A. Fármacos Diuréticos

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    20-Oct-2021
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Fármacos Diuréticos- Conhecer aspectos históricos e a classificação dos diuréticos.
Classificação estrutural -> Podem ser classificados em termos de:
o Mecanismo de acção (inibidores da anidrase carbónica (IAC) e osmóticos);
o Local de acção (diuréticos da ansa);
o Classe química (teofilinas);
História
Cloreto mercuroso – Calomel (séc. 16) -> Diurético tóxico com má absorção.
Organomercuriais -> 1º grupo de diuréticos com eficácia clínica. Via parentérica,
possibilidade de tolerância e perfil de toxicidade (promove a excreção de K+, e causa um pH
urinário muito alto -> acidose sistémica, pois não há compensação com saída de Cl-). Não são
usados, substituídos por compostos menos tóxicos (base dos novos diuréticos).
Outros compostos previamente usados: sais formadores de ácido (cloreto de amónia)
e metilxantinas (teofilina).
2. Diuréticos osmóticos
- Conhecer as principais estruturas com este efeito e suas características.
- Baixo peso molecular, filtrados livremente na cápsula de Bowman. Não-reabsorvíveis (pela
elevada solubilidade aquosa). Não são muito metabolizados, excepto a glicerina e ureia.
- Administrados em solução hipertónica – Aumentam a pressão osmótica intraluminal -> Causa
passagem de água do corpo para o túbulo (mecanismo osmótico).
- Aumentam o volume da urina e a excreção de água e quase todos os electrólitos.
- Os polióis, sorbitol e isosorbido providenciam este efeito. Ureia (não poliol) -> Efeito
semelhante.
- Os açúcares (Ex.: glucose e sucrose) também têm efeito diurético por este mecanismo.
- Muito polares -> Via I.V.
- Este e o sorbitol são os mais usados.
- Estes compostos podem ser preparados por redução electrolítica da sucrose ou glucose.
Isosorbido
- Forma bicíclica do sorbitol. Via oral -> Redução na pressão intra-ocular, em casos de
glaucoma. Também se observa um efeito diurético.
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Anidrase carbónica (AC) -> Epitélio do túbulo renal (parte proximal), glóbulos
vermelhos, olho (uso no glaucoma) e SNC. Catalisa a reacção:
IAC’s -> Bloqueiam a enzima no rim -> Diminuição da formação de H2CO3 e H+. Desta
forma, o Na+ é excretado com grandes quantidades de H2O (pela hidratação do ião e efeitos
osmóticos). Resultado: diurese, acompanhada de um dramático aumento no volume de urina.
- Tem de se inibir mais de 99% da AC para se obter uma resposta diurética.
- A urina torna-se alcalina e aumenta a excreção de K+ (efeito indesejado).
- A redução da pressão ocular, pode levar à cegueira.
- Também são efectivos, em combinação com anticonvulsivantes, no controlo da
epilepsia.
REA
Desenvolvimento dos IAC’s tipo sulfonamida: baseou-se na observação de
que os AB sulfonamidas produziam urina alcalina (Ex.: sulfonilamida). Descobriu-se
depois que a porção sulfonamida da molécula diurética activa não podia ser nem mono
nem dissubstítuida -> Uma sulfonamida mais acídica ligaria mais fortemente à AC.
Os IAC’s promovem uma urina mais alcalina -> menor troca entre H+ e Na+.
Síntese de sulfonamidas acídicas: compostos 2.500x mais activos que as
sulfanilamidas. Assim, desenvolveu-se a acetazolamida, um derivado tiadiazole.
Tipo de fármacos úteis: derivados da clorotiazida (diuréticos orais).
Diferem uns dos outros na natureza do substituinte em C3.
Politiazida: derivado da clorotiazida, 3-4x mais activo, e com duração de acção de 24h.
Furosemida*: sulfanilamida, não é um IAC, mas sim um diurético da ansa de Henle.
- Conhecer a estrutura base da anidrase carbónica e compreender a sua inibição.
