A. Pahissa Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J. Fortún · PDF fileC. Lumbreras J....

C. Lumbreras

J. Gavaldá

J.M. Cisneros

P. Muñoz

Coordinador: A. Pahissa

Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J. Fortún

Infección bacteriana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Infección vírica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Infección fúngica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Prevención de la infección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

X

Infecciones en elpaciente trasplantado

Coordinador:A. Pahissa

Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

C. Lumbreras. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

J. Gavaldá. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona.

J. M. Cisneros. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.

P. Muñoz. Hospital Gregorio Marañón. Madrid.

X


Infección bacteriana

1. Introducción

Las infecciones bacterianas son las más frecuentesen los receptores de trasplante y también las que ocasio-nan mayor mortalidad, aunque con notables diferenciassegún el tipo de trasplante como se recoge en la tabla I.

El diagnóstico es difícil por el amplio diagnósticodiferencial y por la atenuación de las manifestacionesclínicas. El tratamiento antimicrobiano está limitadopor la interacción con los inmunosupresores y, por latoxicidad del injerto; y el pronóstico es peor que en lapoblación no trasplantada. Por todo ello las infeccionesbacterianas en los receptores de trasplante constituyenun capítulo con entidad propia dentro de la patologíainfecciosa que intentaremos recoger en este tema, resal-tando especialmente el tratamiento de las mismas.Teniendo siempre en cuenta que el objetivo principal enel manejo del receptor de trasplante con sospecha deinfección debe ser el diagnóstico precoz y el tratamien-to específico de la misma.

2. Manejo inicial del paciente

La transmisión de bacterias a través del injerto, esun mecanismo patogénico exclusivo de los receptoresde trasplante, es muy frecuente en el pulmonar que pre-

senta colonización/infección bronquial del injerto hastaen el 50% de los casos y muy raro en los trasplantes deriñón, hígado, páncreas y corazón, normalmente estéri-les. La reactivación de infecciones adquiridas previa-mente, como Mycobacterium tuberculosis, es otro meca-nismo de infección. Los restantes mecanismos deinfección no difieren de la población no trasplantada yson la exposición a las bacterias del hospital y de lacomunidad.

Los factores de riesgo para la infección bacteriana sepueden agrupar en factores pretrasplante, intraoperato-rios y postrasplante.

Factores de riesgo pretrasplante: creatinina elevada,diabetes mellitus, infección bacteriana activa, receptorprocedente de la UCI, retrasplante, infarto pulmonarreciente y empleo de asistencia ventricular mecánica enel trasplante cardíaco, hipertensión pulmonar en el tras-plante pulmonar y bilirrubina > 12 mg/dl en el hepático.

Factores de riesgo intraoperatorios: tiempo quirúr-gico prolongado, transfusión de hemoderivados abun-dante, equipo quirúrgico con poca experiencia, anastó-mosis de la vía biliar mediante coledocoyeyunostomíaen el trasplante hepático, disfunción diafragmática en eltrasplante cardíaco y pulmonar e, injerto colonizado/in-fectado en el trasplante pulmonar.

Factores de riesgo postrasplante: los factores deriesgo de infección cambian con el período postrasplan-te y con ellos la frecuencia y la etiología de las infeccio-nes. La frecuencia de infección es máxima durante elprimer período postrasplante, tras el cual se reduce deforma continua hasta alcanzar una frecuencia similar ala de la población general después de 6-12 meses pos-trasplante. En el primer mes se acumulan la mayor par-te de las infecciones bacterianas, coincidiendo con laexposición nosocomial. Durante el 2º-6º mes, la fase demayor inmunosupresión, las infecciones bacterianasocupan el segundo lugar tras las víricas; y aparecen lasbacterias oportunistas. Después del sexto mes, con el

Infecciones bacterianas Valores en %

Hepático 33-68Pulmonar 54Renal 47Páncreas 35Cardíaco 21-30

Tabla 1. Frecuencia de las infecciones bacterianas en losdiferentes tipos de trasplante

3. Diagnóstico

El diagnóstico de las infecciones bacterianas en losreceptores de trasplante es más difícil que en la pobla-ción no trasplantada, porque el diagnóstico diferenciales mucho más extenso y sus manifestaciones clínicaspueden estar atenuadas. Los corticoides reducen oenmascaran la fiebre, la azatioprina y el micofenolato laleucocitosis y la neutropenia los infiltrados pulmonaresen la radiografía de tórax y los signos inflamatorios de

las lesiones cutáneas. La denervación del órgano tras-

plantado reduce la tos en el trasplante pulmonar y el

dolor local del injerto en los trasplantes hepático y

renal. Afortunadamente, frente a estas dificultades dos

pistas facilitan el diagnóstico. La primera, ya expuesta

anteriormente, es que la cronología de la infección tie-

ne un patrón característico en cada período postras-

plante. La segunda es que cada tipo de trasplante tiene

también su propio patrón de infecciones bacterianas

como se muestra en la tabla 3.

5

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección bacterianaProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

4

órgano trasplantado normofuncionante y dosis mínimasde inmunosupresión, la frecuencia de las infeccionesbacterianas se reduce hasta cifras similares a la pobla-ción general y están causadas por bacterias patógenas dela comunidad. En la tabla 2 se recogen los principales

factores de riesgo y la etiología de las infecciones bacte-rianas en los receptores de trasplante de órgano sólido.Esta cronología no es válida cuando el receptor de tras-plante no evoluciona bien.

Período (mes) Factor de riesgo Etiología

Inicial (1) Nosocomial: cirugía, ventilación mecánica, Enterobacterias, bacilos gram-negativos

catéteres iv, sonda vesical, antimicrobianos, no fermentadores, S. epidermidis, S. aureus,

transmisión cruzada, ambiental Enterococcus spp, Legionella spp.

Intermedio (2-6) Inmunosupresión: episodios de rechazo, Legionella spp., Salmonella spp., Nocardia spp.,

infección por CMV R. equi, L. monocytogenes, M. tuberculosis,

M. no tuberculosis, enterobacterias, S. aureus,

Complicaciones quirúrgicas tardías Enterococcus spp., P. aeruginosa

Tardío (7-12) Patógenos de la comunidad S.pneumoniae, H. influenzae, E. coli,

K. pneumoniae, M. tuberculosis

Tabla 2. Principales factores de riesgo y etiología de la infección bacteriana en los períodos postrasplante de órgano sólido

Tabla 3. Principales infecciones bacterianas en los receptores de trasplante

Trasplante Infección más frecuente Otras infecciones

Renal Urinaria: Bacteriemia primaria - Baja Neumonía - Pielonefritis

Hepático Infección lecho quirúrgico Neumonía - Absceso hepático Bacteriemia primaria- Absceso intraabdominal Pielonefritis- Peritonitis Colitis pseudomembranosa- Colangitis- Infección de la herida quirúrgica superficial y profunda

Cardíaco Neumonía Bacteriemia primaria, mediastinitis, infecciónurinaria

Pulmonar Neumonía Traqueobronquitis, sinusitis, bacteriemiaprimaria, infección urinaria, mediastinitis

Páncreas Infección lecho quirúrgico Infección urinaria- Herida quirúrgica superficial y profunda Osteomielitis, artritis- Abscesos peripancreáticos e intrabdominales- Peritonitis

Trasplante renal

La infección urinaria es la infección bacterianamás común y la primera causa de bacteriemia. Predo-mina en los tres primeros meses y la manifestación másfrecuente es la bacteriuria asintomática. La pielonefri-tis se presenta con fiebre y deterioro de la función renaly sólo en ocasiones se acompaña de dolor a nivel delinjerto. La etiología principal son las enterobacterias,con E.coli a la cabeza, y Enterococcus spp. entre losgram positivos. En la mitad de los casos se debe a com-plicaciones de la técnica quirúrgica (fístulas, estenosisy/o reflujo de la vía excretora, hematoma perinefrítico)por lo que la ecografía urgente debe formar parte de lavaloración inicial de los pacientes con sospecha de pie-lonefritis.

Trasplante hepático

Las infecciones del lecho quirúrgico (antes llama-das de la herida quirúrgica) son las más frecuentes,están causadas principalmente por bacterias y com-prenden la infección superficial y profunda de la heri-da, abscesos intrahepáticos y extrahepáticos, colangitisy peritonitis. En estas infecciones además del trata-miento antimicrobiano precoz es con frecuencia nece-sario el tratamiento quirúrgico de la complicación pri-maria. El absceso hepático precoz, perihiliar, es congran probabilidad una complicación de la vía biliar,que se debe a problemas quirúrgicos de la misma o atrombosis de la arteria hepática. En la valoración ini-cial de los receptores de trasplante hepático con fiebreo con bacteriemia sin focalidad, especialmente si es porbacilos gram negativos, está indicada la realizaciónurgente de una eco-doppler abdominal. La colangitis semanifiesta por fiebre e ictericia pero sin dolor en elhipocondrio derecho, por lo que puede pasar inadver-tida. Los hemocultivos, generalmente positivos, ayu-dan al diagnóstico. La biopsia hepática que muestrainfiltrados de neutrófilos alrededor de los conductillosbiliares y descarta otras causas de ictericia, puede sernecesaria para establecer el diagnóstico definitivo. Eldiagnóstico de colangitis condiciona realizar un estu-dio de la vía biliar, en busca de estenosis u obstrucciónde la misma, tras la ecografía inicial, la colangiografíaendoscópica o bien la colangioresonancia serían lastécnicas de elección.

Trasplante cardíaco

La neumonía es la infección bacteriana más fre-cuente. En el primer mes postrasplante está causada porbacterias de adquisición nosocomial, P aeruginosa, A.baumannii, enterobacterias, S. aureus y L. pneumophila.

Posteriormente por patógenos de la comunidad,S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionellaspp y, por las bacterias oportunistas, M. tuberculosis,N. asteroides y R. equi. La mediastinitis es una complica-ción principalmente bacteriana que se manifiesta en lasprimeras semanas postrasplante cardíaco y pulmonar.La incidencia es menor del 3% y los microorganismoscausales predominantes son S. aureus y S. epidermidis y,en segundo lugar, bacilos gram negativos. M. hominis yLegionella spp. se han descrito como causas inusuales.La endocarditis es rara.

Trasplante pulmonar

La incidencia de infecciones bacterianas es más ele-vada que en ningún otro tipo de trasplante, porque laablación del reflejo de la tos por debajo de la anastomo-sis traqueal o bronquial, la alteración del aclaramientomucociliar, la infección transmitida desde el pulmónnativo, el contacto directo del órgano trasplantado conel ambiente y la bronquiolitis obliterante son factores deriesgo únicos de estos pacientes. La neumonía es portodo ello la infección bacteriana más frecuente, y predo-mina en las primeras semanas postrasplante. Los bacilosgram negativos son la etiología principal, y en lospacientes con fibrosis quística P. aeruginosa y B. cepacia.La neumonía tardía, después de los 3-6 meses postras-plante es una manifestación de la bronquiolitis oblite-rante del injerto y los bacilos gram negativos son laprincipal causa.

Trasplante de páncreas

La infección del lecho quirúrgico es la principalinfección bacteriana, seguida de la infección urinariacuando el drenaje de las secreciones pancreáticas seaboca a la vejiga urinaria. S.aureus es la etiología máscomún, seguida de Streptococcus spp., Enterococcus spp.y enterobacterias.

4. Tratamiento

El diagnóstico precoz y el tratamiento específico es

el objetivo principal en el manejo de las infecciones bac-terianas en los receptores de trasplante, solo así se asegu-ra la máxima eficacia y la menor toxicidad. Para ello esnecesario conocer las interacciones entre los antimicro-bianos y los inmunosupresores, la influencia del tipo detrasplante y la existencia de infecciones singulares de losreceptores de trasplante que necesitan pautas de trata-miento diferentes a las de la población no trasplantada.

Toxicidad de los antimicrobianos en losreceptores de trasplante

Los antimicrobianos pueden ocasionar efectosadversos en los receptores de trasplante por dos meca-nismos: por interacción farmacológica y por suma detoxicidades.

La interacción farmacológica sucede con los antimi-crobianos que utilizan el sistema del citocromo P-4503A hepático, principal ruta metabólica de la ciclospori-na y del tacrolimus. Los antimicrobianos que inhibeneste sistema aumentan las concentraciones en suero deambos inmunosupresores, la nefrotoxicidad y la neuro-toxicidad. Por el contrario, los antimicrobianos que

inducen el citocromo P-450, aumentan el metabolismode ciclosporina/tacrolimus, reducen sus niveles en sue-ro y aumentan el riesgo de rechazo agudo. No se handescrito interacciones significativas entre los antimi-crobianos y los restantes inmunosupresores (azatiopiri-na, mofetil-micofenolato y prednisona) habitualmenteutilizados en los receptores de trasplante.

La suma de efectos adversos comunes, principal-mente la nefrotoxicidad, como sucede con la combina-ción de aminoglucósidos con ciclosporina o tacroli-mus, es el otro mecanismo de toxicidad en losreceptores de trasplante. En la tabla 4 se recogen losprincipales efectos adversos del tratamiento combinadocon antimicrobianos y ciclosporina o tacrolimus.

7


6

Antimicrobianos Interacción sobre Interacción sobre Efectos adversosCiclosporina tacrolimus

Rifampicina reducción niveles reducción niveles *** rechazo agudo

Eritromicina aumento niveles aumento niveles * nefrotoxicidad

Claritromicina aumento niveles aumento niveles * nefrotoxicidad

Roxitromicina aumento niveles aumento niveles * nefrotoxicidad

Azitromicina aumento niveles ND * nefrotoxicidad

Josamicina aumento niveles ND * nefrotoxicidad

Ciprofloxacino # aumento niveles ND * nefrotoxicidad

Levofloxacino # aumento niveles ND * nefrotoxicidad

Aminoglucósidos Suma de nefrotoxicidad Suma de toxicidad *** nefrotoxicidad

Cotrimoxazol # Suma de nefrotoxicidad aumento niveles * nefrotoxicidad

Eritromicina † Desconocido aumento niveles * ototoxicidad

Cloranfenicol aumento niveles aumento niveles * nefrotoxoicidad

Nafcilina Desconocido ND * nefrotoxicidad

Vancomicina Suma de nefrotoxicidad Suma de nefrotoxicidad * nefrotoxicidad

Quinupristin-dalfopristin aumento niveles aumento niveles ** nefrotoxicidad

Tabla 4. Interacciones con repercusión clínica de los antimicrobianos con ciclosporina y tacrolimus

# = A dosis elevadas y por vía intravenosa† = Eritromicina lactobionato por vía intravenosa ND = No descrito

La importancia de la interacción está representada con: = gran reducción y = aumento leve= aumento moderado

La importancia del efecto adverso está representadacon:*** = riesgo elevado, **=moderado y * = leve

Existen otras interacciones entre los antimicrobia-nos y ciclosporina/tacrolimus, pero sin repercusión clí-nica. Se ha descrito una interacción positiva de la com-binación de imipenem-cilastina con ciclosporina queparece reducir la toxicidad renal de la ciclosporina, porun efecto protector de las células del túbulo renal por lacilastina. En pacientes con antecedentes de crisis con-vulsivas, o con neurotoxicidad secundaria a CsA otacrolimus es aconsejable evitar imipenem.

