e három, korábban sporadikusan előforduló ritka betegség egyre gyak-rabban kerül felismerésre hazánkban is. A környezet-szennyezéssel jelent meg az 1980-as évek elején a cianobaktériumok virágzása a fl oridai öbölben. Az el-pusztult baktériumok lesüllyedtek a tenger fenekére és az ott élő rákok tartalmazták a legnagyobb mennyi-ségű mérget. Akik a tengerparton élnek és szeretik e nem ritka csemegét, aránylag rövid idő alatt szerveze-tükben nagy mennyiséget gyűjthetnek be a méregből, amely lassan megteszi a hatását, elindítja a fehérjék kicsapódását az idegsejtekben és gliasejtekben, ame-lyek azután már idegsejtről idegsejtre terjedve meg-állíthatatlanul haladnak előre. Ugyanakkor kisebb ada-gokban is kaphatjuk, és az évek során kumulálódik e hatás, mint például a Helicobacter pylori fertőzésben.

Tekintettel arra, hogy az átlagéletkor lassan növek-szik, ezek a betegségek pedig a kor előrehaladtával egyre gyakoribbá válnak, a fő hangsúlyt a megelőzésre kellene fordítanunk. A legfrissebb adatok azt igazolják, hogy a Parkinson-kór kezdete előtt évekkel már bél-biopsziával kimutathatók a kóros fehérjék a bélfal ideg-sejtjeiben [95].

Irodalom

[1] Jeanjean, A., Aubert, G.: The art of Medicine. Moving pictures

of Parkinson’s disease. Lancet, 2011, 378, 1773–1774.

[2] Bower, J. H., Maraganore, D. M., McDonnell, S., et al.: Incidence

and distribution of parkinsonism in Olmsted Country Minne-

sota, 1976–1990. Neurology, 1999, 52, 1214–1220

[3] Bokor, M.: Useful observations for medical care of patients with

Parkinson’s disease obtained from an epidemiologic survey.

[A Parkinson-szindróma gondozásában hasznosítható tapaszta-

latok epidemiológiai felmérés alapján.] Medicus Universalis,

1991, 24, 259–261. [Hungarian]

[4] Guseo, A., Jófejű, E.: Epidemiology of Parkinsin’s disease. [A Par-

kinson-kór epidemiológiája Fejér megyében.] 2012. Közlés alatt.

[Hungarian, in press]

[5] Kuopio, A-M., Marttila, R. J., Helenius, H., et al.: Changing

epidemiology of Parkinson’s disease in Southwestern Finland.

Neurology, 1999, 52, 302–308.

[6] Lewy, F. H.: Zur pathologischen Anatomie der Paralysis agitans.

Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde, 1913, 50, 50–55.

[7] Wakabayashi, K., Takahashi, H., Taked, S., et al.: Parkinson’s di-

sease: the presence of Lewy bodies in Auerbach’s and Meissner

plexuses. Acta Neuropathol., 1988, 76, 217–221.



[8] Shanon K. M., Keshavarzian, A., Dodiya, H. B., et al.: Is alfa-

sinuclein in colon a biomarker for premotor Parkinson’s disease?

Mov. Disord., 2012, 27, 716–719.

[9] Braak, H., Del Tredici, K., Rüb, U., et al.: Staging of brain pa-

thology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol.

Aging, 2003, 24, 197–211.

[10] Przuntek, H., Müller, T. H., Riederer, P.: Diagnostic staging

of Parkinson’s disease: conceptual aspects. J. Neural. Transm.,

2004, 111, 201–216.

[11] Jellinger, K. A.: A critical reappraisal of current staging of Lewy-

related pathology in human brain. Acta Neuropathol., 2008,

116, 1–16.

[12] Jellinger, K. A.: A critical evaluation of current staging of alfa-

sinuclein pathology in Lewy body disorders. Biochem. Biophys.

Acta, 2009, 1792, 730–740.

[13] Ascherio, A., Chen, H.: Caffeinated clues from epidemiology of

Parkinson’s disease. Neurology, 2003, 61 (Suppl. 6), S51–S54.

[14] Bereznai, B., Molnár, M. J.: Genetics and current therapeutic

options in Parkinson’s disease. [A Parkinson-kór genetikája és

aktuális terápiás lehetőségei.] Ideggyógy. Szle, 2009, 62, 155–

163. [Hungarian]

[15] Silveira-Moriyama, L., Lees, A. J.: Up with the lark. A panoptic

view of Parkinson’s disease. Neurology, 2011, 77, 310–311.