Estrutura
- Não foi completamente elucidada. Sabe-se a sequência de AA e a estrutura cristalina 3D.
- Duas isoenzimas: de baixa e alta actividade (HCA-C, C a designação para a de alta actividade)
Consiste numa cadeia peptídica (constituída por 35% de folhas β e 20% de hélices α,
na estrutura enrolada), sendo que o local activo tem um Zn2+ (funciona como ácido de Lewis,
que doa um H+ ao CO2), seguro por 3 resíduos de histidina, que se liga a uma molécula de
água. Este local activo está dividido em 2 metades, hidrofílica e hidrofóbica.
Inibição da enzima
3
As sulfonamidas activas não têm o N amídico substituído. Só estas chegam ao local
activo da enzima e substituem a água no ião Zn2+, bloqueando o local onde o CO2 se deveria
ligar (local de coordenação V).
As sulfonamidas usadas como diuréticos (Ex.: hidroclorotiazida, acetazolamida e
metazolamida) devem ser co-administradas com inibidores dos canais de sódio ou
cloro, pois ao passarem do túbulo proximal para a ansa de Henle, estes podem ser
reabsorvidos.
A dorzolamida resulta da manipulação molecular da metazolamida e as suas
interacções com o local activo evidenciam:
o Interacções hidrofóbicas;
o Pontes de hidrogénio com treonina e glutamina.
- Conhecer as estruturas e as principais características dos
fármacos mais relevantes deste grupo.
Acetazolamida*
- Efeito dura 8-12h
- Problema: ocorrência de acidose sistémica.
- Diminui a velocidade da formação de humor aquoso (reduz pressão intra-ocular no
glaucoma).
Metazolamida
- Derivado da acetazolamida. Um dos H activos foi substituído por um CH3 -> Redução
da polaridade e aumento da penetração no fluido ocular.
Etoxzolamida e diclorofenamida
propriedades farmacológicas que os compostos anteriores.
4. Diuréticos tiazídicos ou benzotiadiazinas
- Conhecer o seu desenvolvimento.
Estudos de derivados de benzeno dissulfonamida para encontrar novos IAC’s:
o Substituição do cloro e amino -> Maior actividade antidiurética. Fracos IAC’s;
o Acetilação do grupo amino -> Ocorre o fecho do anel -> Compostos diuréticos, não
inibidores -> Nova série de diuréticos: benzotiazinas.
- Conhecer a estrutura base e os principais aspectos da REA.
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Têm um núcleo benzotiazina 1,1-dióxido; são ácidos fracos.
A Clorotiazina é o membro mais simples e tem um pka de 6,7 e 9,5;
O H em 2 é o mais acídico -> Efeito electroatractor do grupo sulfona;
Grupo sulfonamida substituído em C7 -> Ponto adicional de acidez; protões acídicos
permitem a formação de sais para administração I.V. -> Maior solubilidade do fármaco;
Grupo electroatractor em C6 -> Necessário para a actividade diurética:
Se for um H -> Actividade diurética fraca;
Se for CH3 -> Diminui a actividade diurética;
Se for Cl ou CF3 -> Altamente diurético (derivados CF3 são mais lipossolúveis que os
análogos com Cl -> Maior t1/2);
Substituição/remoção de grupos sulfonamida em C7 -> Pouco activos/inactivos;
Saturação da dupla ligação (derivado 3,4-di-hidro) -> Compostos 10x mais activos;
Grupo lipofílico em C3 -> Aumenta a potência diurética. Substituições haloalquilo,
arilalquilo e tioéter originam compostos com maior tempo de acção;
Alquilo em N2 -> Diminui a polaridade e aumenta a duração de acção.
- Conhecer estruturas e principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Alguns são rapidamente absorvidos e podem demonstrar efeito após uma hora;
Não são extensivamente metabolizados e são excretados inalterados na urina;
- Conhecer a síntese da hidroclorotiazida*.
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melhor tolerada e tem menos efeitos
secundários que esta.