Rifampicina

Es un potente inductor del citocromo P-450 deacción rápida y sostenida, que produce una caída rápi-

da de los niveles de ciclosporina y de tacrolimus conalto riesgo de rechazo y por ello se debe evitar en losreceptores de trasplante. En los casos que se considereimprescindible su uso, se debe aumentar la dosis deciclosporina desde el principio del tratamiento combi-nado, al menos dos veces la dosis basal y monitorizardiariamente sus niveles hasta alcanzar las concentracio-nes apropiadas de forma estable, lo que suele ser difícil.

Macrólidos

La eritromicina incrementa los niveles séricos deciclosporina porque aumenta su absorción gastroin-testinal y sobre todo porque inhibe su metabolismo

por el citocromo P-450, con lo cual aumenta la toxici-dad de la ciclosporina, especialmente la nefrotoxici-dad. La eritromicina en su formulación de lactobiona-to, por vía intravenosa a dosis altas, se ha asociadocon una elevada frecuencia de ototoxicidad reversibleen receptores de trasplante renal. Por ello es aconseja-ble evitar la eritromicina por vía intravenosa. La clari-tromicina y los demás macrólidos con anillo de 14átomos tienen una interacción similar a la eritromici-na. La azitromicina, no se metaboliza por el citocromoP-450, por lo que parece el macrólido más adecuado,pero la experiencia clínica es escasa y se deben con-trolar los niveles de ciclosporina o tacrolimus cuandose usen combinados.

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos no interfieren el metabolismode la ciclosporina/tacrolimus pero el tratamiento combi-nado es muy nefrotóxico por la suma de toxicidad renal.Se han descrito numerosos casos de fracaso renal agudosecundario a esta combinación por lo que los aminoglu-cósidos se deben evitar. Cuando su uso se considereindicado, como en las infecciones graves (neumonía ysepsis grave) por P. aeruginosa, hay que monitorizar lafunción renal y los niveles plasmáticos de ambos fárma-cos, administrar los aminoglucósidos en dosis únicadiaria y suspenderlos lo antes posible o siempre queaparezcan los primeros signos de toxicidad renal.

Cotrimoxazol.

Combinado con ciclosporina a dosis altas y por víaintravenosa se asocia con insuficiencia renal reversibleen el 11% de los casos, por adición de toxicidad (elcotrimoxazol produce nefritis intersticial), que es másfrecuente aún en el trasplante renal. Incrementa 2 a 3veces los niveles de tacrolimus en sangre por un meca-nismo no bien conocido, por lo que su uso combinadodebe ser monitorizado cuidadosamente, reduciendo losniveles de tacrolimus para evitar toxicidad. En recepto-res de trasplante en tratamiento con azatiopirina, lacombinación con cotrimoxazol se ha asociado conmayor riesgo de mielotoxicidad.

Betalactámicos

La interacción de la ciclosporina con los betalactá-micos no se ha descrito excepto con nafcilina queincrementa la nefrotoxicidad por un mecanismo desco-nocido. Los betalactámicos son los antimicrobianosmás seguros en los receptores de trasplante. Pero adosis elevadas, especialmente en pacientes con dismi-nución de la función renal, pueden ocasionar neuroto-xicidad similar a la ocasionada por ciclosporina o tacro-

limus, por lo que hay que ajustar la dosis del betalactá-mico al aclaramiento de creatinina del paciente. Imipe-nem no debe emplearse en pacientes con patologíaneurológica, incluida la neurotoxicidad por ciclospori-na o tacrolimus, así como combinado con ganciclovirdada su potencial neurotoxicidad.

Metronidazol

El tratamiento combinado con metronidazol yciclosporina oral y tacrolimus intravenoso, puededesencadenar una reacción disulfiram (vasodilatación,hipotensión, dolor torácico, debilidad y confusión),porque ambas formulaciones contienen alcohol. Estareacción también es posible con las cefalosporinas quecontienen un grupo metiltiotetrazol en su formulacióncomo cefminox, cefoperazona, cefotetan y cefmetazol.Esta inteacción es por ahora solo potencial ya que no hasido descrita en la clínica.

Cloranfenicol

Se metaboliza por el citocromo P-450, por lo quepuede aumentar los niveles de ciclosporina o tacrolimus.La transcendencia clínica de esta interacción es descono-cida, se aconseja precaución y vigilancia de los nivelesplasmáticos cuando se realice tratamiento combinado.

Quinupristin-Dalfopristin

De estructura similar a la de los macrólidos, es unpotente inhibidor del citocromo P-450 isoenzima 3Apor lo que existe riesgo de incremento de los niveles detacrolimus o de ciclosporina, pero la experiencia clíni-ca de tratamiento combinado es escasa. Por ello cuandose utilice combinado con ciclosporina o tacrolimus esnecesario monitorizar los niveles del inmunosupresor yajustar la dosis.

Tratamiento empírico de los principales sín-dromes clínicos de etiología bacteriana común.

En el receptor de trasplante con sospecha deinfección el objetivo principal es el diagnóstico precozy el tratamiento específico de la misma. Por ello el tra-tamiento empírico está indicado cuando la situacióndel paciente es grave y/o cuando la etiología bacteria-na es probable. No se debe iniciar sin la toma demuestras para el diagnóstico microbiológico. La tin-ción de Gram es muy útil para dirigir el tratamientoinicial. En la tabla 5 se recogen las recomendacionespara el tratamiento empírico de los principales sín-dromes clínicos.

➝➝➝ ➝➝➝

➝➝➝

➝➝

➝

➝➝

➝

➝➝

➝➝

➝➝ ➝ ➝ ➝

➝➝ ➝

➝ ➝➝ ➝

➝

9


8

Tratamiento antimicrobiano de las infeccionesproducidas por microorganismos singulares.

Burkholderia cepacia es una causa de neumonía yde infecciones respiratorias precoces y recurrentes enlos receptores de trasplante pulmonar por fibrosis quís-tica, por reactivación de infecciones adquiridas en lafase pretrasplante. Son bacterias muy resistentes a losantimicrobianos e incluso panresistentes, por lo que eltratamiento cuando es posible debe ser guiado por elantibiograma a las dosis máximas y prolongarse duran-te al menos 2-3 semanas.

Legionella spp. Las infecciones por Legionella(L.pneumophila, L. micdadei, L. bozemanii y L. feelii), sonmás frecuentes en los receptores de trasplante. Causanuna neumonía indistinguible de otras de etiología bacte-

riana y su adquisición es tanto nosocomial como comuni-taria. En los brotes de neumonía nosocomial por Legione-lla, los receptores de trasplante son los primeros en enfer-mar, de ahí la denominación acuñada por el Dr. Rubin depacientes centinela, de gran interés epidemiológico.

Las nuevas quinolonas son el tratamiento de elecciónde la neumonía por Legionella en los receptores de tras-plante. Moxifloxacino y levofloxacino tienen más activi-dad in vitro frente a Legionella que ciprofloxacino y oflo-xacino, pero la experiencia clínica con ellas también esmenor. Levofloxacino (500 mg/12 h iv.) es probablemen-te el tratamiento de elección en las neumonías graves porLegionella en los receptores de trasplante. En estos casosse vigilará diariamente los niveles de tacrolimus o deciclosporina que pueden elevarse. La duración del trata-miento es de 3 semanas, aunque en receptores de tras-

Síndrome clínico Tratamiento empírico 1 (dosis y vía administración)

Neumonía nosocomial Cefepime (2 g/8 h) o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv o imipenem (500 mg/6 h)2

o meropenem(1g/8 h)2 iv.Más levofloxacino (500 mg/12 h)3 iv.Más vancomicina (1 g/12 h)4 iv.

Neumonia comunitaria - No grave: Moxifloxacino (400 mg/24 h) vo. o levofloxacino (500 mg/24h) vo. oamoxicilina-clavulánico (1/0.2 g/8 h) iv. o (875/125 mg/8h) vo.

- Grave: Ceftriaxona (1-2 g/24 h)iv. o, cefotaxima (2 g/6 h) iv. + levofloxacino (500 mg/12h) iv.

Pielonefritis aguda- Comunitaria Ceftriaxona (1 g/24 h) iv o im - Nosocomial Cefepime (1 g/12 h) iv o ceftazidima (1 g/8 h) iv o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv

Infección intraabdominal- Comunitaria Amoxicilina-clavulánico (1-2/0.2 g/8 h) iv. o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv.- Nosocomial Piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv. o,

ceftriaxona (2 g/24 h) iv. o cefotaxima (2 g/6 h) iv. + metronidazol (500 mg/6 h) iv o,Imipenem (500 mg/6 h)2 o meropenem(1g/8 h)2

Meningitis aguda (según gram)- Neumocócica Cefotaxima (300 mg/kg/día cada 4 h)5 x 10 días- Meningocócica Ceftriaxona (50 mg/kg/día cada 24 h) x 4 días- Por L. monocytogenes Ampicilina (200 mg/kg/día cada 4 h) iv + gentamicina (5 mg/kg/24 h) x 21 días6

- No diagnóstico Cefotaxima (300 mg/kg/día cada 4 h) + ampicilina (200 mg/kg/día cada 4 h) iv

Infección asociada a catéter Vancomicina (1 g/12 h) iv 1 más la retirada del catéter

* Este tratamiento empírico está limitado exclusivamente a la etiología bacteriana, por lo que en aquellos casos de neu-monía en los que se sospeche otra etiología (virus, hongos, parásitos), se deberá considerar la necesidad de añadir trata-miento específico para estos microorganismos, como se recoge en otros capítulos.

1. En los casos de shock séptico añadir aminoglucósidos al tratamiento empírico: gentamicina o tobramicina (5 mg/kg/24 h) o amika-cina (15 mg/kg/24 h) iv.

2. Si la incidencia en el centro de A. baumannii o de enterobacterias con BLEA es elevada. Evitar imipenem y elegir en su lugar mero-penem si hay antecedentes de neurotoxicidad por ciclosporina o tacrolimus

3. Si hay casos previos de neumonía nosocomial por Legionella en el centro4. Si la incidencia de S.aureus meticilin-resistente es elevada en el centro5. Considerar tratamiento coadyuvante

- De la hipertensión intracraneal: manitol 1 g/kg + dexametasona 8 mg dosis inicial seguida de dexametasona 4 mg/6 h durante 48 h.- De las convulsiones: fenitoína 18 mg/kg dosis inicial seguido de 2 mg/kg/8h, durante todo el tiempo de tratamiento antimicrobiano,

ajustando la dosis según los niveles plasmáticos alcanzados. Atención a la interacción entre fenitoína y los inmunosupresores quetambién deben ser monitorizados, el efecto esperable es aumento de los niveles de fenitoína y reducción de los de cisclospori-na/tacrolimus.

6. Si la meningitis es secundaria a endocarditis o se acompaña de abscesos cerebrales o de rombencefalitis la duración del tratamientoes más prolongada.

plante de progenitores hematopoyéticos se han descritorecidivas después de 3 semanas de tratamiento.

Nocardia spp., principalmente Nocardia asteroides,es una causa de neumonía de presentación subaguda y depatrón nodular en la radiografía. Puede acompañarse deafectación cerebral, abscesos o meningitis, y tambiéncutánea. Los corticoides a dosis elevadas son el principalfactor de riesgo. Requiere medios de crecimiento selecti-vos, por lo que es necesario informar al laboratorio demicrobiología de la sospecha diagnóstica. La determina-ción de la sensibilidad a los antimicrobianos está indica-da en las siguientes circunstancias: ausencia de respuestaal tratamiento inicial, infección por especies relativamen-te resistentes a las sulfonamidas (N. farnicia y N. otitidis-caviarium) o intolerancia grave a las sulfonamidas.Recientemente se han empleado el E-test y el BACTECradiométrico para la determinación de la sensibilidad,pero es aconsejable confirmarla por un centro de referen-cia porque no está bien estandarizada.

El tratamiento de esta infección es médico y ocasio-nalmente quirúrgico. Las sulfonamidas solas o másrecientemente combinadas con trimetoprim son el anti-microbiano de elección. La dosis inicial aconsejada es de10-15 mg/kg de trimetoprim (TMP) y 50-75 mg/kg desulfametoxazol (SMX) dividida en 2 a 4 veces al día y porvía oral o intravenosa durante 3-6 semanas, para conti-nuar después con dosis de 5 mg/kg/día de TMP y 25mg/kg/día de SMX por vía oral. La mejoría clínica debeaparecer en la primera semana de tratamiento, en casocontrario se debe sospechar resistencia primaria, limpie-za quirúrgica insuficiente o coinfección por otro oportu-nista. La duración del tratamiento en la nocardiosis pul-monar, neurológica y diseminada debe ser de al menos12 meses. En las formas cutáneas primarias puede ser de3 meses, si el grado de inmunosupresión y de limpiezaquirúrgica lo permiten. El tratamiento alternativo másutilizado es la combinación de imipenem más amikacina(10-15 mg/kg/día), que en estos pacientes conllevamayor riesgo de neurotoxicidad y de nefrotoxicidad.

Rhodococcus equi es una causa muy rara de neumo-nía cavitada en los receptores de trasplante. Imipenem(500 mg/6h) i.v. más vancomicina (1 g/12 h) i.v. es eltratamiento de elección, durante al menos 14 días, pos-teriormente se debe continuar según el antibiogramapero teniendo en cuenta que el tratamiento debe incluirdos antimicrobianos con buena penetración intracelulary uno de ellos debe ser un macrólido. En los receptoresde trasplante azitromicina parece el macrólido de elec-ción.

Salmonella spp. Las infecciones por Salmonella notyphi eran 20 veces más frecuentes en los receptores detrasplante, especialmente después del tratamiento delrechazo. Afortunadamente la generalización de la profila-xis con cotrimoxazol para la neumonía por P. carinii hareducido esta elevada incidencia. La fiebre con bacterie-

mia es la forma de presentación más común, pero puedeocasionar afectación de cualquier órgano. El tratamientoantimicrobiano de la gastroenteritis por Salmonella, queno está indicado en inmunocompetentes, podría serbeneficioso en los receptores de trasplante por la mayorfrecuencia de bacteriemia y de complicaciones supuradasque ocasiona. Las cefalosporinas de tercera generación,ceftriaxona o cefotaxima, y las fluorquinolonas son eltratamiento empírico de elección. La duración del trata-miento de la bacteriemia no complicada por Salmonellaen los receptores de trasplante no está definida. Parecerazonable seguir la pauta establecida en los pacientes conSIDA, de 1 a 2 semanas por vía intravenosa seguido de 4semanas con una fluorquinolona (ciprofloxacino u oflo-xacino) por vía oral con el objetivo de erradicar el micro-organismo y evitar la recurrencia de la bacteriemia.