[16] Cullen, V., Sardi, S. P., Ng, J., et al.: Acid β-glucosidase mutants

linked to Gaucher disease, Parkinson’s and Lewy body dementia

alter α-sinuclein processing. Ann. Neurol., 2011, 69, 940–953.

[17] Murphy, D. D., Rueter, S. M., Trojanowsky, J. Q., et al.: Synucleins

are developmentally expressed and alfa-synuclein regulates the

size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal

neurons. J. Neurosci., 2000, 20, 3214–3220.

[18] Cookson, M. R.: The biochemistry of Parkinson’s disease. Ann.

Rev. Biochem., 2005, 74, 29–52.

[19] Fortin, D. L., Nemani, V. M., Voglmaier S. M., et al.: Neural

activity controls the synaptic accumulation of alfa-sinuclein. J.

Neurosci., 2005, 25, 10913–10921.

[20] Zhang, J., Zhang, C., Zhu, Y., et al.: Semi quantitative analysis of

alpha-sinuclein in subcellular pools of rat brain neurons: an im-

mungold electronmicroscopic study using a C-terminal specifi c

monoclonal antibody. Brain Res., 2008, 1244, 40–52.

[21] Withers, G. S., George, J. M., Banker, G. A., et al.: Delayed local-

ization of synelfi n (synuclein, NACP) to presynaptic terminals in

cultured rat hippocampal neurons. Brain Res. Dev. Brain Res.,

1997, 99, 87–94.

[22] Lang, A. E., Lozano, A. M.: Parkinson’s disease. First of two

parts. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1044–1053.

[23] Dobbs, S. M., Dobbs, R. J., Weller, C.: Link between Helicobacter

pylori infection and idiopathic parkinsonism. Med. Hypotheses,

2000, 55, 93–98.

[24] Weller, C., Oxlade, N., Dobbs, S. M., et al.: Role of infl ammation

in gastrointestinal tract in etiology and pathogenesis of idio-

pathic parkinsonism. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2005,

44, 129–135.

[25] Polymeropoulos, M. H., Lavedan, C., Leroy, E., et al.: Mutation in

the alpha-synuclein gene identifi ed in families with Parkinson’s

disease. Science, 1997, 276, 2045–2047.

[26] Winslow, A. R., Chen, C. W., Corrochano, S., et al.: α-sinuclein

impairs macroautophagy: implications for Parkinson’s disease.

J. Cell Biol., 2010, 190, 1023–1037.

[27] Bartels, T., Choi, J. G., Selkoe J. D.: α-sinuclein occurs physio-

logically as a helically folded tetramer that resist aggregation.

Nature, 2011, 477 (7362), 107–110.

[28] Lokappa, S. B., Ulmer, T. S.: Alfa-sinuclein populates both elon-

gated and broken helix states on small unilamellar vesicles. J.

Biol. Chem., 2011, 286, 21450–21457.

[29] Danzer, K. M., Haasen, D., Karow, A. R., et al.: Different species

of α-synuclein oligomers induce calcium infl ux and seeding. J.

Neurosci., 2007, 27, 9220–9232.

[30] Kim, S., Jeon, B. S., Heo, C., et al.: Alpha-synuclein induces apop-

tosis by altered expression in human peripheral lymphocyte in

Parkinson’s disease. FASEB J., 2004, 18, 1615–1617.

[31] Hansen, C., Angot, E., Bergström, A. L., et al.: α-sinuclein propa-

gates from mouse brain to grafted dopaminergic neurons and

seeds aggregation in cultured human cells. J. Clin. Invest., 2011,

121, 715–725.

[32] Luk, K. C., Kehm, V. M., Zhang, B., et al.: Intracerebral inocula-

tion of pathological alfa-synuclein initiates a rapidly progressive

neurodegenerative alfa-synucleopathy in mice. J. Exp. Med.,

2012, 209, 975–986.

[33] Volpicelli-Daley, L. A., Luk, K. C., Patel, T. P., et al.: Exogenous

α-sinuclein fi brils induce Lewy body pathology leading to synap-

toic dysfunction and neuron death. Neuron, 2011, 72, 57–71.

[34] Panneton, W. M., Kumar, V. B., Gan, Q., et al.: The neurotoxic-

ity of DOPAL: Bahavioral and stereological evidence for its

role in Parkinson’s disease. PLoS ONE, 2010, 5 (12), e15251

[35] Wang, X., Winter, D., Ashrafi , G., et al.: PINK1 and Parkin target

Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochon-

drial motility. Cell, 2011, 147, 893–906.