2. Reacção com o NH3 -> Sulfonamida.
3. Depois a síntese pode seguir 2 caminhos:
- Reacção com formamida com posterior redução com formaldeído em meio alcalino;
- Condensação com formaldeído, em meio ácido, para dar o catião metileniminio que
cicliza (Mannich).
5. Diuréticos “thiazide-like”: derivados quinazolinona, ftalimidina e indolinas
- Conhecer estruturas base, evidenciar semelhanças e diferenças entre elas e em relação aos
diuréticos tiazídicos; compreender o desenvolvimento dos fármacos destes grupos. Conhecer
as estruturas e as principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.
Principal diferença entre tiazidas e quinazolinonas: substituição do grupo 4-sulfona (-
SO2-) por um 4-ceto. Como têm estrutura similar, têm efeito diurético semelhante.
Têm longa duração de acção devido à ligação a proteínas plasmáticas.
Clorotalidona*: conhecida por ftalimidina ou 1-oxo-isoindolina -> Molécula existe
primariamente na forma ftalimidina, mas o anel pode abrir-se
formando um derivado benzofenona -> Relaciona-se com os
diuréticos quinazolinonas.
Indolinas -> Indapamida*
- Tem anel saturado; um grupo clorobenzamida polar; e um grupo metilindolina lipofílico.
- Diferença com as tiazidas: Indapamida não tem anel tiazida e só tem 1 grupo sulfonamida.
- Tem longa duração de acção, pois liga-se extensamente à AC nos eritrócitos.
Clorotalidona Benzofenona
relação às sulfonamidas clássicas e aos diuréticos tiazídicos.
- Conhecer as características mais relevantes e a REA dos principais fármacos deste grupo.
- Caracterizados mais pelas semelhanças farmacológicas do que pelas semelhanças químicas.
- Produzem maior diurese (diuréticos mais potentes).
- Rápida acção e curta duração -> Efeito aparece após 30min e dura 6h.
Furosemida*
- Derivado do ácido antranílico ou ácido o-aminobenzóico.
- Tem um COOH livre (ácido mais forte do que os diuréticos tiazídicos) -> pka = 3,9.
- Excretada principalmente na forma inalterada.
- Pode ocorrer metabolismo no anel furano -> Redução.
Bumetanida
- Cloro ou trifluorometil (de outros diuréticos) são substituídos por um
grupo fenoxi.
potência diurética.
- Substituição do fenoxi em 4 por C6H5NH ou C6H5S -> Compostos com actividade.
- Butil em C5 substituído por um grupo furanilmetil -> Desfavorável.
Torasemida
Ácido etacrínico
- Redução da dupla ligação -> Composto activo, mas com menos actividade.
- Substituição 2,3-dicloro -> Necessária.
- Actividade diurética óptima: grupo ácido oxiacético em para relativamente a um carbonilo
α-β-insaturado; e cloro ou metil em 2 ou 3 do anel fenil.
- Átomos de H no carbono terminal do alceno -> Máxima actividade.
- Grupo fracamente acídico -> Direcciona a molécula para o rim.
- Porção alquilante -> Reage com grupos sulfidril e grupos lipofílicos.
Novos fármacos
passagem.
O córtex adrenal secreta um mineralocorticóide potente ->
aldosterona. Esta promove a retenção de sais e água e a excreção de H+ e K+.
Assim, uma substância que antagonize a aldosterona é um bom
diurético -> Espironolactona*.
- Via oral: 90% da dose é absorvida.
- Sofre grande metabolismo de 1º passagem -> Principal metabolito activo
(canrenona-lactona). Sendo que esta se interconverte com o anião
canrenoato (ácido canrenóico), que não é activo directamente.
- Conhecer outras moléculas antagonistas dos receptores mineralocorticóides.
Eplerenona
- Estrutura e mecanismo semelhante à espironolactona.
- Sofre metabolismo hepático a metabolitos inactivos.
7. 2. Pteridinas – conhecer a estrutura, características e REA do triamtereno*
Estudos de derivados pteridina -> 2,4-diamino-6,7-dimetilpteridina:
diurético potente, cuja modificação estrutural deu origem ao Triamtereno*:
- Via oral: > 70% absorvido.