Listeria monocytogenes. Las infecciones por L.monocytogenes predominan en los dos primeros mesespostrasplante, aunque por las misma razón comentada enel caso de las infecciones por Salmonella, su incidenciaactual es escasa. Su frecuencia está relacionada con laexposición a comidas contaminadas y con el grado deinmunosupresión. La meningitis, con o sin abscesos cere-brales, es el síndrome clínico más común. La bacteriemiafrecuentemente acompaña a la meningitis. No existenestudios controlados sobre el tratamiento de las infeccio-nes por L. monocytogenes. Se recomienda ampicilina (200mg/kg/día) más gentamicina (5 mg/kg/día) durante 2semanas en la bacteriemia, 3 en la meningitis y 6 semanassi hay abscesos cerebrales. La adición de gentamicina sebasa exclusivamente en datos in vitro y experimentales desinergia con ampicilina, por lo que en pacientes con dete-rioro de la función renal se puede considerar la monote-rapia con ampicilina. Cotrimoxazol (TMP 10-15mg/kg/día y SMX 50-75 mg/kg/día), en los casos de aler-gia a la penicilina, es la mejor alternativa terapeútica.

Enterococcus spp. vancomicin resistente es cada vezmás importante como causa de brotes de infeccionesnosocomiales, especialmente en receptores de trasplantehepático y de progenitores hematopoyéticos en centrosamericanos. Las posibilidades terapeúticas, especialmentepara E. faecium, son muy limitadas. Cloranfenicol se hautilizado con malos resultados en 16 receptores de tras-plante hepático. Más eficaz ha sido el tratamiento conquinupristin/dalfopristin, a dosis de 7.5 mg/kg/8 h iv. ydurante 14 días, en un estudio abierto en 156 pacientes,incluidos receptores de trasplante, alcanzando la curaciónclínica y microbiológica en el 65.8% de los casos. Simila-res resultados se han referido con linezolid (600 mg/12 hiv. durante 20 días) en 15 pacientes con infecciones porenterococo vancomicin resistente, incluídos 5 receptoresde trasplante hepático. La experiencia clínica con estosdos antimicrobianos es tan limitada, que hace necesario lamonitorización estrecha de los niveles de ciclosporina yde tacrolimus para evitar toxicidad.

Tabla 5. Tratamiento empírico* de las principales infecciones bacterianas en los pacientes trasplantados.

X


Infección vírica

1. Introducción

Los virus son la causa más frecuente de infecciónen el paciente sometido a un trasplante de órgano sóli-do. Su importancia se basa en su capacidad para produ-cir una significativa morbi/mortalidad, un notable incre-mento de la estancia hospitalaria y un aumento en loscostes de atención del paciente trasplantado. En la com-pleja interacción existente entre el órgano trasplantado,el tratamiento inmunosupresor y la respuesta inmuno-lógica frente a los virus, éstos últimos han demostradofavorecer la aparición de ciertas formas de rechazo y dis-función del injerto, la facilitación de otras infecciones yla aparición de neoplasias.

La quimioterapia antivírica ha conocido un impor-tante desarrollo en los últimos 10 años, de tal maneraque nuestras posibilidades actuales para tratar las infec-ciones producidas por virus en pacientes inmunodepri-midos son mucho mayores en estos momentos. Asimis-mo, es probable, que en los próximos años muchasinfecciones víricas hasta ahora escasamente accesiblesal tratamiento antivírico puedan ser tratadas satisfacto-riamente.

2. Infecciones por herpesvirus

Los virus pertenecientes a la familia de los herpes-virus, son los que más frecuentemente infectan alpaciente trasplantado. La importancia de los herpesvi-rus en esta población se justifica por su ubicuidad y porsu capacidad de producir latencia, lo que permite alvirus reactivarse y comenzar su ciclo replicativo encondiciones en las que, como en el trasplante, existeuna disminución de la vigilancia inmune. El pacientetrasplantado puede desarrollar una infección por un

virus de la familia herpesvirus, bien por reactivación deuna infección latente adquirida antes del trasplante opor su adquisición a través del órgano trasplantado o delos productos hemáticos administrados durante el actoquirúrgico. Como regla general la infección adquiridapor esta última vía es más grave.

Infección por citomegalovirus

La infección por citomegalovirus (CMV) es la másfrecuente en el paciente trasplantado. De manera globalel 60-90% de los receptores de trasplante de órganosólido se infectan por CMV tras el trasplante. Más aún,en ausencia de profilaxis el 25-50% de los pacientestrasplantados experimentarán enfermedad clínicamen-te relevante por el virus.

Es conveniente aclarar que el simple aislamientode CMV en una muestra clínica, incluida la sangre, noes en absoluto sinónimo de enfermedad por este virus yno debe ser tratado con antivíricos. Es un error bastan-te frecuente en pacientes trasplantados atribuir a CMVcuadros clínicos producidos por otras causas, simple-mente por el aislamiento del virus en alguna muestra,hecho extremadamente frecuente y en muchos casosirrelevante. Es en este sentido de gran ayuda para el clí-nico utilizar para el diagnóstico de la enfermedad porCMV, y por tanto delimitar aquellos receptores quedeben ser tratados, las definiciones internacionalmenteaceptadas (ver anexo 1).

La enfermedad por CMV en el paciente sometido aun trasplante de órgano sólido aparece generalmenteentre el 2º y el 3º mes tras la cirugía. Las manifestacionesclínicas son variadas, pudiendo producir desde un sín-drome febril con o sin leucotrombocitopenia sin eviden-cia de afectación visceral, hasta una enfermedad disemi-nada. La retinitis es excepcional, al contrario de lo que

Protocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

10

Mycobacterium tuberculosis. La incidencia de tuber-culosis en nuestro país entre los receptores de trasplantees unas 20 veces superior a la de la población general y lamortalidad relacionada es del 20%. La tuberculosis pul-monar es la principal forma de presentación, pero las for-mas extrapulmonares y diseminadas son comunes. Noexisten ensayos controlados que establezcan el trata-miento de elección en estos pacientes. Se conoce que conel tratamiento convencional (isoniacida + rifampicina +pirazinamida) la respuesta clínica y microbiológica essimilar a la de la población no trasplantada, pero la toxi-cidad hepática es más elevada, sobre todo en el trasplan-te hepático y el riesgo de rechazo, como consecuencia dela interacción rifampicina-inmunosupresores, es mayor.En un estudio abierto realizado por GESITRA sobre eltratamiento de la tuberculosis en receptores de trasplan-te de órgano sólido con ciclosporina, los pacientes querecibieron rifampicina tuvieron más frecuencia de recha-zo grave. Por ello la rifampicina se debe evitar en losreceptores de trasplante.

Se recomienda como tratamiento de elección isonia-cida (5 mg/kg/día máximo 300 mg/día) más pirazinami-da (25 mg/kg/día máximo 2 g/día) más etambutol (25mg/kg/día máximo 1500 mg/dia) durante los 2 primerosmeses, seguido de isoniacida más etambutol (15mg/kg/día) durante 16 meses. En receptores de trasplan-te hepático, las nuevas quinolonas, con preferencia levo-floxacino, por su mejor actividad in vitro, son una posi-ble alternativa a la isoniacida.

Mycobacterium no tuberculosis. Causan lesionesnodulares cutáneas, osteoarticulares y pulmonares deevolución tórpida, pero también pueden ocasionar formasagudas y diseminadas con participación pulmonar impor-tante. El tratamiento de elección de estas infecciones noha sido establecido. La limpieza quirúrgica y la elimina-ción de los cuerpos extraños asociados a la infección, sonla base fundamental y pueden ser tratamiento suficienteen las formas localizadas. El tratamiento antimicrobianoestá indicado en las infecciones pulmonares y en las for-mas diseminadas. En las causadas por M. avium complexdebe incluir al menos dos antimicrobianos activos: azitro-micina (500 mg/día) más etambutol (15 mg/kg/día). Enel caso de añadir un tercer antimicrobiano, se podría sus-tituir la rifampicina por levofloxacino (500 mg/día) perola actividad in vitro es menor que frente a otras micobac-terias y no existe experiencia clínica. La duración del tra-tamiento debe ser de al menos 1 año después de la nega-tivización del cultivo de esputo. M. kansasi tambiénocasiona lesiones pulmonares, el tratamiento recomenda-do en la población general es con isoniacida más rifampi-cina más etambutol y la duración la misma que paraM. avium. En los receptores de trasplante no hay datospara hacer una recomendación, aunque parece lógicosustituir la rifampicina por levofloxacino que es la quino-lona con mejor actividad in vitro.

Bibliografía recomendada

- Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ trans-plant recipients. Clin Microbiol Rev 1997;10:86-124.

- Martinez-Marcos F, Cisneros JM, Gentil M, AlgarraG, Pereira P, Aznar J, Pachón J. Prospective study of renaltransplant infections in 50 consecutive patients. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1994; 13:1023-1028.

- Bernabeu M, Cañas E, Herrero M, Ordóñez A,Martínez A, Pérez J, Cisneros JM. Complicaciones in-fecciosas del trasplante cardíaco. Estudio prospectivo delos seis primeros años de programa de trasplante. RevClin Esp 1999; 199:489-495.

- Winston DJ, Emmanouilides Ch, Busutil RW.Infection in liver transplant recipients. Clin Infect Dis1995; 21:1077-1091.

- Lumbreras C, Fernández I, Velosa J, Munn S, Ste-rioff S, Paya C. Infectious complications following pan-creatic transplantation: incidence, microbiological andclinical characteristics, and outcome. Clin Infect Dis1995; 20:514-520.

- Kramer MR, Marshall SE, Starnes V, Gamberg P,Amitai Z, Therodore J. Infectious complications in heart-lung transplantation. Analysis of 200 episodes. ArchIntern Med 1993; 153:2010-2016.

- Cisneros JM, Muñoz P, Torre-Cisneros J, Gurgui M,Rodriguez-Hernandez MªJ, Aguado JM, Echaniz A andthe Spanish Transplantation Infection Study Group.Pneumonia after heart transplantation: a multiinstitutio-nal study. Clin Infect Dis 1998; 27:324-331.

- Sable CA, Donowitz GR. Infections in bonemarrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1994;18:273-284.

- Sands M, Brown RB. Interactions of cyclosporinewith antimicrobial agents. Rev Infects Dis 1989; 11:691-697.

- Paterson DL, Singh N. Interactions between tacro-limus and antimicrobial agents. Clin Infect Dis 1997;25:1430-1440.

- Aguado JM, Herrero JA, Gavaldá J, Torre-CisnerosJ, Blanes M, Rufí G, Moreno A et al. Clinical presentationand outcome of tuberculosis in kidney, liver, and hearttransplant recipients in Spain. Transplantation 1997;63:1278-1286.

Infección por el virus varicela-zoster

Como es bien conocido la infección por el virusvaricela-zoster (VVZ) causa dos entidades clínicas dis-tintas en la primoinfección (varicela) y en la reactiva-ción (herpes zoster). La mayor parte de los pacientestrasplantados adultos son seropositivos para VVZ, porlo que no están en riesgo de desarrollar varicela. Laincidencia de zoster en los receptores de un trasplantede órgano sólido oscila entre el 5-13%, y suele aconte-cer a partir del sexto mes post-trasplante. La primoin-fección puede ocurrir en cualquier momento tras eltrasplante, no existiendo evidencia de que la infecciónpor VVZ se transmita a través del órgano trasplantado.

El zoster en la población trasplantada no se dife-rencia del que se observa en otro tipo de pacientes, aun-que con mayor frecuencia existe afectación de más deun dermatoma. La varicela, raramente, puede cursarcomo una grave infección diseminada con neumoníahemorrágica, encefalitis, pancreatitis, hepatitis y coa-gulación intravascular diseminada.

Aciclovir es el tratamiento de elección de la in-fección por VVZ en el paciente trasplantado. En gene-ral la administración de aciclovir debe ser por vía intra-venosa, aunque la administración oral es eficaz en eltratamiento del zoster localizado en un solo dermato-ma. En este último caso famciclovir y valaciclovir pue-den ser alternativas válidas. Como en el caso del VHS,foscarnet debe reservarse para el tratamiento de cepasde VVZ resistentes a aciclovir. Ganciclovir no tieneactividad clínicamente significativa frente al VVZ.

Infección por el virus Herpes humano tipo 6

La importancia real de la infección por el herpesvirushumano tipo 6 (VHH-6) en los pacientes trasplantados nose conoce todavía con exactitud. En todo caso, este virusse ha asociado en esta población a cuadros febriles en lasprimeras semanas post-trasplante, a casos de meningoen-cefalitis, neumonitis, hepatitis y aplasia medular.

Aunque la experiencia en el tratamiento de la in-fección por VHH-6 en pacientes trasplantados es escasa,los estudios de sensibilidad "in vitro" han mostrado quesu sensibilidad a los antivíricos es similar a la del CMV.Ganciclovir, por tanto, es el tratamiento de elección delas infecciones por este virus en esta población.

El tratamiento antivírico de las infecciones porCMV, VHS, VVZ, VHH-6 en el paciente trasplantado seresumen en la tabla 1.

Infección por el Virus de Epstein-Barr:

La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB)en el paciente trasplantado puede producir un cuadrode mononucleosis infecciosa similar al del paciente

inmunocompetente, pero también puede asociarse conel desarrollo de enfermedad linfoproliferativa post-tras-plante (ELPT). El espectro de esta última entidad esbastante amplio e incluye, tanto la proliferación poli-clonal sin criteros diagnósticos de linfoma, como laproliferación monoclonal linfomatosa.

La incidencia de ELPT en los pacientes trasplanta-dos oscila entre el 1-14%, siendo mayor en poblaciónpediátrica y en el trasplante intestinal, de pulmón y depáncreas-riñón. El proceso es muchas veces multifocal,con frecuente afectación visceral y un predominio lla-mativo de compromiso del órgano trasplantado.

La seronegatividad del receptor frente al VEB antesdel trasplante, la utilización de OKT3 para el tratamien-to del rechazo, la terapéutica con tacrolimus y el desa-rrollo de infección sintomática por CMV son factores deriesgo para el desarrollo de ELPT asociada al VEB.

El tratamiento de las diferentes entidades clínicasproducidas por el VEB en el paciente trasplantado seexponen en la tabla 2.

Infección por el virus Herpes tipo 8 (herpesasociado al Sarcoma de Kaposi)

En los últimos años, múltiples estudios han demos-trado la fuerte asociación existente entre la infecciónpor el virus herpes tipo 8 y el sarcoma de Kaposi. Estaneoplasia es relativamente común entre los pacientestrasplantados, presentándose en muchas ocasiones, nosólo con lesiones cutáneo-mucosas, sino con afectaciónvisceral. La utilización de fármacos antivíricos en el tra-tamiento del sarcoma de Kaposi es de momento anecdó-tica. Sin embargo, la administración de foscarnet pudie-ra tener alguna eficacia en el tratamiento de estaneoplasia. En todo caso en los pacientes trasplantadosno existe ninguna experiencia comunicada sobre la uti-lización de este fármaco antivírico en esta indicación.

3. Virus respiratorios

La infección por virus respiratorios en el pacientetrasplantado es común, tal como ocurre en el resto de lapoblación. Pueden aparecer en cualquier momento trasel trasplante, aunque inciden con más frecuencia cuan-do el paciente trasplantado se incorpora a la vida nor-mal (a partir del 4º-6º mes posttrasplante).

La infección por adenovirus es especialmente fre-cuente en la población pediátrica. En general, produceun cuadro de fiebre con faringitis, coriza y conjuntivi-tis, pero ocasionalmente puede producir cistitis hemo-rrágica, neumonía y hepatitis grave. No existe, por elmomento, ningún tratamiento antivírico eficaz en lasinfecciones por adenovirus.

