A. Fármacos Diuréticos

Química Farmacêutica – PFFH – UP5

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A. Fármacos Diuréticos

1. Introdução

- Conhecer aspectos históricos e a classificação dos diuréticos.

Classificação estrutural -> Podem ser classificados em termos de:

o Mecanismo de acção (inibidores da anidrase carbónica (IAC) e osmóticos);

o Local de acção (diuréticos da ansa);

o Classe química (teofilinas);

o Efeito nos conteúdos urinários (diuréticos poupadores de potássio).

História

Água -> Inibidora da libertação de ADH -> Induz diurese.

Cloreto mercuroso – Calomel (séc. 16) -> Diurético tóxico com má absorção.

Organomercuriais -> 1º grupo de diuréticos com eficácia clínica. Via parentérica,

possibilidade de tolerância e perfil de toxicidade (promove a excreção de K+, e causa um pH

urinário muito alto -> acidose sistémica, pois não há compensação com saída de Cl-). Não são

usados, substituídos por compostos menos tóxicos (base dos novos diuréticos).

Outros compostos previamente usados: sais formadores de ácido (cloreto de amónia)

e metilxantinas (teofilina).

2. Diuréticos osmóticos

- Conhecer as principais estruturas com este efeito e suas características.

- Baixo peso molecular, filtrados livremente na cápsula de Bowman. Não-reabsorvíveis (pela

elevada solubilidade aquosa). Não são muito metabolizados, excepto a glicerina e ureia.

- Administrados em solução hipertónica – Aumentam a pressão osmótica intraluminal -> Causa

passagem de água do corpo para o túbulo (mecanismo osmótico).

- Aumentam o volume da urina e a excreção de água e quase todos os electrólitos.

- Os polióis, sorbitol e isosorbido providenciam este efeito. Ureia (não poliol) -> Efeito

semelhante.

- Os açúcares (Ex.: glucose e sucrose) também têm efeito diurético por este mecanismo.

- Muito polares -> Via I.V.

Manitol*

- Este e o sorbitol são os mais usados.

- Estes compostos podem ser preparados por redução electrolítica da sucrose ou glucose.

Isosorbido

- Forma bicíclica do sorbitol. Via oral -> Redução na pressão intra-ocular, em casos de

glaucoma. Também se observa um efeito diurético.


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3. Diuréticos inibidores da anidrase carbónica (IAC’s)

- Conhecer a sua origem, desenvolvimento e consequente REA .

Anidrase carbónica (AC) -> Epitélio do túbulo renal (parte proximal), glóbulos

vermelhos, olho (uso no glaucoma) e SNC. Catalisa a reacção:

IAC’s -> Bloqueiam a enzima no rim -> Diminuição da formação de H2CO3 e H+. Desta

forma, o Na+ é excretado com grandes quantidades de H2O (pela hidratação do ião e efeitos

osmóticos). Resultado: diurese, acompanhada de um dramático aumento no volume de urina.

- Tem de se inibir mais de 99% da AC para se obter uma resposta diurética.

- A urina torna-se alcalina e aumenta a excreção de K+ (efeito indesejado).

- A redução da pressão ocular, pode levar à cegueira.

- Também são efectivos, em combinação com anticonvulsivantes, no controlo da

epilepsia.

REA

Desenvolvimento dos IAC’s tipo sulfonamida: baseou-se na observação de

que os AB sulfonamidas produziam urina alcalina (Ex.: sulfonilamida). Descobriu-se

depois que a porção sulfonamida da molécula diurética activa não podia ser nem mono

nem dissubstítuida -> Uma sulfonamida mais acídica ligaria mais fortemente à AC.

Os IAC’s promovem uma urina mais alcalina -> menor troca entre H+ e Na+.

Síntese de sulfonamidas acídicas: compostos 2.500x mais activos que as

sulfanilamidas. Assim, desenvolveu-se a acetazolamida, um derivado tiadiazole.

Tipo de fármacos úteis: derivados da clorotiazida (diuréticos orais).

Diferem uns dos outros na natureza do substituinte em C3.

Politiazida: derivado da clorotiazida, 3-4x mais activo, e com duração de acção de 24h.

Furosemida*: sulfanilamida, não é um IAC, mas sim um diurético da ansa de Henle.

- Conhecer a estrutura base da anidrase carbónica e compreender a sua inibição.