[36] Kurland, L. T., Mulder, D. W.: Epidemiologic investigations of

amyotrophic lateral sclerosis. I. Preliminary report on geograph-

ic distribution, with special reference to the Mariana Islands,

including clinical and pathologic observations. Neurology, 1954,

4, 355–378.

[37] Malamud, N., Hirano, A., Kurland, L. T.: Pathoanatomic

changes in amyotrophic lateral sclerosis on Guam. Special refer-

ence to the occurrence of neurofi brillary changes. Arch. Neurol.,

1961, 5, 401–415.

[38] Kimura, K.: Studies on amyotrophic lateral sclerosis. 1. Epide-

miological, geomedical and genetic studies on amyotrophic lat-

eral sclerosis and its allied diseases in Kii Peninsula, Japan. Folia

Psychiatr. Neurol. Jpn., 1963, 65, 31–38.

[39] Shiraki, H.: The neuropathology of amyotrophic lateral sclero-

sis in the Kii peninsula and other areas in Japan. In: Motor

Neuron Disease. Eds.: Norris, F. H., Kurland, L. T. Grune and

Stratton, New York, 1969, Chapter 7.

[40] Gajdusek, D. C.: Motor-neuron disease in natives of New

Guinea. N. Engl. J. Med., 1963, 268, 474–476.

[41] Hirano, A., Malamud, N., Kurland, L. T.: Parkinsonism-de-

mentia complex, an epidemic disease on the Island Guam. II.

Pathological features. Brain, 1961, 84, 662–679.

[42] Spencer, P. S., Nunn, P. B., Hugon, J., et al.: Guam amyotrophic

lateral sclerosis-parkinsonism-dementia linked to a plant excitant

neurotoxin. Science, 1987, 237, 517–522.

[43] Kurland, L. T.: Amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson’s

disease complex on Guam linked to an environmental neuro-

toxin. Trends Neurosci., 1988, 11, 51–54.

[44] Cox, P. A., Banack, S. A., Murch, S. J.: Biomagnifi cations of cy-

anobacterial neurotoxins and neurodegenerative disease among

Chamorro people of Guam. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003,

100, 13380–13383.

[45] Monson, C. S., Banack, S. A., Cox, P. A.: Conservation implica-

tions of Chamorro consumption of fl ying foxes as a possible

cause of amyotrophic lateral sclerosis–parkinsonism dementia

complex in Guam. Conservation Biology, 2003, 17, 678–686.

[46] Miller, G.: Guam’s deadly stalker: on the loose worldwide?

Science, 2006, 313, 428–431

[47] Strang, R. R.: The association of gastro-intestinal ulceration

with Parkinson’s disease. Med. J. Austr., 1965, 52, 842–843.

[48] Szabo, S.: Dopamine disorder in duodenal ulceration. Lancet,

1979, 314, 880–882.

[49] Altschuler, E.: Gastric Helicobacter pylori infection as a cause

of idiopathic Parkinson’s disease and non-arteric anterior optic

ischemic neuropathy. Med. Hypotheses, 1996, 47, 413–414.

[50] Charlett, A., Dobbs, R. J., Dobbs, S. M., et al.: Parkinsonism:

Siblings Share Helicobacter pylori seropositivity and facets of

syndrome. Acta Neurol. Scand., 1999, 99, 26–35.

[51] Marshall, B. J., Warren, J. R.: Unidentifi ed curved bacilli in the

stomach patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet,

1984, 323 (8390), 1311–1315.

[52] Anantashwamy, A.: Faecal transplant eases symptoms of Parkin-

son’s. New Scientist, 19 January 2011.



[53] Testerman, T.: Ulcer bacteria may contribute to development

of Parkinson’s disease. General Meeting of the American Society

of Microbiology (New Orleans, 2011. May 22.) Science Daily.

Accessed February 11, 2012, from http://www.sciencedaily.

com/releases2011 /05/110522141547.htm

[54] Murch, S. J., Cox, P. A., Banack, S. A., et al.: Occurrence of beta-

methylamino-L-alanine (BMAA) in ALS/PDC patients from

Guam. Acta Neurol. Scand., 2004, 110, 267–269.

[55] Pablo, J., Banack, S. A., Cox, T. A., et al.: Cyanobacterial neu-

rotoxin BMAA in ALS and Alzheimer’s disease. Acta Neurol.