13

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección víricaProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

ocurre en los pacientes con SIDA, la neumonitis es menosfrecuente que en los receptores de un trasplante de médu-la ósea y con frecuencia existe afectación del injerto.

Tal como se ha indicado previamente la adquisi-ción de la infección por CMV a través del órgano tras-plantado (receptor seronegativo frente a CMV que reci-be un órgano procedente de un donante seropositivo) ode los productos sanguíneos utilizados durante la ciru-gía, coloca al receptor en grave riesgo de desarrollaruna enfermedad por CMV. La utilización de suerosantilinfocíticos supone, también, un incremento delriesgo de padecer una infección grave por este virus.

Ganciclovir es el tratamiento de elección de laenfermedad por CMV en el paciente trasplantado. Sueficacia por vía intravenosa, sin necesidad de modificarel tratamiento inmunosupresor, no ha sido establecidaen estudios aleatorizados ni controlados con placebo,pero sí en numerosos estudios terapeúticos abiertos.

Los efectos secundarios de ganciclovir intravenosoen el paciente trasplantado son menos frecuentes que enel paciente con SIDA e incluyen: mielotoxicidad (sobretodo leucopenia), eosinofilia, náuseas y vómitos, dia-rrea, convulsiones, síndrome confusional, rash cutáneoy raramente alteración de la bioquímica hepática. Lafunción renal y hematológica debe ser vigilada mientraslos pacientes reciben ganciclovir. Generalmente, la toxi-cidad medular puede controlarse reduciendo la dosis deganciclovir, pero en algunos casos es necesario suspen-der la medicación. Algunos autores recomiendan la uti-lización de factor estimulante de colonias (G-CSF) paramantener el tratamiento con ganciclovir en presencia deneutropenia grave. Tanto la toxicidad renal como laneurológica se incrementan por su utilización simultá-nea con ciclosporina. La influencia de la utilización deganciclovir sobre los niveles de ciclosporina o tacroli-mus es controvertida, pero algunos autores sugieren quepueden aumentarlos discretamente.

La eficacia del tratamiento con ganciclovir en elpaciente trasplantado está generalmente por encimadel 80%. Sin embargo, el 15-20% de los pacientes tra-tados experimentan una recidiva de la infección en los30 días siguientes a la finalización del tratamiento.Este fenómeno es especialmente frecuente en losreceptores seronegativos que reciben un órgano sero-positivo, y en aquellos pacientes que mantienen unaantigenemia positiva tras 14 días de tratamiento, y sue-le responder favorablemente a un nuevo tratamientocon ganciclovir.

La actitud a tomar con el pequeño porcentaje dereceptores que no evolucionan adecuadamente con gan-ciclovir es controvertida. La posibilidad de resistencia aganciclovir no es desdeñable, sobre todo si el enfermo harecibido este fármaco profilácticamente. En los casos enlos que la resistencia es poco probable, algunos autoresrecomiendan monitorizar los niveles de ganciclovir

Con los datos disponibles actualmente, no debeutilizarse ganciclovir oral en el tratamiento de la enfer-medad por CMV en el paciente trasplantado.

Existe escasa experiencia sobre la utilización defoscarnet en el tratamiento de la infección grave porCMV en pacientes trasplantados. En ausencia de nue-vos datos la utilización de foscarnet debe reservarsepara aquellos enfermos con intolerancia o que no res-ponden al tratamiento con ganciclovir. Conviene recor-dar que la resistencia a foscarnet es excepcional entrelas cepas de CMV resistentes a ganciclovir. El graninconveniente de foscarnet para su utilización enpacientes trasplantados es la nefrotoxicidad que seincrementa de manera notable con el uso simultáneo deciclosporina o tacrolimus.

Infección por el virus Herpes simple

La reactivación del virus herpes simple (VHS) en elpaciente trasplantado condiciona la aparición de lesio-nes de la mucosa oral o genital en, aproximadamente,1/3 de los pacientes en ausencia de profilaxis. La in-fección suele aparecer durante las primeras 3-4 sema-nas tras el trasplante, y suele ser leve. Sin embargo,algunos pacientes pueden presentar lesiones ulcerati-vas graves y complicarse con sobreinfección bacterianay con afectación esofágica.

Excepcionalmente, la reactivación o la infecciónprimaria por VHS puede causar neumonitis, hepatitis,traqueobronquitis o infección diseminada; cuadrosmuy graves y con elevada mortalidad.

El tratamiento con aciclovir es eficaz en el trata-miento de la infección por VHS en el paciente trasplanta-do. Aciclovir es un fármaco generalmente bien tolerado,aunque potencialmente puede producir inflamación en ellugar de infusión, toxicidad renal por precipitación y cris-talización, confusión, delirio, convulsiones, náuseas yrash cutáneo. La dosis de aciclovir ha de ajustarse siem-pre a la función renal y se debe instruir al paciente paraque mantenga una ingesta hídrica abundante. Las infec-ciones mucosas leves producidas por VHS deben tratarsecon aciclovir oral, reservándose la formulación intrave-nosa para las formas graves y para la afectación visceral.

Famciclovir y valaciclovir han demostrado su efi-cacia para el tratamiento de las infecciones por VHS,aunque no específicamente en pacientes trasplantados.En todo caso, no hay ninguna razón para dudar de suefectividad en esta población y constituyen una alter-nativa razonable al aciclovir oral en el tratamiento de lainfección muco-cutánea leve producida por VHS.

Ganciclovir y foscarnet son también eficaces en eltratamiento de la infección por VHS pero son clara-mente más tóxicos que aciclovir. En el caso de foscar-net su utilización debe reservarse para el tratamiento decepas de VHS resistentes a aciclovir.

12

15

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección víricaProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

No se conoce con exactitud la importancia de lainfección por el virus influenza en los pacientes trasplan-tados, aunque existen múltiples comunicaciones de casosdonde este virus ha producido neumonía grave. Amanta-dina y rimantadina, administrados de forma precoz handemostrado su utilidad en el tratamiento de las infeccio-nes por influenza. Los inhibidores de la neuraminidasa(zanamivir, oseltamivir) han demostrado una eficaciamoderada en el tratamiento de la gripe en pacientes adul-tos e inmunocompetentes, pero no existe experienciasobre su utilización en pacientes trasplantados.

La infección por parainfluenza y virus respiratoriosincitial (VRS) es especialmente importante en tras-plantados en edad pediátrica, donde pueden ser causade infecciones pulmonares graves. La ribavirina admi-nistrada en aerosol es utilizada, en ocasiones para eltratamiento de la infección grave por VRS. Su eficaciaen la población trasplantada se desconoce. Los efectossecundarios más importantes de la ribavirina son ane-mia hemolítica, rash cutáneo e irritación conjuntival.Por su potencial efecto teratógeno, se debe evitar elcontacto directo de pacientes tratados con ribavirinacon mujeres embarazadas.

4. Otros virus

Los receptores de un trasplante de órgano sólidotienen un elevado riesgo de desarrollar infección ano-genital por papilomavirus. Asimismo tienen una inci-dencia mayor que la población inmunocompetente detumores de cérvix asociados a dichos virus. El trata-miento de las infecciones por papilomavirus consisteen la aplicación local de podofilox. El uso de interferonα-2 intralesional ha demostrado ser también eficaz enesa indicación. De manera anecdótica cidofovir, tantoen aplicación local como administrado por vía intrave-nosa, ha sido ensayado en esta infección vírica.

Casos de leucoencefalopatía multifocal progresivacausada por el virus JC se han descrito en receptores deun trasplante renal. Asimismo el virus BK se ha asocia-do con el desarrollo de cistitis hemorrágica y estenosisureteral en pacientes trasplantados. Cidofovir ha mos-trado ser moderadamente eficaz en el tratamiento de lainfección por el virus JC en algunos pacientes conSIDA. No existe ninguna experiencia sobre su utiliza-ción en pacientes trasplantados donde, además, el fár-maco podría tener un perfil de toxicidad muy desfavo-rable.

La infección por parvovirus B19 es rara en elpaciente trasplantado. Sin embargo, existen descripcio-nes de casos aislados de neumonía, aplasia medular yhepatitis grave en receptores de trasplante hepático ycardíaco. El tratamiento con dosis elevadas de inmuno-globulina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de

la anemia grave en pacientes infectados por el VIH. Sedesconoce su eficacia en el tratamiento de la infecciónpor parvovirus B19 en otros órganos y específicamenteen la población trasplantada.

En la Tabla 3 se resume el tratamiento en el pacien-te trasplantado de las infecciones víricas distintas de lasproducidas por virus del grupo Herpes.

5. Infección por el virus de lainmunodeficiencia humana

La infección por el VIH es considerada, por lo gene-ral, como una contraindicación para recibir un trasplan-te de órgano. En los casos en los que la infección porVIH no era conocida, o incluso de manera inadvertida seha transmitido con el órgano, la evolución de la funcióndel injerto ha sido similar a la de otros pacientes. Sinembargo, la utilización de inmunosupresores paraimpedir el rechazo parece acelerar la progresión de lainfección VIH en estos enfermos.

La escasa experiencia existente sobre el binomioVIH-trasplante es, en general, anterior a la terapia antirre-troviral altamente eficaz. A la vista de la buena evoluciónde muchos pacientes infectados por el VIH tratados conestos nuevos tratamientos, algunos grupos comienzan aplantearse la posibilidad de ofrecer el trasplante de órga-nos a determinados pacientes con infección por el VIH.

Bibliografía

- Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ trans-plant recipients. Clin Microbiol Rev 1997; 10:86-124.

- Snydman DR. Infection in solid organ transplan-tation. Transpl Infect Dis 1999; 1:21-28.

- Moreno MA. Infecciones virales en el receptor deun trasplante de órgano sólido. Enferm Infecc Micro-biol Clin 1997; 15 (supl 2): 22-34.

- Singh N, Carrigan DR. Human herpesvirus-6 intransplantation: an emerging pathogen. Ann InternMed 1996; 124:1065-1071.

- Dunn DL, Mayoral JL, Gillingham KJ, LoefflerCM, Brayman MA, Kramer KL, et al. Treatment of inva-sive cytomegalovirus disease in solid organ transplantrecipients. Transplantation 1991; 51:98-106.

- Sia IG, Singh N. New strategies for prevention and the-rapy of cytomegalovirus infection and disease in solid organtransplant recipients. Clin Microbiol Rev 2000; 13:83-121.

- Keating M. Antiviral agents for non-HIV viral infec-tions. Mayo Clin Proc 1999; 74:1266-1283.

- Englund JA, Whimbey E, Atmar RL. Diagnosis ofrespiratory viruses in cancer and transplant patients.Curr Clin Top Infect Dis 1999; 19:30-59.

14

Definiciones de la enfermedad por CMV (Confe-rencia de Consenso Internacional, Estocolmo 1996).

Síndrome viral:

Presencia de fiebre > de 38,2º C durante más de 3 díasconsecutivos con o sin leucotrombocitopenia junto conun hemocultivo o una antigenemia francamente positiva yen ausencia de otras causas que justifiquen la fiebre.

Neumonía:

Síntomas clínicos de infección pulmonar más infiltra-do radiológico o bien hipoxemia junto con la detección deCMV en el LBA o en una biopsia pulmonar.

Enfermedad gastrointestinal:

Síntomas gastrointestinales (diarrea sanguinolen-ta, hemorragia digestiva, dolor etc..) más la demostra-ción histológica de la presencia de CMV en biopsias delesiones del tracto gastrointestinal.

Hepatitis:

Anormalidades de la bioquímica hepática compati-bles con hepatitis más la presencia de signos histológicosinequívocos de infección por CMV, o bien la presencia designos histológicos compatibles más la demostraciónsimultánea del virus en el hígado mediante cultivo oinmunohistoquímica.

Infección diseminada:

Afectación de 2 o más órganos.

Virus Tratamiento de elección Tratamiento/s alternativos Tratamientos en investigación

Virus del herpes simple• mucocutáneo leve Aciclovir oral Famciclovir (250 mg/8h/7 días),

(200 mgr/5 veces diarias/7 días) Valaciclovir (1 g/12 h/7 días)• mucocutáneo grave y visceral Aciclovir intravenoso Foscarnet (40 mg/kg/8h)*

(5 mg/kg/8h/10-14 días)• meningoencefalitis Aciclovir intravenoso

(10 mg/kg/8 horas/21 días)

Virus varicela-zoster• localizado en un dermatoma Aciclovir oral Famciclovir (500 mg/8h/10 días),

(800 mgr/5 veces diarias/7 días) Valaciclovir (1g/8h/7 días)• Varicela o zóster diseminado** Aciclovir intravenoso

(10 mg/kg/8h/10-14 días)

Citomegalovirus Foscarnet* (60 mg/kg/8h/14-21 días)• sin afectación visceral Ganciclovir intravenoso

(5 mg/kg/12h/14 días)• con afectación visceral Ganciclovir intravenoso

(5 mg/kg/12h/14-21 días)• neumonitis ± Inmunoglobulina específica o

polivalente***

Virus herpes humano tipo 6 Ganciclovir Foscarnet(5 mg/kg/12 horas/14 días) (60 mg/kg/8 h/14 días)

Virus herpes tipo 8 Foscarnet(60 mg/kg/8h)Cidofovir (5 mg/kg/semanal)

Tabla 1. Tratamiento de la infección por herpesvirus (excluido el virus de Epstein-Barr) en pacientes trasplantados.

*En el caso de sospecha o evidencia de cepas resistentes a aciclovir o ganciclovir, foscarnet es el tratamiento de elección** También en zoster oftálmico y en zoster monometamérico con afectación grave del estado general*** La utilización conjunta de ganciclovir e inmunoglobulina ha demostrado ser eficaz en el trasplante de médula ósea. La mayor partede los grupos de trasplante de órgano sólido extrapolan los resultados.

Anexo I


16

X

1. Introducción

Las infecciones fúngicas son la tercera causa deinfección en el trasplantado de órgano sólido, despuésde las infecciones bacterianas y víricas. La mortalidad delas formas invasoras en estos pacientes es superior al50% debido a la dificultad del diagnóstico precoz, lamoderada efectividad del tratamiento para las infeccio-nes causadas fundamentalmente por Aspergillus spp., lasdificultades en el uso de ciertos antifúngicos por su toxi-cidad o interacción con los fármacos inmunosupresoresy la poca experiencia en las estrategias de prevención.La incidencia de la infección fúngica invasora varíasegún el tipo de órgano trasplantado (Tabla 1). Losreceptores de un trasplante hepático o pulmonar son lospacientes que tienen una mayor incidencia de este tipode infección. Estas grandes diferencias entre los recep-tores de los diferentes tipos de órgano, están relaciona-das con diferencias en la técnica quirúrgica y con la ten-dencia a administrar más tratamiento inmunosupresor alos receptores de órganos diferentes al riñón.

Los hongos más frecuentes en los receptores de untrasplante de órgano sólido son Candida spp., Aspergillusspp., Cryptococcus neoformans, los zigomicetales yPneumocystis carinii. Candida spp. y Aspergillus spp.son los agentes causales de más del 80% de los episo-dios. Candida spp es la etiología más frecuente para lamayoría excepto para los receptores de un trasplante depulmón y corazón en los que la infección fúngica estácausada predominantemente por Aspergillus spp.