Estrutura

- Não foi completamente elucidada. Sabe-se a sequência de AA e a estrutura cristalina 3D.

- Duas isoenzimas: de baixa e alta actividade (HCA-C, C a designação para a de alta actividade)

Consiste numa cadeia peptídica (constituída por 35% de folhas β e 20% de hélices α,

na estrutura enrolada), sendo que o local activo tem um Zn2+ (funciona como ácido de Lewis,

que doa um H+ ao CO2), seguro por 3 resíduos de histidina, que se liga a uma molécula de

água. Este local activo está dividido em 2 metades, hidrofílica e hidrofóbica.

Inibição da enzima

Dorzolamida


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As sulfonamidas activas não têm o N amídico substituído. Só estas chegam ao local

activo da enzima e substituem a água no ião Zn2+, bloqueando o local onde o CO2 se deveria

ligar (local de coordenação V).

As sulfonamidas usadas como diuréticos (Ex.: hidroclorotiazida, acetazolamida e

metazolamida) devem ser co-administradas com inibidores dos canais de sódio ou

cloro, pois ao passarem do túbulo proximal para a ansa de Henle, estes podem ser

reabsorvidos.

A dorzolamida resulta da manipulação molecular da metazolamida e as suas

interacções com o local activo evidenciam:

o Interacções hidrofóbicas;

o União ao metal (Zn);

o Pontes de hidrogénio com treonina e glutamina.

- Conhecer as estruturas e as principais características dos

fármacos mais relevantes deste grupo.

Acetazolamida*

- 1º IAC introduzido oralmente como diurético efectivo.

- Efeito dura 8-12h

- Problema: ocorrência de acidose sistémica.

- Diminui a velocidade da formação de humor aquoso (reduz pressão intra-ocular no

glaucoma).

Metazolamida

- Derivado da acetazolamida. Um dos H activos foi substituído por um CH3 -> Redução

da polaridade e aumento da penetração no fluido ocular.

Etoxzolamida e diclorofenamida

- Etoxzolamida -> Semelhante à acetazolamida.

- Diclorofenamida -> Derivado disulfonamídico que partilha as mesmas

propriedades farmacológicas que os compostos anteriores.

4. Diuréticos tiazídicos ou benzotiadiazinas

- Conhecer o seu desenvolvimento.

Estudos de derivados de benzeno dissulfonamida para encontrar novos IAC’s:

o Substituição do cloro e amino -> Maior actividade antidiurética. Fracos IAC’s;

o Acetilação do grupo amino -> Ocorre o fecho do anel -> Compostos diuréticos, não

inibidores -> Nova série de diuréticos: benzotiazinas.

- Conhecer a estrutura base e os principais aspectos da REA.


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Têm um núcleo benzotiazina 1,1-dióxido; são ácidos fracos.

A Clorotiazina é o membro mais simples e tem um pka de 6,7 e 9,5;

O H em 2 é o mais acídico -> Efeito electroatractor do grupo sulfona;

Grupo sulfonamida substituído em C7 -> Ponto adicional de acidez; protões acídicos

permitem a formação de sais para administração I.V. -> Maior solubilidade do fármaco;

Grupo electroatractor em C6 -> Necessário para a actividade diurética:

Se for um H -> Actividade diurética fraca;

Se for CH3 -> Diminui a actividade diurética;

Se for Cl ou CF3 -> Altamente diurético (derivados CF3 são mais lipossolúveis que os

análogos com Cl -> Maior t1/2);

Substituição/remoção de grupos sulfonamida em C7 -> Pouco activos/inactivos;

Saturação da dupla ligação (derivado 3,4-di-hidro) -> Compostos 10x mais activos;

Grupo lipofílico em C3 -> Aumenta a potência diurética. Substituições haloalquilo,

arilalquilo e tioéter originam compostos com maior tempo de acção;

Alquilo em N2 -> Diminui a polaridade e aumenta a duração de acção.

- Conhecer estruturas e principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.

Alguns são rapidamente absorvidos e podem demonstrar efeito após uma hora;

Não são extensivamente metabolizados e são excretados inalterados na urina;

- Conhecer a síntese da hidroclorotiazida*.


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É uma 1,2,4-benzotiazina; é um

derivado 3,4-dihidro da clorotiazida -> É

melhor tolerada e tem menos efeitos

secundários que esta.