Scand., 2009, 120, 216–225.

[56] Metcalf, J. S., Banack, S. A., Lindsday, J., et al.: Co-occurrence on

beta-metilamino-L-alanine, a neurotoxic amino acid with other

cianobacterial toxins in British waterbosies, 1990–2004. Envi-

ron. Microbiol., 2008, 10, 702–708.

[57] Smith, Q. R., Nagura, H., Takada, Y., et al.: Facilitated trans-

port of the neurotoxin beta-methylamino-L-alanine, across the

blood-brain-barrier. J. Neurochem., 1992, 58, 1330–1337.

[58] Mondo, K., Hammerschlag, N., Basile, M., et al.: Cyanobacterial

neurotoxin beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA) in shark

fi ns. Mar. Drugs, 2012, 10, 509–520.

[59] Caller, T. A., Doolin J. W., Haney, J. F., et al.: A cluster of amyo-

trophic lateral sclerosis in New Hampshire: A possible role for

toxic Cyanobacteria blooms. Amyotroph. Lateral Scler., 2009,

10 (Suppl. 2), 101–108.

[60] Derkinderen, P., Rouaud, T., Lebouvier, T., et al.: Parkinson’s

disease. The enteric nervous system spills its guts. Neurology,

2011, 77, 1761–1767.

[61] Qualman, S. J., Haupt, H. M., Yang, P., et al.: Esophageal Lewy

bodies associated with ganglion cell loss in achalasia: similarly

to Parkinson’s disease. Gastroenterology, 1984, 87, 848–856.

[62] Wakabayashi, K., Takahashi, H., Ohama, E., et al.: Parkinson’s

disease: an immunohistochemical study of Lewy-body contain-

ing neurons in the enteric nervous system. Acta Neuropathol.,

1990, 79, 581–583.

[63] Braak, H., De Vos, R. A., Bohl, J., et al.: Gastric alfa-sinuclein in-

clusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged

for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci. Lett.,

2006, 396, 67–72.

[64] Pfeiffer, R. F.: Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s dis-

ease. Parkinsonism Relat. Disord., 2011, 17, 10–15.

[65] Borody, T. J., Khoruts, A.: Fecal Microbiota transplantation and

emerging applications. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2012,

9, 88–96.

[66] Jellinger, K. A.: Absence of alpha-synuclein pathology in post-

encephalitic parkinsonism. Acta Neuropathol., 2009, 118, 371–

379.

[67] Jang, H., Boltz, D. A., Webster, E. G., et al.: Viral parkinsonism.

Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1792, 714–721.

[68] Hamza, T. H., Zabetian, C. P., Tenesa, A., et al.: Common ge-

netic variation in the HLA region is associated with late-onset

sporadic Parkinson’s disease. Nat. Genet., 2010, 42, 781–785.

[69] Toovey, S., Jick, S. S., Meier, C. R.: Parkinson’s disease or Parkin-

son’s symptom following seasonal infl uenza. Infl uenza Other

Respi. Viruses, 2011, 5, 328–333.

[70] Qian, L., Flood, P. M., Hong, J. S.: Neuroinfl ammation is a key

player in Parkinson’s disease and a prime target for therapy. J.

Neural. Transm., 2010, 117, 971–979.

[71] Orr, C. F., Rowe, D. B., Halliday, G. M.: An infl ammatory review

of Parkinson’s disease. Progr. Neurobiol., 2002, 68, 325–340.

[72] McGeer, P. L., McGeer, E. G.: Glial reaction in Parkinson’s disease.

Mov. Disord., 2008, 23, 474–483.

[73] Graeber, M. B., Tetzlaf, W., Streit, W. J., et al.: Microglial cells but

not astrocyates undergo mitosis following rat facial nerve axo-

tomy. Neurosci. Lett., 1988, 85, 317–321.

[74] Streit, W. J., Kreutzberg, G. W.: Response of endogenous glial

cells to motor neuron degeneration induced by toxic ricin. J.

Comp. Neurol., 1988, 268, 248–263.

[75] Cao, J. J., Li, K. S., Shen, Y. Q.: Activated immune cells in Parkin-

son’s disease. J. Neuroimmune Pharmacol., 2011, 6, 323–329.