Los factores de riesgo para infección fúngica invaso-ra han sido estudiados en el trasplante hepático y a par-tir de estos estudios podemos sacar conclusiones enotros tipos de trasplante (Tabla 2). Los más importan-tes son el tratamiento con corticoides y antibióticospretrasplante, la colonización con hongos y la situaciónclínica antes del trasplante, la cirugía complicada en laimplantación del injerto y diferentes variables posttras-plante, como la necesidad de reintervención, la utiliza-ción excesiva de antibióticos, la enfermedad por CMV,el exceso de inmunosupresión, el rechazo crónico y elretrasplante.

Enfermedad Tratamiento

Mononucleosis infecciosa no complicada Aciclovir (10 mg/kg/8 horas/21 días)

Hiperplasia monoclonal polimorfa benigna de células B Aciclovir + Disminución de la inmunosupresión

Linfoma polimorfo policlonal de células B Aciclovir + Disminución de la inmunosupresión + gamma

globulina o anticuerpos monoclonales anti-células B

Linfoma monoclonal polimorfo de células B Disminución de la inmunosupresión + Quimioterapia y/o

radiación y/o cirugía.

Hígado Páncreas Riñón Corazón Pulmón

Incidencia (%) 15-35 18-38 <5 14-32 35-81

Etiología

Candida spp. 7-26 32 2 1-5 10-26

Aspergillus spp. 2-4 3 1-2 3-6 5-35

Virus Tratamiento de elección Tratamiento alternativo Tratamientos en investigación

Adenovirus No existe Ganciclovir es activo "in vitro"

Influenza Amantadina 100-200 mg/día* Zanamivir (2 x 5 mgi nhalado/12 h/5 días)*Rimantadina 200-300 mg/día* Oseltamivir (75 mg/12 horas/5 días)*

Neumonía por influenza Ribavirina intravenosa(20-35 mg/kg/día/7 días)

Parainfluenza No existe Ribavirina es activo "in vitro"

Virus respiratorio sincitial Ribavirina (1.1 g en aerosol)**

Papilomavirus Podofilox o tintura de podofilino Interferon α en aplicación localen forma de aplicación local Imiquimod en aplicación local

Virus JC No existe Cidofovir

Parvovirus B-19 Inmunoglobulina intravenosa(0.4 g/Kg/día/5 días)

Tabla 2. Tratamiento de las diferentes entidades asociadas a la infección por el virus de Epstein-Barr en los pacien-tes trasplantados.

Tabla 3.- Tratamiento de las infecciones víricas distintas de las producidas por herpesvirus en pacientes trasplantados.

Tabla 1. Incidencia y etiología de la infección fúngica en el receptor de un trasplante de órgano sólido.

Los resultados se dan en porcentaje que refleja el número de pacientes respecto al total de la población trasplantada. La incidencia deotras especies de hongos es inferior al 1% en todos los grupos


Infección fúngica

* Sólo si se administra en las primeras 48 horas del inicio de los síntomas y frente al virus influenza A** La eficacia de la ribavirina en aerosol es discutida por muchos autores. En este caso se refleja la opinión personal de los autores.

Candida albicans es la especie de Candida más fre-cuentemente aislada. La mayoría de infecciones produci-das por esta levadura, aparecen en los primeros dosmeses después del trasplante y puede producir infeccióninvasora o no invasora, como la mucositis. Las infeccio-nes invasoras por Candida spp. pueden presentarse enforma de sepsis por catéter, absceso intraabdominal(más frecuente en pacientes con cirugía abdominal,como los trasplantados hepáticos o de páncreas), infec-ción urinaria (más frecuente en trasplantados renales)y mediastinitis (especialmente en receptores de uninjerto torácico).

Aspergillus spp. puede causar cinco tipos diferentesde enfermedad. Aspergilosis cutánea primaria que esuna forma de enfermedad localizada pero con la posibi-lidad de diseminación. Aspergilosis pulmonar en formade invasora aguda o en su forma crónica necrotizante.La enfermedad de vía aérea que puede presentarsecomo traqueobronquitis con o sin invasión en forma deúlceras o nódulos, también llamada traqueobronquitisinvasora o aspergilosis bronquial invasora. Este últimotipo de enfermedad aparece casi exclusivamente en elpaciente trasplantado de pulmón. En estos pacientes, adiferencia de los neutropénicos, la sinusitis es muyrara. Finalmente, desde los pulmones, Aspergillus spp.,mediante angioinvasión puede diseminarse a casi cual-quier órgano del cuerpo, especialmente al cerebro,hígado, bazo y tracto gastrointestinal produciendo unaenfermedad diseminada. La mayoría de infeccionescausadas por Aspergillus spp. acontecen entre el segun-do y sexto mes después del trasplante. Un hallazgoprácticamente común a todos los receptores de un tras-plante de órgano sólido con infección invasora porAspergillus spp., es su mortalidad superior al 80% apesar de la utilización de anfotericina B.

Las infecciones causadas por C. neoformans pue-den aparecer en cualquier momento después del tras-plante. Su incidencia es muy baja cifrándose entre el1% y el 2,5%. La forma más frecuente de presentación

es la meningitis subaguda, aunque ocasionalmente apa-rece de forma fulminante. Otras formas de presentaciónson las formas pulmonares, como la neumonía y lapleuritis, y la infección cutánea. La mortalidad de laforma meníngea supera el 50%.

Los zygomicetales (Rhizopus spp., Mucor spp.,Absidia spp.) son la causa entre el 1 y el 9% de infeccióninvasora, después del segundo mes posttrasplante. Estegrupo de hongos están asociados con enfermedad rino-cerebral, pulmonar, gastrointestinal, cutánea y disemi-nada. La mortalidad es superior al 56%.

La incidencia de infección por P. carinii en tras-plantados de corazón, riñón e hígado sin profilaxispuede llegar a ser del 10% durante los primeros seismeses posttrasplante e incluso superior en el trasplan-tado de pulmón. La profilaxis, con cotrimoxazol o pen-tamidina inhalada, ha hecho prácticamente desapareceresta entidad en estos pacientes.

El trasplante renal es el tipo de trasplante de órga-no sólido con una menor incidencia de infección fúngi-ca. La afectación de la vía urinaria es la localizaciónmás habitual y Candida spp. es el agente etiológico másfrecuente. Clínicamente se presenta en forma de candi-duria o fungemia asociada a la infección de orina.

Los receptores de un trasplante hepático o pancreá-tico tienen una mayor incidencia de infecciones intraab-dominales como absceso y peritonitis que posteriormen-te pueden diseminar. Esta alta incidencia de infecciónintraabdominal se correlaciona con la etiología, demanera que más del 75% de los procesos están produci-dos por Candida spp. La mayoría de estos episodios deinfección aparecen en los primeros dos meses posttras-plante y presentan una elevada mortalidad (global del50-77% y del 100% en las infecciones aspergilares). Lainfección intraabdominal por Candida spp. en el pacien-te trasplantado de páncreas precisa para su curación dela retirada del injerto en la mayoría de las ocasiones.

Como hemos comentado previamente, en el tras-plante de pulmón o de corazón-pulmón la infección

está producida fundamentalmente por Aspergillus spp.,en forma de traqueobronquitis, formas pulmonaresinvasoras o enfermedad diseminada. En los receptoresde un trasplante unipulmonar, la enfermedad del pul-món nativo o residual, representa una de las formas clí-nicas más graves de la aspergilosis invasora que casiinvariablemente acaba en la muerte del paciente si nose realiza una neumectomía del pulmón enfermo. En eltrasplantado cardíaco la forma más frecuente de enfer-medad es la pulmonar localizada en forma nodular,siendo excepcional la afectación traqueobronquial. Lainfección invasora por Candida spp. puede ser de extre-ma gravedad dada la posibilidad de producir mediasti-nitis secundaria a dehiscencia de la anastómosis omuerte súbita por rotura de la anastómosis aórticasecundaria a un aneurisma micótico.

2. Tratamiento

Medicación antifúngica

Aunque la anfotericina B deoxicolato sigue siendo elfármaco de elección para el tratamiento de muchas in-fecciones invasoras por hongos, éste fármaco está asocia-do a una importante toxicidad relacionada con la infu-sión en forma de escalofríos, fiebre, náuseas, vómitos,cefalea y nefrotoxicidad. Además su eficacia es subópti-ma en el tratamiento de la mayoría de infecciones porhongos filamentosos. Para intentar solucionar este hechose han desarrollado tres formulaciones lipídicas de anfo-tericina B (en nuestro país se comercializan dos: anfoteri-cina B liposomal -Ambisome®- y complejo lipídico deanfotericina B -Abelcet®-) con un perfil de toxicidadmenor, aunque sin llegar a demostrar mayor eficacia quela anfotericina B deoxicolato en estudios clínicos. Porcontra, el coste de estas formulaciones lipídicas es muchomayor y todavía no se ha establecido su dosis óptima.Finalmente, aún no sabemos si hay diferencias entre ellasen cuanto a eficacia y toxicidad y no hay un consensodefinitivo en su utilización como tratamiento de primeralínea. Las indicaciones aprobadas por la FDA para la uti-lización de las formas lipídicas de anfotericina B son tres:la aparición de insuficiencia renal (Cr > 2,5 mg/dl)durante el tratamiento, la toxicidad grave o persistenterelacionada con la infusión refractaria a la premedicacióny la progresión de la enfermedad después de la adminis-tración de 500 mg de anfotericina B deoxicolato.

En el caso del trasplante de órgano sólido la utiliza-ción de anfotericina B deoxicolato, sobre todo a las dosisnecesarias para el tratamiento de la aspergilosis invasora(1-1,25 mg/kg) supone un riesgo elevado de nefrotoxici-dad ya que todos los pacientes (o la mayoría de ellos) sontratados de forma concomitante con ciclosporina o tacro-limus. Un 36% de los receptores de un trasplante de órga-

no sólido con aspergilosis tratados con anfotericina Bdeoxicolato presentaron nefrotoxicidad y un 16% requi-rieron diálisis (Windgard et al. Clin Infect Dis 1999;29:1402-1407). En estos pacientes es importante que noprecisen diálisis después del trasplante, ya que esta varia-ble se ha demostrado como un factor de riesgo indepen-diente de morbilidad y mortalidad (Gayowski et al.Transplantation 1998; 65:499-504). Nuestra recomenda-ción es iniciar el tratamiento con una forma lipídica deanfotericina B, aunque es posible utilizar anfotericina Bdeoxicolato siempre y cuando la función renal basal seanormal (un aclaramiento de creatinina menor de 50 ml ·min contraindicaría su utilización) y se monitorice cadatres días y en caso de detectar nefrotoxicidad, por mínimaque sea, cambiar a una forma lipídica. La premedicaciónde rutina para evitar la toxicidad relacionada con la infu-sión no está recomendada, dado que los datos generadoshasta la actualidad no demuestran una disminución en suincidencia y se produce tolerancia con el tiempo. La reco-mendación sería utilizar difenhidramina o paracetamolen los pacientes que presenten esta complicación. Enaquellos que persista este efecto puede ser de utilidad lautilización de meperidina, ibuprofén o dantroleno.

La utilización de la 5-flucitosina está limitada porsu corto espectro de actividad, su importante toxicidad("rash", náuseas, vómitos, diarrea, alteraciones hepáti-cas y medulotoxicidad) y la rápida aparición de resis-tencias, fundamentalmente a Candida spp., cuando seutiliza en solitario. Por ello, las indicaciones aceptadaspara la utilización en combinación con anfotericina Bson como tratamiento de la meningitis criptocócica yen determinadas infecciones graves por Candida spp.,como la endocarditis y la meningitis. Es indispensable,medir las concentraciones en sangre y mantenerlasentre 40-60 mg/l para evitar la toxicidad hematológica.

Los azoles, y en concreto los nuevos triazoles, flu-conazol e itraconazol son alternativas muy atractivaspara el tratamiento de la infección fúngica invasora enestos pacientes. Su amplio espectro de acción, la facili-dad de administración y su limitada toxicidad sonhechos que los convierten en muy interesantes. Suslimitaciones son sus interacciones con otros fármacos yla posible aparición de resistencias. Estas interaccionesestán resumidas en la tabla 3.

Aunque la estandarización de los métodos "invitro" de sensibilidad antifúngica y su correlación clíni-ca todavía no está establecida, creemos razonable pro-poner la necesidad de la práctica de pruebas de sensibi-lidad antifúngica en las siguientes situaciones:

a. En todos los episodios de enfermedad invasorapor Candida spp. y, muy especialmente, si recibetratamiento con fluconazol y presenta una enfer-medad progresiva o una candidemia de brecha,si previamente se ha utilizado fluconazol comoprofilaxis o si el episodio está producido por una

19

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección fúngicaProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

18

Pretrasplante

Utilización de corticoides o antimicrobianos

Elevación de la concentración de creatinina

o bilirrubina en sangre

Insuficiencia renal aguda que precise

hemodiálisis

Hepatitis fulminante

Anemia

Colonización por hongos o levaduras

Intraoperatorios

Intervención quirúrgica prolongada (> 11 h)

Necesidad de coledocoyeyunostomía para

anástomosis biliar

Necesidad de más de 40 U de derivados

hemáticos

Postrasplante

Reintervención por complicaciones

postquirúrgicas

Utilización importante de antibióticos

Estancia en UCI superior a cinco días

Insuficiencia renal y hemodiálisis

Inmunosupresión elevada

Infección por CMV

Tabla 2. Factores de riesgo de infección fúngica invasora en el trasplantado de órgano sólido

Mediastinitis

Es imprescindible la práctica de un drenaje quirúr-gico amplio y tratamiento inicial con anfotericina Bseguido de fluconazol durante 6-12 meses si se eviden-cia la existencia de osteomielitis.

Infección urinaria

La candiduria debe ser tratada en todos los recep-tores de un órgano sólido incluso si están asintomáti-cos. Es recomendable la retirada de la sonda urinaria,incluyendo "stents" y catéteres de Foley. Si no es posi-

ble la retirada de los catéteres, puede ser beneficioso surecambio. A pesar de que el tratamiento sea satisfacto-rio, la recaída es frecuente con mayor riesgo si no pode-mos retirar los catéteres. La candiduria persistente obli-ga a la práctica de una ecografía o TC.

Tratamiento de la aspergilosis invasora

Para intentar disminuir la elevada mortalidad rela-cionada con la aspergilosis invasora, tenemos que apo-yarnos en tres puntos: un diagnóstico lo más precozposible, un tratamiento antifúngico a dosis plenas y la

21

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección fúngicaProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

especie con sensibilidad disminuida a fluconazol(C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis).

b. En los episodios de infección fúngica invasoraproducida por hongos filamentosos que no seanA. fumigatus.

Tratamiento de las infecciones por Candida spp.

Consideramos que el tratamiento de toda infeccióninvasora por Candida spp. debe iniciarse con anfotericinaB. Una vez conocida la especie de Candida spp., su sensi-bilidad a fluconazol si precisa y el paciente esté estable clí-nicamente, podrá cambiarse a tratamiento con fluconazol

Candidemia

Deben ser retirados los catéteres en caso de candi-demia secundaria a infección de catéter. Así mismo, hade solucionarse la complicación quirúrgica que haya

podido producir una peritonitis (dehiscencia biliar,absceso intraabdominal...) y retirarse (a ser posible) loscatéteres que puedan estar colonizados, como catéterde diálisis peritoneal o sonda uretral. Es necesario des-cartar la existencia de endoftalmitis.