- Extensivamente metabolizado -> Alguns metabolitos são activos. Excretados na urina.
- Modificações, normalmente, não são benéficas em termos de actividade.
- Grupo amina substituído por um grupo menor alquilamina -> Actividade mantém-se.
- Introdução de um metilo em para no fenilo -> Diminui actividade para cerca de metade.
- Introdução de um OH em para no anel fenilo -> Inactivo.
7.3. Aminopirazinas – conhecer a estrutura e carcaterísticas do amilorida*
- Aminopirazina relacionada com o triamtereno com cadeia aberta análoga.
- Via oral: absorção de 50%. Duração de acção = 10-12h (mais longa que o triamtereno).
- 50% do amilorido é excretada inalterado.
B. Agentes inotrópicos positivos utilizados no tratamento da ICC
1. Glicosídeos Cardiotónicos
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- Compreender a importância das agliconas e conhecer a sua constituição química básica:
estrutura base; fusão dos anéis e forma da molécula; grupos metilo angulares; posições,
estereoquímica e substituições dos grupos hidroxilados; importância dos grupos
hidroxilo em C12 e C16; latona em C17 e sua importância.
Glicosídeos cardíacos: compostos por 2 partes, açúcar e não açúcar (aglicona
= genina). Na estrutura têm um núcleo esteróide com apenas um grupo de anéis
fundidos (distingue-os de outros esteróides):
- Anéis A-B e C-D -> Fundidos na conformação cis. E os anéis B-C têm conformação
trans. Esta fusão dos anéis dá ao núcleo aglicona uma “forma em U”(ao lado).
- Também tem, na maioria dos casos, dois grupos CH3 angulares em C10 e C13;
- Os OH em C3 (estabelece a ligação com a parte açúcar) e em C14 (não pode ser substituído);
- Podem ligar-se OH adicionais em C12 e C16 -> Distingue
importantes geninas (digitoxigenina, digoxigenina e
gitoxigenina) com impacto no coeficiente de partição e FK.
- Anel latona em C17, cujo tamanho e grau de insaturação variam com a origem do
glicosídeo:
Cardenólido -> Origem vegetal. Anel α,β-insaturados de 5 membros; mais usado. R=
Bufadienólifo -> Origem animal. Anel de 6 membros com duas ligações conjugadas
(α-pirona). R=
- Compreender a importância dos açúcares e conhecer a sua constituição química: ligação do
núcleo esteróide; tipo de açúcar e características; efeitos resultantes da acetilação dos
açúcares.
O OH em C3 é conjugado com um mono- ou polissacarídeo por ligações
glicosídicas β-1,4. Estes açúcares existem na conformação β, e alguns podem estar na
forma acetilada (presença do grupo O-acetil vai afectar a FK e a lipofilicidade).
Açúcares mais comuns: D-Glucose, D-Digitoxose, L-ramnose, D-cimarose.
1.2 Fontes e nomes comuns de glicosídeos cardiotónicos
- Conhecer a base da distinção e designação dos diferentes glicosídeos cardiotónicos
Digitalis lanata
Lanatosido A, que é constituído pela digitoxigenina ligada a:
- 3 moléculas digitoxose em que a 3ª possui um grupo 3-acetil;
- Uma molécula de glucose terminal.
Lanatosido B, cuja porção açúcar é igual à do lanatosido A; tendo a aglicona um OH
extra em C16 -> Gitoxigenina.
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Lanatosido C, com a porção açúcar igual à dos anteriores; já a aglicona, tem o núcleo do
lanatosido A com um OH extra em C12 -> Digoxigenina;
A hidrólise parcial da glucose e do acetato do lanatosido A e C origina,
respectivamente, glicosídeos cardiotónicos: digitoxina e digoxina.
Digitalis purpurea
Glicosídeos purpurea A e B -> Estruturas idênticas aos lanatosidos A e B; não têm o acetil na 3ª
digitoxose, logo são chamados digilanidos desacetilados A e B. Não há glicosídeos purpurea C.