[76] Mosley, R. L., Hutter-Saunders, J. A., Stone, D. K., et al.: Infl am-

mation and adaptive immunity in Parkinson’s disease. Cold

Spring Harb. Perspect. Med., 2012, 2:a009381

[77] Brochard, V., Combadière, B., Prigent, A., et al.: Infi ltration of

CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegene-

ration in a mouse model of Parkinson’s disease. J. Clin. Invest.,

2009, 119, 182–192.

[78] Kohbata, S., Beaman, B. L.: L-dopa responsive movement disor-

der caused by Nocardia asteroids localized in the brains of mice.

Infect. Immunol., 1991, 59, 181–191.

[79] Tan, A., Shuey, N., Bladin, C.: A modern perspective on the dif-

ferential diagnosis between encephalitis lethargica or anti-NMDA-

receptor encephalitis. J. Clin. Neurosci., 2010, 17, 1204– 1206.

[80] Dobbs, R. J., Dobbs, S. M., Weller, C., et al.: Role of chronic in-

fection and infl ammation in the gastrointestinal tract in the

etiology and pathogenesis of idiopathic parkinsonism. Part 1.

Eradication of Helicobacter in the cahexia of idiopathic parkin-

sonism. Helicobacter, 2005, 10, 267–275.

[81] Hisanaga, K., Asagi, M., Itoyama, Y., et al.: Increase in periph-

eral CD4 bright+ CD8 dull+ T cells in Parkinson’s disease. Arch.

Neurol., 2001, 58, 1580–1583.

[82] Barton, S. G., Winrow, V. R., Rampton, D. S., et al.: Circulating

antibodies to the 60kD heat shock protein (hsp) family in pa-

tients with Helicobacter pylori infection. Clin. Exp. Immunol.,

1998, 112, 490–494.

[83] Zhang, Y., Leung, D. Y., Richers, B. N., et al.: Vitamin D inhibits

monocyta/macrophage proinfl ammatory cytokine production

ba targeting MAPK phosphatase-1. J. Immunol. 2012, 188,

2127–2135.

[84] Evatt, M. L., DeLong, M. R., Kumari, M., et al.: High prevalence

of hypovitaminosis D status in patients with early Parkinson

disease. Arch. Neurol., 2011, 68, 314–319.

[85] Knekt, P., Kilkkinen, A., Rissanen, H., et al.: Serum vitamin D

and the risk of Parkinson disease. Arch. Neurol., 2010, 67,

808–811.

[86] Hernan, M.: American Academy of Neurology, 2007, April 27

– Depression may be early sign of Parkinson’s disease. Science

Daily. Accessed January 1, 2012, from http://www.sciencedaily.

com/releases/2007/04/040727182547.htm

[87] Neckelmann, D., Mykletun, A., Dahl, A. A.: Chronic insomnia as

a risk factor for developing anxiety and depression. Sleep, 2007,

30, 873–880.

[88] Aarsland, D., Pahlhagen, S., Ballard, C. G., et al.: Depression in

Parkinson disease – epidemiology mechanism and management.

Nat. Rev. Neurol., 2011, 8, 35–47.

[89] Lemke, M. R., Fuchs, G., Gemende, I., et al.: Depression in Parkin-

son’s disease. J. Neurol., 2004, 251 (Suppl. 6), VI/24–27.

[90] Menza, M., Dobkin, R. D., Marin, H.: Treatment of Parkinson’s

disease. Curr. Psychiatry Rep., 2006, 8, 323–340.

[91] Lemke, M. R.: Depressive symptoms in Parkinson’s disease.

Eur. J. Neurol., 2008, 15 (Suppl. 1), 21–25.

[92] Ravina, B., Camicioli, R., Como, P. G., et al.: The impact of de-

pressive symptoms in early Parkinson disease. Neurology, 2007,

69, 342–347.

[93] Storch, A., Ebersbach, G., Fuchs, G., et al.: Depression in Parkin-

son’s disease. Part 1: Epidemiology, signs and symptoms, pato-

physiology and diagnosis. Fortschr. Neurol. Psychiatr., 2008, 76,

715–724.

[94] Deuschl, G., Stingele, R.: Neurological fallout in German epi-

demic. World Neurology, 2011, 26, 1–8.

[95] Shanon, K. M., Keshavarzian, A., Mutlu, E., et al.: Alpha-sinuc-

lein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s dis-

ease. Movement Disorders, 2012, 27, 709–715.

(Guseo András dr.,

Székesfehérvár, Cserkész u. 11–13., 8000

e-mail: [email protected])

A Parkinson Puzzle

Documents

Transcript of A Parkinson Puzzle