La duración del tratamiento debería ser de dossemanas después del último hemocultivo positivo enlos casos de candidemia de catéter. En la candidemiasecundaria a otro tipo de infección, la duración se dis-cute más adelante (Tabla 4).

Peritonitis

La duración del tratamiento no está bien definida,aunque sería aconsejable que se prolongara 3-4 sema-nas. Es imprescindible la retirada de los catéteres dediálisis peritoneal y la solución del problema abdomi-nal que haya podido ocasionar la peritonitis secundaria(perforación, dehiscencia anastómosis, etc..)

20

Efecto Azol(es) afectados Toxicidad

Disminución Azol

Disminución absorciónAntiácidos keto, itra

Antagonistas H2 keto, itraSucralfato keto, itra

Omeprazol keto, itraDidanosina itra

Aumento metabolismo azolIsoniazida keto

Rifampicina keto, fluco, itraFenitoína keto, itra

Carbamazepina itraFenobarbital keto, itra

Aumento fármaco coadministrado

Ciclosporina keto, fluco, itra nefrotoxicidadTacrolimus fluco nefrotoxicidadFenitoína keto, fluco, itra toxicidad fenitoínaSulfonilureas keto, fluco, itra hipoglucemiaLoratidina keto, itra arritmiasClordiacepóxido keto sedaciónTriazolam, alprazolam, midazolam keto, fluco, itra sedaciónNortriptilina fluco sedación, arritmiasFelodipina itra edemaNifedipina itra edemaRifabutina fluco uveitisLovastatina itra rabdomiolisisZidovudina fluco toxicidad zidovudinaIndinavir keto toxicidad indinavirSaquinavir fluco toxicidad saquinavirRitonavir keto toxicidad ritonavirDigoxina itra toxicidad digoxina

keto: ketoconazol; fluco: fluconazol; itra: itraconazol. De Dismukes WE. Clin Infec Dis 2000; 30:653-656

Tabla 3. Interacciones de los azoles

Candida spp. Tratamiento Duración

Candidiasis mucosa

Orofaríngea Episodios iniciales

Clotrimazol 10 mg 5 x día 7 - 14 d

Nistatina 4-6 ml / 6 h (100.000 U/ml)

Fluconazol 100 mg/24 h O

Refractaria fluconazol

Itraconazol > 200 mg/24h 7 - 14 d

Anfotericina B suspensión oral 1 ml / 6h

Anfotericina B 0,3 mg/kg/24h IV

Esofágica Episodios iniciales

Fluconazol 100-200 mg/24h O 14-21 d

Refractaria fluconazol

Itraconazol > 200 mg/24h O Itraconazol 14-21 d

Anfotericina B 0,3 mg/kg/24h IV Anfotericina B 7 d

Ab-L 1-3 mg/kg/24h IV

Vaginal Tópico: Clotrimazol, Miconazol,Nistatina Tratamientos tópicos 7 d

Fluconazol 150 mg 1 dosis

Itraconazol 400 mg 1 dosis ó 200 mg/d 3 dosis

Candidiasis no-mucosa

Candidemia Tratamiento inicial Candidemia:14 d después del

Peritonitis Ab-L 3-5 mg/kg/24h último cultivo positivo y/o

Mediastinitis ABCL 5 mg/kg/24h resolución de los signos y

Anfotericina B 0,7 mg/kg/24h síntomas infección

Tratamiento mantenimiento Peritonitis: 21-30 d

Fluconazol 6 mg/kg/24h O Mediastinitis: 6-9 m si osteomielitis

Urinaria Fluconazol 200 mg/24h 7 - 14 d

C. neoformans Ab-L 5 mg/kg ó Anfotericina B 0,7 mg/kg/24h + 2 semanas

Flucitosina 25 mg/kg/6h

+ Fluconazol 400 mg/24h O 8 - 10 semanas

P. carinii TMP-SMX IV (TMP 15 mg/kg/24h dividido /8h)

Prednisona* 14-21 d

40 mg/12h x 5 d + 40 mg/24h x 5 d + 20 mg/24h x 11 d

Ab-L: Anfotericina B liposomal, ABCL: Anfotericina B complejo lipídico; * Si la pO2 < 70 mm Hg

Tabla 4. Tratamiento de las infecciones por Candida spp., C. neoformans y P. carinii

23


posibilidad de disminuir la inmunosupresión, o bien,intentar aumentar la respuesta inmunológica de defen-sa del huésped.

El diagnóstico precoz y el inicio inmediato del tra-tamiento, deberían reducir la mortalidad relacionadacon esta infección. El problema reside en que, en laactualidad, no están a nuestra disposición técnicas quepermitan esta aproximación. Aunque el hallazgo deAspergillus spp. en cultivo es una indicación para el ini-cio del tratamiento, en algunos pacientes el primer cul-tivo positivo se obtiene en la necropsia y en los recepto-res de un trasplante de pulmón puede ser simplementeuna colonización. La utilización de técnicas como laPCR o la detección de antígeno han demostrado su efi-cacia en el paciente neutropénico pero su valor en elreceptor de un órgano sólido no está establecido.

En el caso de la aspergilosis, la TC torácico es unmétodo diagnóstico muy válido, inclusive antes del ini-cio de los síntomas. Los hallazgos de la TC torácicoincluyen, de forma inicial, el signo del halo (un área debaja atenuación alrededor de una lesión nodular debidaal edema o sangrado que rodea un área isquémica) y,tardíamente, una zona de aire creciente alrededor de unnódulo pulmonar causado por la contracción de untejido infártico. Las alteraciones de la TC preceden, porlo general, a las alteraciones de la radiografía de tórax,

por lo que la TC torácico debería ser considerado entodo paciente con sospecha de infección. La TC enespiral o la de alta resolución pueden aumentar la sen-sibilidad de la TC clásica. La presencia de signos suges-tivos de aspergilosis invasora nos obliga a realizar téc-nicas diagnósticas invasoras para intentar sudiagnóstico y, probablemente, plantearnos el inicio deltratamiento en espera de resultados.

Cualquier fármaco utilizado para el tratamiento dela aspergilosis debe ser administrado en su dosis máxi-ma, así 5 mg/kg/día de las formulaciones lipídicas, 1-1,25 mg/kg/día de anfotericina B deoxicolato y aproxi-madamente 10 mg/kg/día de itraconazol. La duraciónóptima del tratamiento es desconocida y depende de laextensión de la enfermedad, la respuesta al tratamientoy el estado inmunitario del paciente (Tabla 5). Unaaproximación razonable sería continuar el tratamientocon el fin de tratar microfocos después de que los sig-nos clínicos y radiológicos hayan desaparecido, los cul-tivos sean negativos y el estado inmunitario sea lo máscorrecto posible. La duración del tratamiento deberíaestar guiada por la respuesta clínica más que por unadosis total arbritaria. La respuesta final de estos pacien-tes al tratamiento antifúngico está relacionada con fac-tores del huésped, como pueden ser la disminución dela inmunosupresión y la recuperación de la función del

22

X Infecciones en el paciente trasplantado Infección fúngica

injerto. Una secuencia lógica de tratamiento sería lautilización primero de terapia endovenosa con anfoteri-cina B hasta la desaparición de los signos radiológicos ocomo mínimo hasta detener la progresión de la enfer-medad y, posteriormente, continuar con itraconazoloral de 12 a 18 meses.

Las combinaciones de anfotericina B con 5-flucitosi-na o itraconazol o rifampicina han sido utilizadas para eltratamiento de la aspergilosis invasora en estos pacien-tes. En general, se observa sinergia "in vitro" y son efica-ces en el modelo animal, aunque la ausencia de datos clí-nicos y su toxicidad desaconsejan su empleo.

La cirugía debe de indicarse en los casos dehemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a unalesión que se localice cerca de los grandes vasos, en laenfermedad sinusal, en la progresión de una lesión pul-monar cavitada y única a pesar del tratamiento antifún-gico apropiado y en la infiltración del pericardio, gran-des vasos, hueso o del tejido subcutáneo torácicomientras se está recibiendo tratamiento. En el trasplan-te de pulmón hay algún caso descrito de curación deuna aspergilosis invasora del pulmón nativo mediantela práctica de una neumectomía. Probablemente, laúnica posibilidad de curación de la aspergilosis cerebrales la resección quirúrgica amplia.

La reducción de la inmunosupresión mediante la reti-rada de los corticoides y la disminución del tacrolimus o laciclosporina, es una importante medida adyuvante al tra-tamiento antifúngico. La inmunosupresión debería serreducida, en especial los corticoides, con una monitoriza-ción muy estrecha de la función del injerto en aquellospacientes en que éste es imprescindible para la supervi-vencia. En modelos animales de infección la combinaciónde GM-CSF con antifúngicos tiene un efecto aditivo fren-te a Aspergillus spp. Aunque hay algún caso reportado desu empleo en humanos, los datos clínicos son limitados yno se puede recomendar su uso generalizado.

Tratamiento de las infecciones por otroshongos filamentosos

Para todas estas infecciones es imprescindible larecuperación del estado inmunitario del huésped, dadoque como norma general podemos decir que el trata-miento con los antifúngicos habituales (anfotericina,azoles) es menos eficaz, bien porque la especie infec-tante es más resistente a la medicación, bien porque tie-nen un curso clínico más agresivo.

Las especies de Fusarium son, habitualmente,resistentes a itraconazol y sus infecciones deben ser tra-tadas con formulaciones lipídicas de anfotericina B adosis de 5 mg/kg o superiores. Se han descrito algunoscasos de infecciones por estos microorganismos com-pletamente refractarias al tratamiento con anfotericinaB en los que se podría plantear la utilización de nuevosantifúngicos en fase de desarrollo.

La zygomicosis pulmonar y rinocerebral es una delas infecciones fúngicas de curso más fulminante.Debemos realizar una aproximación terapéutica pareci-da a la de la aspergilosis pero añadiendo un tratamien-to quirúrgico precoz, agresivo y repetido para evitar surápida progresión local.

Las infecciones por Scedosporium prolificans con-llevan una gran dificultad de tratamiento porque estehongo es, por lo general, resistente a todos los antifún-gicos. Recientemente, se ha reportado sinergia entreitraconazol y terbinafina frente a este hongo.

Tratamiento de las infecciones porCryptococcus neoformans.

Las recomendaciones específicas para el tratamien-to de la enfermedad extrameníngea (pulmonar, extra-pulmonar) criptocócica están resumidas en la tabla 4.Es obligatorio la práctica de punción lumbar para des-cartar meningitis concomitante. En el caso de meningi-tis debe monitorizarse la presión del LCR intentandoque ésta se sitúe por debajo de 200 mm H2O. Debepracticarse una punción lumbar después de 2 semanasde tratamiento para comprobar si el líquido LCR esestéril. Los pacientes con un cultivo positivo a las 2semanas, pueden necesitar una prolongación del trata-miento de inducción. Debería reducirse la dosis deprednisona a un mínimo de 10 mg al día. La mayoría delesiones parenquimatosas responderán al tratamientoantifúngico, aunque aquellas con un tamaño superior a3 cm pueden necesitar resección quirúrgica. No debentomarse decisiones terapéuticas en base al título deantígeno criptocócico en sangre o LCR.

Bibliografía

- Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ trans-plant recipients. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 86-124.

- Paterson DL, Singh N. Invasive aspergilosis intransplant recipients. Medicine 1999; 78: 123-138.

- Gayowski T, Marino IR, Singh N, Doyle H, Wage-ner M, Fung JJ, Starzl TE. Orthotopic liver transplanta-tion in high-risk patients: risk factors associated withmortality and infectious morbidity. Transplantation1998; 65: 499-504.

- Dismukes WE. Introduction to antifungal drugs.Clin Infec Dis 2000; 30:653-656

- Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, Filler SG, Pappas PG,Dismukes WE, Edwards JE. Practice guidelines for the tre-atment of candidiasis. Clin Infec Dis 2000; 30:662-678.

- Stevens DA, Kan VL, Judson MA, Morrison V A,Dummer S, Denning DW, Bennett JE, Walsh TJ, Patter-son TF, Pankey GA. Practice guidelines for diseases cau-sed by Aspergillus. Clin Infec Dis 2000; 30:696-709.

Tratamiento Duración

Enfermedad invasora

Tratamiento inicial Ver textoAb-L ó ABCL 5 mg/kg /24h ó Anfotericina B 1-1,25 mg/kg /24h

Tratamiento mantenimientoItraconazol 10 mg/kg /24h

Enfermedad traqueobronquial

Colonización Anfotericina B nebulizada 6 mg / 8 h Mínimo 15-21 d o hasta que losItraconazol 400 mg /24h los cultivos sean negativos

Traqueobronquitis a. Ab-L 2 mg/kg; ABCL 5 mg/kg ó Anfotericina B 0,7 mg/kg /24h Mínimo 21 d hasta desaparición b. Itraconazol 400-800 mg /24h síntomas y cultivos negativos

a ó b + Anfo B nebulizada 6 mg /8h

Traqueobronquitis ulcerativa Tratamiento inicial1 Desaparición signos Ab-L 2-3 mg/kg; ABCL 5 mg/kg /24h ó Anfotericina fibrobroncoscopia + cultivos

B 0,7 mg/kg /24h + Anfotericina B nebulizada 6 mg /8h negativos

Tratamiento mantenimientoItraconazol 400 mg /24h

+ Anfotericina B nebulizada 6 mg /8h

Fallo terapéuticoAb-L ó ABLC 5 mg/kg /24h ó Anfotericina B 1-1,5 mg/kg /24h

+ formulación lipídica nebulizada 25 mg /24h2

Tabla 5. Tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp.

Ab-L: Anfotericina B liposomal, ABCL: Anfotericina B complejo lipídico 1 Es importante la limpieza de las secreciones y el material necrótico mediante broncoscopia2 Observación basada en la experiencia personal de los autores.

X

1. Introducción y definiciones

La prevención de las complicaciones infecciosas essiempre preferible al tratamiento de las mismas, sobretodo cuando se trata de pacientes inmunocomprometi-dos. Esto se debe a la agresividad con que pueden com-portarse las infecciones en este grupo de población y a lasdificultades que entraña su diagnóstico y su tratamiento.

El término profilaxis se aplica a la administraciónde un antimicrobiano a toda la población de riesgo paraprevenir una infección concreta. Para que un programade profilaxis sea aceptable en términos económicos(relación coste-beneficio) ha de cumplir dos criterios:que la infección a prevenir tenga una frecuencia sufi-cientemente alta (>5%) y que la toxicidad del fármacoelegido sea aceptable. En infecciones de gravedad signi-ficativa con profilaxis muy eficaces, como es el caso deP. carinii, se recomienda profilaxis universal aunque laincidencia sea pequeña.

Otra actitud también muy extendida en la actuali-dad es la denominada "preemptive therapy" o trata-miento anticipado que se refiere a la administración deantimicrobianos para prevenir el desarrollo de unainfección grave en pacientes aún asintomáticos peroque se sabe que tienen un riesgo elevado de desarrollarla enfermedad. Dicho riesgo se establece basándose enun marcador de laboratorio ó en una característica clí-nica o epidemiológica. La administración de tratamien-to en dicho momento se supone que es de la máximaeficacia para abortar el curso clínico de la infección yademás permite minimizar el número de pacientes tra-tados innecesariamente.