Strophanthus gratus e strophanthus komba
Glicosídeos de origem animal: alta toxicidade, raros, sem muita importância.
Ouabain (ou g-estrofantina): aglicona correspondente é a ouabagenina
(núcleo polihidroxilado) e está conjugada com uma molécula de L-ramnose.
K-estrofantósido: aglicona é a estrofantidina (tem um OH extra em C5 e um
aldeído angular em C10 a substituir o CH3); esta é conjugada com cimarose (que
está ligada a mais duas moléculas de glucose).
1.3 Requerimentos estruturais para a actividade intrínseca
- Compreender dificuldades de estabelecimento da REA e interesse particular destes estudos
Dificuldades: método inicial do teste das preparações de glicosídeos cardíacos e falta
de caracterização dos receptores.
Estudos para avaliar a toxicidade cardíaca -> Grupos importantes para a actividade:
Esqueleto esteróide;
Lactona insaturada em C17.
- Conhecer os principais aspectos da REA: núcleo esteróide, sua forma e fusão de anéis.
Lactona 17-insaturada -> Importante para ligação ao receptor:
- Tem mais actividade que a saturada; mas não é um requerimento absoluto;
- Pode ser substituída por grupos de cadeia aberta α-β insaturada coplanares -> Análogos
com α,β-nitrilo insaturado em 17-β têm alta actividade, pois há interacção entre o nitrilo e
o C=O no local de acção do receptor Na+/K+-ATPase (insaturação orienta O do C=O).
Estrutura esteróide, com o sistema anelar (A-B-C-D) -> Permite a actividade
glicosídica cardíaca (a lactona, quando não ligada ao anel esteróide, não tem actividade):
- 14-β-OH -> Retém o carácter sp3 e cis da junção anelar C e D;
- C e D estão fundidos em cis (esteróides AI e a maioria dos endógenos apresentam fusão em
trans) -> Crítico para a actividade de compostos com uma butirolactona em 17-β (anel de 5);
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- A e B estão fundidos em cis (não é um requerimento absoluto, mas em trans diminui a
actividade).
- Açúcar(es) em C3 -> Influenciam as propriedades PK, como a absorção e o t1/2.
- Remoção do açúcar -> Epimerização do OH em C3 -> Reduz actividade e aumenta toxicidade.
1.4 Características físico-químicas e absorção, metabolismo, interacções e toxicidade
- Relacionar estruturas com o coeficiente de partilha e consequências na sua
farmacocinética: absorção, duração de acção, velocidade de excreção e outras.
Absorção, metabolismo e excreção
Quanto mais lipofílico o glicosídeo, mais rápida será a absorção e a duração de acção
-> Excreção urinária mais lenta.
Lipofilicidade -> Coeficiente de partilha
a lipofilicidade. Esta é influenciada pelo nº de moléculas
de açúcar, ou de OH na aglicona. Exemplos:
- Lanatosido C: tem mais de uma ose (numa delas um acetil) para além de ter um OH extra em
C12 -> Aumenta a hidrofobicidade.
- Acetildigoxina: presença do 3-O-acetil -> Mais lipofílica do que a digoxina (análogo desacetil);
- G-estrophantina: tem 5 OH livres na ouabagenina -> Baixa lipofilicidade.
Digoxina
solubilidade lipídica, dissolução e permeabilidade na
membrana.
(70-85%). Esta é atribuída ao efluxo mediado pela gp-P
(glicoproteína P) intestinal, e à eliminação renal dependendente desta (também é expressa no
rim e fígado).
Cerca de 25% da dose é excretada inalterada na bílis.
- Conhecer outras características relevantes.
Interacções de fármacos -> Causa mais comum de toxicidade
A inibição da secreção tubular renal da digoxina pela quinidina (substrato da gp-P) -
> Reduz a secreção renal desta em 60% -> Aumenta [] plasmática para níveis tóxicos.
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Verapamil -> Aumento níveis de digoxina no sangue para níveis tóxicos, pois inibe o
efluxo da digoxina pela gp-P intestinal.