La difusión del uso de antimicrobianos con finesprofilácticos no está exenta de riesgos tanto para elpaciente como para el ecosistema. Por tanto es preciso

intentar definir las medidas que son realmente eficacesy necesarias. En algunos casos existen datos científicosque apoyan nuestras recomendaciones, donde no hayainformación definitiva expresaremos la opinión de losautores (profilaxis frente a CMV o frente a Aspergillus).

En cualquier caso, las recomendaciones que vamosa presentar han de adaptarse a la situación peculiar decada programa de trasplante y de cada centro hospitala-rio y han de ser revisadas periódicamente.

2. Profilaxis antes del trasplante

En los receptores de trasplante, la prevención debecomenzar antes de la cirugía mediante la adecuadaselección del donante y la investigación y tratamiento,si es posible, de las infecciones presentes en el receptor.

Selección de donantes

Recomendamos la lectura del documento de con-senso elaborado por el Grupo de Estudio de la Infec-ción en el paciente Trasplantado (GESITRA) de laSociedad Española de Enfermedades Infecciosas yMicrobiología Clínica (SEIMC) sobre la selección deldonante de órganos y tejidos (http://www.seimc.org).

Evaluación del receptor antes del trasplante

En la tabla 1 se muestran algunas consideracionesa las que deben ser sometidos los receptores de tras-plante. El GESITRA está elaborando un documento deconsenso sobre este punto que se publicará próxima-mente en la web.


Prevención de la infección

radiografía de tórax debe ser examinada por un radió-logo experto que nos informe sobre la presencia de sig-nos de tuberculosis previa (pequeñas calcificaciones,engrosamientos pleurales, etc.) que en nuestro país sonprácticamente sinónimos de contacto con la tuberculo-sis. En casos dudosos (PPD negativo pero historia deexposición o radiografía sospechosa) puede ser necesa-rio realizar estudios de anergia cutánea. Aunque no hayestudios que demuestren que los pacientes con testcutáneos de sensibilidad retardada negativa se benefi-cien de la profilaxis con isoniacida, por analogía conotros grupos de población puede considerarse su admi-nistración. Antes de iniciar la administración de isonia-cida se obtendrán muestras para cultivo con el objeto

de poder detectar una posible infección activa. En lostrasplantados hepáticos se consultará siempre con uninfectólogo para el adecuado manejo de las posiblescomplicaciones.

Vacunas

Se recomienda administrar antes del trasplante lassiguientes vacunas: gripe, neumococo, H. influenzae,meningococo y hepatitis B (y hepatitis A en receptoresde trasplante hepático) si no ha habido contacto previo.La mayor parte de los grupos de trasplante no adminis-tran aún la vacuna de la varicela. Esta se recomienda yaen los niños seronegativos que esperan un trasplante.

27

X Infecciones en el paciente trasplantado Prevención de la infecciónProtocolos Clínicos SEIMCProtocolos Clínicos SEIMC

Debe realizarse una anamnesis detallada dirigida espe-cíficamente a recabar datos de exposiciones a potencialesagentes infecciosos, antecedentes de viajes o residencia enel extranjero, transfusiones, contacto con animales, aficio-nes, accesibilidad a agua potable, contacto habitual conniños pequeños, hábitos dietéticos, "hobbies", etc.

La exposición remota o reciente a Strongyloidesstercoralis debe suscitar una profunda investigación dela presencia del parásito en las heces. Recomendamosla técnica de Harada-Mori. Los pacientes potencialmen-te infectados deben recibir un curso de ivermectina oalbendazol antes del trasplante.

Se realizará también un examen físico detallado ydiversas pruebas complementarias entre las que pue-den incluirse: una ecografía abdominal, una TC toráci-ca o abdominal, radiografía de senos paranasales, análi-sis de heces y orina, estudio del estado de portador deS. aureus resistente a meticilina (SAMR), examen oral,urinario/prostático y ginecológico. La colonización porSAMR en el momento de la cirugía del trasplante com-porta un elevado riesgo de sufrir infección precoz poreste microorganismo y por tanto, es conveniente inten-tar descolonizar a los pacientes antes del trasplante.

Se investigará también la existencia de anomalíasanatómicas que puedan constituir un problema cuandose inicie la inmunosupresión después del trasplante.Entre ellas es conveniente investigar la existencia deenfermedad diverticular intestinal ya que esta puedeoriginar graves problemas después del trasplante. Hayautores que recomiendan realizar una colectomía pre-trasplante en pacientes con enfermedad importante ocon antecedentes de diverticulitis.

Es deseable realizar las siguientes determinacionesserológicas a todos los potenciales receptores de tras-plante: CMV, VZV, HSV, EBV, HBV, HCV, VIH, T. gondii,sífilis y micosis endémicas si hay historia de exposi-ción. Se añadirá serología frente a HHV8 y HHV6 si esposible. Es extremadamente recomendable guardar unsuero archivado tanto del donante como del receptor.

Prevención de la tuberculosis

Idealmente la profilaxis frente a la tuberculosis serealizará antes del trasplante, aunque en la mayoría delos casos se completa después del mismo. Deben recibirun año de isoniacida todos los trasplantados de órganosólido con un PPD o booster positivo (≥5 mm de indu-ración) o con una radiología sugestiva de contacto pre-vio con la tuberculosis.

En trasplantados hepáticos el riesgo de hepatotoxi-cidad hace más difícil la profilaxis por lo que la mayorparte de los grupos prefieren adoptar una actitud con-servadora (seguimiento del paciente). La duraciónrecomendada de la profilaxis con isoniacida es de 9-12meses.

Antes del trasplante se recogerán cuidadosamentelos datos sobre antecedentes familiares o personales decontacto con la tuberculosis. Se realizará una prueba dela tuberculina y si es negativa un booster (nueva prue-ba de la tuberculina en el brazo contrario una semanadespués del primero) y una radiografía de tórax. La

26

(Modificada de Patel y Payá)

Tabla 1. Evaluación infectológica del receptor antesdel trasplante

3. Profilaxis quirúrgica y medidasgenerales de prevención en el posttrasplante inmediato

• Los pacientes trasplantados deben ser someti-dos a las medidas de protección de barrera habi-

tuales. No es necesario mantener medidas deaislamiento estricto (filtros HEPA, mascarillas,calzas, etc). Se evitará el contacto cercano conpacientes con infecciones activas y se insistiráen la política de lavado de manos.

• Los fármacos recomendados para la profilaxisquirúrgica se muestran en la tabla 3

Tabla 2. Vacunaciones en los receptores de trasplante

Recomendadas

• Hepatitis B (seronegativos)

• Hepatitis A (en receptores de trasplante

hepático seronegativos)

• Varicela (niños seronegativos)

Aconsejables

• Gripe (anual)

• Neumococo

• H. influenzae

• En NIÑOS: meningococo, vacuna inactiva-

da de la polio (im.) y difteria-tetánica

(en <7 años, difteria-tétanos-pertussis)

NO administrar

• Triple vírica (parotiditis, rubeola y saram-

pión)

• Fiebre amarilla

• Fiebre tifoidea oral

• Varicela (postrasplante)

• Vacuna oral de la polio

• BCG

Trasplante Profilaxis recomendada

Renal y cardíaco • Cefazolina 1-2 g en la inducción y cada 4-6 horas durante el acto quirúrgico

• En alérgicos a penicilina, Vancomicina 1 g/12 h

Hepático e Intestinal • Cefazolina misma pauta que antes

• Ampicilina 1 g/4-6 h y Cefotaxima 1/8 h

• Ampicilina 1 g/4-6 h y Aztreonam 1/8 h

• En alérgicos a penicilina, Clindamicina 600 mg/6 h y Aztreonam 1 g/8 h

Pulmonar • Receptor no séptico: Amoxicilina-clavulánico 1 g/8 h y Aztreonam 1 g /8 h durante 1-3 días

• Receptor séptico: fármacos basados en los cultivos pretrasplante del receptor, incluyendo S. aureus

• Cuando los cultivos del receptor o del donante son positivos suele prolongarse el tratamiento a 10 días*

Tabla 3. Recomendaciones sobre la profilaxis quirúrgica en el trasplantado

* En este caso no se considera profilaxis, sino tratamiento

HISTORIA MÉDICA

- Tratamiento inmunosupresor actual o pasado

- Alergias a antimicrobianos

- Historia médica de enfermedades infecciosas

• Boca: caries, sinusitis, faringitis, infección por VHS

• Respiratorio: neumonías, tuberculosis

• Cardiovascular: enfermedades valvulares, soplos

• Gastrointestinal: diverticulitis, diarreas, hepatitis

(A, B o C), infecciones parasitarias

• Genitourinarias: ITUs, prostatitis, vaginitis, herpes

genital, verrugas genitales, ETS

• Piel: infecciones de piel o uñas, varicela y zoster

• Osteoarticular: osteomielitis, prótesis articulares

• Enfermedades exantemáticas de la infancia

• Otras enfermedades infecciosas (mononucleosis, otras)

- EXPOSICIONES PREVIAS

• Viajes: residencia o viajes anteriores a zonas endémicas

de micosis regionales y/o enfermedades parasitarias

• Tuberculosis: exposición, pruebas anteriores de la

tuberculina, alteraciones previas en la placa de tórax

• Factores de riesgo de infecciones transmitidas por

hemoderivados

• Exposición a animales o a mascotas (incluyendo situa-

ción inmune de las mascotas), exposición a Brucella spp.

• Exposiciones ocupacionales: granjas, jardinería

• Origen del agua de consumo habitual

• Contacto con niños pequeños

• Hábitos dietéticos. Consumo de carne cruda, de leche y

de derivados lácteos sin pasteurizar, de productos marinos

EXAMEN FISICO y PROCEDIMIENTOSDIAGNÓSTICOS

• Tuberculina y booster con panel de anergia

• Placa de tórax y de senos

• Cultivo de heces y orina y búsqueda de huevos y parásitos

• Cultivo de frotis nasal para descartar la presencia de

S. aureus MR

• Examen odontológico, ginecológico y urológico

• Serología: CMV, VVZ, HSV, VEB, VHB, VHC, VIH,

T. gondii, sífilis, Leishmania y micosis regionales si

existen antecedentes de exposición

VACUNAS: Tétanos-Difteria, gripe, neumococo, Haemophilus

influenzae tipo b, Hepatitis B, Vacuna inactivada de la polio

EXAMEN FÍSICO y PROCEDIMIENTOSDIAGNÓSTICOS

HISTORIA MÉDICA

que tiene frecuentes efectos secundarios, uncoste elevado, y no están aún establecidos ni susindicaciones concretas, ni la pauta ideal.

• Con respecto a la hepatitis B, en los pacientesseronegativos vacunados se medirán los nivelesde anti-HBs de forma periódica para administrardosis de recuerdo de la vacuna cuando sea pre-ciso. La profilaxis de la recidiva de hepatitis B enel trasplantado hepático suele realizarse coninmunoglobulinas. La duración de la misma noestá establecida. El uso de antivirales está enfase de evaluación clínica.

• La profilaxis frente a citomegalovirus (CMV) esuno de los aspectos más importantes y contro-vertidos del manejo del paciente trasplantadopor su alta frecuencia y su relación con otrasenfermedades oportunistas y con la disfuncióncrónica del injerto. El método más habitual es laadministración de antivirales. En la tabla 4 pre-sentamos las pautas más utilizadas.

La profilaxis frente a CMV es obligada en trasplantesde alto riesgo, como el pulmonar o intestinal, y muy reco-mendable en receptores de cualquier tipo de trasplanteque sean seronegativos y reciban un donante seropositivoo hayan precisado un gran número de transfusiones o trasepisodios de rechazo tratados con sueros antilinfocita-rios. Si un grupo de trasplante decide no realizar profila-

xis universal en estas circunstancias, deberá efectuar unestrechísimo seguimiento de sus pacientes. En trasplanta-dos seropositivos de riesgo intermedio (hepático y cardí-aco) la profilaxis es opcional y en los de bajo riesgo(renal) no suele realizarse de forma sistemática.

Dado que existen muchas posibilidades para reali-zar profilaxis frente a CMV y que no existen datos defi-nitivos en la literatura que nos permitan adoptar unilate-ralmente una recomendación, hemos creído convenientepresentar al lector algunos de los datos de la literatura.

• Es siempre deseable evitar el contacto con CMVexógeno y se recomienda administrar los hemo-derivados a través de filtros leucocitarios. Cuan-do coinciden un donante y un receptor serone-gativos, el método más eficaz para evitar lainfección es evitar el contagio transfundiendoproductos hemáticos también seronegativos, loque no siempre es posible.

• La vacuna anti-CMV con virus vivos atenuadosse ha ensayado en algunas series, aunque no estádisponible en España. Demostró cierta eficacia(disminución de la gravedad de la infección) enreceptores seronegativos que recibieron un tras-plante renal de un donante seropositivo. Ade-más, la supervivencia del injerto a los 3 años fuesuperior entre los pacientes vacunados que entrelos que recibieron placebo.

29

• En los trasplantados renales y cardíacos se sue-len administrar dos a tres dosis de cefazolina. Elpaciente debe recibir la primera dosis en lainducción anestésica y otra cada 4-6 horas duran-te el acto quirúrgico, si este es prolongado.

• Los trasplantados hepáticos e intestinales sue-len recibir fármacos de más amplio espectro debi-do a la manipulación realizada sobre el intestinoy la vía biliar. Las combinaciones más utilizadasson ampicilina y cefotaxima o ampicilina y az-treonam. Aún así no existen estudios comparati-vos que demuestren su superioridad sobre el usode cefazolina en la prevención de la infección dela herida quirúrgica. En alérgicos a penicilinapuede administrarse clindamicina y aztreonam.El tiempo deseable de administración es 24horas, aunque hay grupos que llegan a las 72horas. Tampoco en este campo existen datos defi-nitivos en la literatura.

• Los trasplantados pulmonares tienen un altoriesgo de infección, por lo que suelen recibir anti-microbianos más prolongados, seleccionados enbase a la flora que colonizaba al receptor antes deltrasplante. Los receptores no sépticos (sin secre-ciones purulentas) suelen recibir amoxicilina-clavulánico y aztreonam durante 1-3 días. Losreceptores sépticos reciben fármacos basados enlos cultivos pretrasplante, cubriendo siempre S.aureus. Cuando los cultivos del receptor o deldonante son positivos suele prolongarse el trata-miento a 10 días.

• Por descontado la situación particular de cadahospital puede modificar estas aproximacioneshaciendo necesarias medidas adicionales como laadministración de vancomicina o teicoplanina enunidades con alto nivel de colonización porSARM, etc.

• Tanto la cirugía como el manejo postquirúrgicodeben ser exquisitos para evitar las lesionestisulares, el acúmulo de colecciones y la necesi-dad de reintervención. La ventilación mecánica,los tubos de drenaje, las sondas y catéteresdeben ser retirados lo antes posible. La hipoter-mia intra operatoria debe evitarse, ya que se hademostrado que incrementa el riesgo de sufririnfección por CMV, mientras que el calenta-miento activo de los pacientes parece tener unefecto beneficioso.