Rifampicina -> Induz a expressão intestinal da gp-P -> Aumenta a secreção de
digoxina -> Diminuição dos níveis sanguíneos para [] subterapêuticas.
Utilização de glicosídeos com antiarrítmicos, simpaticomiméticos, bloqueadores β e
bloqueadores dos canais de Ca2+ que são substratos da gp-P -> Alterar controlo de arritmias.
A absorção de digoxina após administração oral pode ser muito alterada por outros
fármacos presentes no TGI. Exemplos: laxantes, antiácidos, diuréticos poupadores de K+, etc.
Toxicidade
- Dose mínima tóxica é apenas 2-3x a dose terapêutica (intoxicação é comum).
- A toxicidade dos glicosídeos resulta da inibição da bomba de Na+/K+-ATPase -> Aumenta
[Ca2+]i -> Arritmias.
- Hipocalemia, induzida pela co-administração de diuréticos tiazídicos, glucocorticóides -> Pode
ser um factor importante no início da resposta tóxica. Com os glicosídeos, a Na+/K+-ATPase
encontra-se já parcialmente inibida, e a hipocalemia inibe-a ainda mais (níveis baixos de K+
extracelular inibem-na parcialmente) -> Acumulação intracelular de Na+, que leva a um
aumento dos níveis de Ca2+.
- Tratamento da toxicidade: descontinuação do fármaco e administração de sais de K ->
Aumento dos seus níveis extracelulares -> Estimula bomba -> Diminui [Na+]i e [Ca2+]i. Para
tratar as arritmias iniciadas pela toxicidade usa-se fenitoína, lidocaína e propanolol.
2. Agentes inotrópicos positivos não-glicosídicos
O cAMP e o cGMP são segundos mensageiros e na sua formação intervêm a
adenilciclase e guanilciclase. Já na sua degradação estão envolvidas as fosfodiesterases
(catalisam a hidrólise da função diéster fosfato para originar 5’-AMP e 5’-GMP).
Inibidores das fosfodiesterases podem ser
agonistas adrenérgicos indirectos -> A nível periférico:
anti-asmáticos ou inotrópicos positivos; no SNC -> AD.
A família das PDE é variada, e os inibidores
(IPDE) mais conhecidos são as xantinas (Ex.: teofilina,
broncodilatadora) e seus análogos -> Não são selectivos
e têm índice terapêutico estreito, provocando
alterações no coração e SNC. E foi na procura de
inibidores mais selectivos que se encontraram:
- Amrinona e milrinona -> IPDE-3 -> ICC;
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- Nitracuazona -> AI (PDE interfere no processo inflamatório).
Fármacos inotrópicos positivos não-glicosídicos podem:
- Estimular síntese de cAMP -> Agonistas adrenérgicos e
dopaminérgicos.
2.1. Inibidores da fosfodiesterase-3
injectáveis.
São usados conjuntamente com diuréticos, inibidores das enzimas de conversão da
angiotensina (IECAs), bloqueadores β ou glicosídeos cardíacos. Nunca em monoterapia.
Milrinona e Inamrinona
Inamrinona
- Administração IV -> Utilizam-se soluções de lactato diluídas com cloreto de sódio. É
preservado em metabissulfito de sódio -> Sensibilidade a bissulfitos.
Milrinona (+ potente)
- Fármaco de eleição e muito selectiva para PDE3 com poucos efeitos secundários.
- Problemática da administração IV -> Usam-se soluções de lactato diluídas em cloreto de
sódio (soro fisiológico).
- O lactato da inamrinona para injecção é preservado em metabissulfito de sódio e tem de ser
protegido contra a luz. Doentes sensíveis a bissulfitos podem ser sensíveis.
- Não deve ser diluída com soluções com dextrose -> Ocorrem reacções químicas em 24h.
- Uma interacção química imediata, com a formação de um precipitado é observada quando a
furosemida é injectada numa infusão de milrinona.
2.2. Agonistas β
- Conhecer a estrutura…