• La eficacia real de la descontaminación intesti-nal selectiva con quinolonas o con orabase no sehan evaluado correctamente en esta población,ya que no existen suficientes series comparativas.Los resultados más favorables se obtuvieron enpacientes que por su situación en la lista de tras-plante hepático comenzaron a recibir desconta-

minación intestinal tres días antes del trasplantey sobre todo en la prevención de las infeccionescausadas por bacilos gramnegativos.

4. Profilaxis antiviral

• Los receptores de trasplante de órgano sólidorecibirán vacunación anual contra la gripe.

• Debe prevenirse la adquisición nosocomial devirus respiratorios impidiendo el acceso a per-sonal o visitantes con manifestaciones clínicasde dichas infecciones.

• Considerando la naturaleza relativamentebenigna de las infecciones por Herpes simpleconsideramos preferible la administración detratamiento a los pacientes que desarrollan esto-matitis herpética.

• La varicela puede ser prevenida en pacientesseronegativos que han entrado en contacto conpacientes con varicela o con zoster. En estoscasos se recomienda la administración precozde globulina hiperinmune (Gammalonga vari-cela-zona ®, laboratorios Alonga; en ≤50 kg,125 UI/10 kg im; en >50 kg, 625 UI/10 kg im).Dadas las dificultades que existen para conse-guir este preparado en la actualidad, alternativa-mente se puede utilizar una gammaglobulinapolivalente.

• El virus de Epstein Barr se ha relacionado conla aparición de linfomas después del trasplante.No existen en la actualidad medidas profilácti-cas claras frente a dicho virus.

• La antigenemia frente a HHV-6 es frecuente(32%) tras el trasplante hepático. Este virus seha relacionado con cuadros de encefalitis, neu-monitis y supresión medular. Además incre-menta de forma significativa el riesgo de sufririnfección por CMV. Aún así, no existen reco-mendaciones sobre la prevención de infecciónpor este virus.

• El virus HHV-8 es el causante del sarcoma deKaposi. Su incidencia en nuestra población detrasplantados es del 0,5%. No existen todavíarecomendaciones profilácticas al respecto.

• La recidiva de la hepatitis C en los trasplanteshepáticos es un hecho casi universal. Tradicio-nalmente no se administraba profilaxis frente adicha contingencia, sino tratamiento de algunospacientes con reinfección. Actualmente se estánllevando a cabo diversos protocolos que estu-dian la utilidad de la profilaxis con interferon ycon ribavirina. Esta aproximación debe realizar-se en el seno de protocolos bien diseñados, ya


28

X Infecciones en el paciente trasplantado Prevención de la infección

Indicación Grupo de pacientes Pauta recomendada

Muy recomendable R (–) con D (+) o politrasfundidos Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d-3 m

Ganciclovir IV 14 d - 3 m+ g globulina (7 dosis)

Valaciclovir (en el T. Renal)

Ganciclovir oral (1g/8 h) 3 m (no debe usarse si hay replicación viral) 1

Muy recomendable T. de pulmón o intestino Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) un mínimo de 6 s

Opcional R (+) de órganos distintos Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 1-3 m

al pulmón y al intestino Ganciclovir oral (1g/8 h) 3 m (no debe usarse si hay replicación) 1

Muy recomendable Rechazo que precisa suero Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta ausencia de replicación

antilinfocitario

Muy recomendable Pacientes asintomáticos con Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta ausencia de replicación

alta replicación viral

Opcional Pacientes asintomáticos con Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta la negativización de la replicación

replicación viral de bajo nivel

1 No aprobado todavía para esta indicación en nuestro país. R: Receptor D: Donante

• La administración de inmunoglubulinas, hipe-rinmunes (IG-CMV) o no hiperinmunes (IG)con fines profilácticos sigue siendo objeto dediscusión. La ausencia de estudios comparati-vos bien diseñados y las múltiples pautas utili-zadas dificulta extraordinariamente la extrac-

ción de conclusiones válidas. Además, elempleo de inmunoglobulinas puede reducir lautilidad del diagnóstico serológico. Su uso hasido estudiado en diversos tipos de transplante,logrando, por lo general, una reducción de lastasas de enfermedad por CMV y en el caso del

Tabla 4. Profilaxis y tratamiento anticipado frente a CMV

dencia de este tipo de complicaciones es muybaja en las series actuales. Por este motivo lamayor parte de los grupos ha desestimado suuso generalizado en la actualidad.

6. Profilaxis antifúngica

• Los pacientes con antecedentes de exposición alos agentes causantes de micosis regionalesdeben recibir profilaxis con azoles durante elperiodo de máxima inmunosupresión. No estánestablecidas las pautas de actuación en enfer-mos con antecedentes de exposición a otroshongos, como Penicillium marneffeii.

• Se recomienda realizar profilaxis frente a Candidaen trasplantados hepáticos de alto riesgo (rein-tervención, transfusiones masivas, colonizaciónprevia, insuficiencia renal o disfunción delinjerto) y en los pancreáticos. Tanto la adminis-tración de fluconazol (100-400 mg/d durante21-60 días) como de anfotericina liposomal (1mg/kg/d durante 5 días) han demostrado su efi-cacia y buena tolerancia en este campo. En elcaso de utilizar fluconazol se prestará especialatención a los niveles de ciclosporina y a la toxi-cidad neurológica.

• Por el contrario, la prevención de las infeccio-nes causadas por hongos filamentosos no estágeneralizada. La medida más recomendada es lade mantener las áreas de trasplante protegidasde inóculos masivos como los que se producendurante la realización de obras de acondiciona-miento. No es necesario utilizar filtros HEPAcomo en los pacientes neutropénicos. La efica-cia de la administración de antifúngicos (itraco-nazol o anfotericina B) no está bien demostrada,aunque existen datos sobre la eficacia de itraco-nazol en trasplante hepático y cardíaco. Puedeconsiderarse su uso en situaciones de alto riesgo(centros con elevada incidencia o brotes). Estánrealizándose estudios sobre la eficacia del trata-miento anticipado de estas infecciones basadosen datos clínicos o de laboratorio.

• La existencia de nuevas formas disponibles(itraconazol en solución oral y en formulaciónintravenosa) permitirán definir mejor el papelde esta medida en el futuro. Si se utiliza itraco-nazol (400 mg/día) es preciso evitar la adminis-tración concomitante de fármacos que disminu-yen sus niveles, monitorizar los niveles deciclosporina y medir los niveles séricos del fár-maco. Los trasplantados pulmonares se benefi-cian de recibir anfotericina B nebulizada (6mg/8 h 4 m y posteriormente cada 24 h de por

vida) como profilaxis frente Aspergillus spp. • La profilaxis más extendida es el empleo de

cotrimoxazol para prevenir las infecciones por P.carinii. Su espectro de actividad incluye tambiéna Listeria spp., Nocardia spp. y Legionella spp.,entre otros. Recomendamos administrar profila-xis universal frente a P. carinii, en todos los tiposde trasplante de órgano sólido, excepto en eltrasplante renal. Cotrimoxazol puede adminis-trarse en varias pautas (1 comprimido de Sep-trim® forte/12 horas los sábados y domingos, 1comprimido de Septrim® forte al día 3 días porsemana, 1 comprimido de Septrim® diario, etc).Los pacientes que presentan problemas con estefármaco pueden recibir Fansidar® (pirimetami-na/sulfadoxina), atovaquona o pentamidinanebulizada. Es preciso recordar que estos medi-camentos no tienen actividad suficiente frente aToxoplasma spp. La profilaxis debe iniciarse des-pués de la cirugía y cubrir al menos el período demáximo riesgo (6-12 primeros meses). Hay gru-pos que la mantienen de por vida o que la reini-cian cuando los pacientes sufren un rechazoimportante o precisan más de 10 mg de predni-sona diarios. Es importante recordar que estaprofilaxis no erradica a P. carinii, por lo que sóla-mente es eficaz mientras se está administrando.La profilaxis secundaria no está recomendada.

7. Profilaxis antiparasitaria

• Los trasplantados cardíacos seronegativosfrente a Toxoplasma spp. que reciben un órganoseropositivo deben recibir pirimetamina (conácido folínico) durante las 6 primeras semanasposttrasplante. Dado que esta pauta también esactiva como profilaxis de la infección porP. carinii el paciente no suele recibir cotrimo-xazol las primeras semanas. Cuando se finalicesu administración debe iniciarse el empleo decotrimoxazol.

• En el resto de los trasplantes la tasa de transmi-sión es menor, por lo que la administración deprofilaxis es opcional. Si no se realiza profilaxises necesario realizar vigilancia clínica y seroló-gica del paciente.

Bibliografía

- Dummer JS, Ho M. Risk factors and approachesto infections in transplant recipients. En: Mandell G,Bennet JE, Dolin R editores. Principles and Practice of

31


trasplante renal una disminución en el númerode sobreinfecciones fúngicas y parasitarias. Enpacientes seronegativos con donante seropositi-vo su uso ha logrado reducir la tasa de enferme-dad a un 13-17% y parece ser también de utili-dad en pacientes que precisan aumento de lainmunosupresión. Nosotros recomendamos suempleo conjuntamente con ganciclovir.

• Otro tema sujeto a amplia discusión es si es pre-ciso utilizar inmunoglobulina hiperinmune o sepueden obtener los mismos resultados con lapoliclonal, cuyo precio es mucho menor. Dife-rentes grupos han observado tasas similares deanticuerpos en ambas preparaciones, aunque enla gammaglobulina hiperinmune se supone queexiste menos variación entre los lotes. En unmetaanálisis de la profilaxis con inmunoglobu-linas en receptores de trasplante no se observa-ron diferencias entre el uso de inmunoglobulinahiperinmune y polivalente. Una desventaja de laglobulina no hiperinmune es la necesidad deinfundir volúmenes superiores (1000 mg/kg vs.150 mg/kg) lo que puede comportar un riesgoen determinados pacientes.

• Aciclovir oral a altas dosis (3200 mg/d), sólo ojunto con globulina hiperinmune, ha mostradomoderada eficacia en la disminución de la in-fección primaria por CMV en trasplantados deórgano sólido, aunque el efecto disminuye sig-nificativamente cuando la pauta de inmunosu-presión incluye anticuerpos antilinfocíticos.Actualmente no se recomienda su uso en la pro-filaxis frente a CMV.

• La administración de valaciclovir durante 90días a trasplantados renales seronegativos condonante positivo redujo la incidencia deinfección por CMV y la de otras infeccionesoportunistas disminuyendo además los costes.En nuestro país valaciclovir no está aún aproba-do para este uso. En un reciente metaanálisis delos estudios randomizados sobre profilaxis conaciclovir o valaciclovir en trasplantes de órganosólido, fundamentalmente renales, se sugiereque su uso reduce la incidencia de enfermedadpor CMV, las infecciones oportunistas, el recha-zo agudo e incluso la mortalidad.

• La administración de ganciclovir intravenosodurante períodos de tiempo prolongados (3-6meses) es una medida extremadamente eficaz,aunque plantea indudables problemas demanejo tanto para el paciente como para elhospital. La administración de ganciclovirintravenoso durante periodos más breves (14días) ha demostrado ser eficaz en la prevenciónde la enfermedad primaria y de la reactivación

sintomática en receptores seropositivos quereciben OKT3. Ganciclovir intravenoso admi-nistrado durante 30 días a trasplantados cardía-cos reduce las reactivaciones (46% vs. 9%), aun-que no previene adecuadamente la infecciónprimaria (29% vs. 35%). Por tanto en este casorecomendamos la asociación de gammaglobuli-na (Tabla 4).

• Ganciclovir oral ha demostrado su eficacia en laprevención de CMV en el trasplante renal yhepático. Se recomienda la administración de1.000 mg/8 h durante los tres primeros mesesposttrasplante. No debe utilizarse en pacientescon replicación viral, dado que induce la apari-ción de resistencias al tratamiento. En nuestropaís aún no es posible recetar libremente estefármaco para esta indicación y ha de tenersetambién en cuenta el gran número de compri-midos que han de recibir los pacientes.

• En los enfermos seropositivos, la tendenciaactual está a favor de la realización de un tra-tamiento anticipado presintomático basado enla realización de antigenemias o PCR seriadas.El tratamiento se administra durante 2 ó 3semanas o hasta que los marcadores de labora-torio de vigilancia se negativizan. Esta políticapermite reducir el número de pacientes quereciben tratamiento. Algunas de las desventa-jas son la necesidad de tener al paciente dispo-nible para realizar los cultivos de seguimiento,el coste que estos cultivos conllevan, y la posi-bilidad de que algunos pacientes escapen a ladetección de la infección y desarrollen enfer-medad, ya que no existen técnicas diagnósticascon sensibilidad y especificidad del 100%.Además, en un porcentaje significativo depacientes la primera evidencia de infecciónsubclínica coincide con la aparición de los sín-tomas de enfermedad, por lo que estos recep-tores se escapan a la prevención de la infec-ción.

• Foscarnet no suele utilizarse en la profilaxis.

5. Otras profilaxis antibacterianas

• Como ya hemos comentado, se recomienda laadministración de la vacuna neumocócica antesdel trasplante sólido, aunque su eficacia no escompleta. Se recomienda revacunar, una sola vez,a los pacientes a los 5 años de la primera dosis.

• Clásicamente se ha recomendado realizar profi-laxis frente a las infecciones urinarias en losreceptores de trasplante renal, aunque la inci-

30

X Infecciones en el paciente trasplantado Prevención de la infección


Infectious Diseases (5ª ed.) Philadelphia: ChurchillLivingstone 2000;2:3126-136.

- GESITRA. Criterios de selección del donante deórganos y tejidos respecto a la transmisión de infeccio-nes. ONT y SEIMC. http://www.seimc.org

- Pirofski L, Casadevall A. Use of licensed vaccinesfor active immunization of the immunocompromisedhost. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 1-26.

- Arnow PM, Carandang GC, Zabner R, Irwin ME etal. Randomized controlled trial of selective bowel decon-tamination for prevention of infections following livertransplantation. Clin Infect Dis 1996; 22: 997-1003

- Merigan TC, Renlund DG, Keay S, Bristow MR,Starnes V, O’Connell JB et al. A controlled trial of gan-ciclovir to prevent cytomegalovirus disease after renaltransplantation. N Engl J Med 1992; 326: 1182-1186.

- Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, O’Grady J, Pesco-vitz MD, Lyman S, et al. Randomised trial of efficacyand safety of oral ganciclovir in the prevention of cyto-megalovirus disease in liver-transplant recipients. Lan-cet 1997; 13: 1729-1733.

- Muñoz P, Muñoz RM, Palomo J, Rodríguez-Crei-xems M, Muñoz R, Bouza E, et al. Pneumocystis cariniiinfection in heart transplant recipients. Efficacy of aweekend prophylaxis schedule. Medicine (Baltimore)1997; 76:415-422.

- Winston DJ, Pakrasi A, Busuttil RW, et al.Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients.A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Ann Intern Med 1999; 131:729-737.

32

A. Pahissa Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J. Fortún · PDF fileC. Lumbreras J....

Documents

Transcript of A. Pahissa Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J. Fortún · PDF fileC. Lumbreras J....