1. Dupla clorossulfonação da m-cloroanilina;

2. Reacção com o NH3 -> Sulfonamida.

3. Depois a síntese pode seguir 2 caminhos:

- Reacção com formamida com posterior redução com formaldeído em meio alcalino;

- Condensação com formaldeído, em meio ácido, para dar o catião metileniminio que

cicliza (Mannich).

5. Diuréticos “thiazide-like”: derivados quinazolinona, ftalimidina e indolinas

- Conhecer estruturas base, evidenciar semelhanças e diferenças entre elas e em relação aos

diuréticos tiazídicos; compreender o desenvolvimento dos fármacos destes grupos. Conhecer

as estruturas e as principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.

Principal diferença entre tiazidas e quinazolinonas: substituição do grupo 4-sulfona (-

SO2-) por um 4-ceto. Como têm estrutura similar, têm efeito diurético semelhante.

Têm longa duração de acção devido à ligação a proteínas plasmáticas.

Clorotalidona*: conhecida por ftalimidina ou 1-oxo-isoindolina -> Molécula existe

primariamente na forma ftalimidina, mas o anel pode abrir-se

formando um derivado benzofenona -> Relaciona-se com os

diuréticos quinazolinonas.

Indolinas -> Indapamida*

- Tem anel saturado; um grupo clorobenzamida polar; e um grupo metilindolina lipofílico.

- Diferença com as tiazidas: Indapamida não tem anel tiazida e só tem 1 grupo sulfonamida.

- Tem longa duração de acção, pois liga-se extensamente à AC nos eritrócitos.

Clorotalidona Benzofenona


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6- Diuréticos da Ansa

- Conhecer as estruturas, o seu desenvolvimento e semelhanças/diferenças entre elas e em

relação às sulfonamidas clássicas e aos diuréticos tiazídicos.

- Conhecer as características mais relevantes e a REA dos principais fármacos deste grupo.

- Caracterizados mais pelas semelhanças farmacológicas do que pelas semelhanças químicas.

- Produzem maior diurese (diuréticos mais potentes).

- Rápida acção e curta duração -> Efeito aparece após 30min e dura 6h.

Furosemida*

- Derivado do ácido antranílico ou ácido o-aminobenzóico.

- Tem um COOH livre (ácido mais forte do que os diuréticos tiazídicos) -> pka = 3,9.

- Excretada principalmente na forma inalterada.

- Pode ocorrer metabolismo no anel furano -> Redução.

Bumetanida

- Duração de acção: 4h.

- Cloro ou trifluorometil (de outros diuréticos) são substituídos por um

grupo fenoxi.

- Grupo amino normalmente em 6 está em 5 -> Aumenta

potência diurética.

- Substituição do fenoxi em 4 por C6H5NH ou C6H5S -> Compostos com actividade.

- Butil em C5 substituído por um grupo furanilmetil -> Desfavorável.

Torasemida

- Porção sulfonilureia em vez da sulfonamida.

Ácido etacrínico

- Derivado do ácido fenoxiacético.

- Redução da dupla ligação -> Composto activo, mas com menos actividade.

- Substituição 2,3-dicloro -> Necessária.

- Actividade diurética óptima: grupo ácido oxiacético em para relativamente a um carbonilo

α-β-insaturado; e cloro ou metil em 2 ou 3 do anel fenil.

- Átomos de H no carbono terminal do alceno -> Máxima actividade.

- Grupo fracamente acídico -> Direcciona a molécula para o rim.

- Porção alquilante -> Reage com grupos sulfidril e grupos lipofílicos.

Novos fármacos

Azosemida -> Pouca biodisponibilidade oral -> Metabolismo de 1ª

passagem.

Melhor combinação

para os diuréticos


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7. Diuréticos poupadores de potássio

7.1. Antagonistas dos receptores mineralocorticóides

- Conhecer a estrutura da aldosterona

O córtex adrenal secreta um mineralocorticóide potente ->

aldosterona. Esta promove a retenção de sais e água e a excreção de H+ e K+.

Assim, uma substância que antagonize a aldosterona é um bom

diurético -> Espironolactona*.

- Conhecer a estrutura, características e metabolismo da espironolactona.

- Via oral: 90% da dose é absorvida.

- Sofre grande metabolismo de 1º passagem -> Principal metabolito activo

(canrenona-lactona). Sendo que esta se interconverte com o anião

canrenoato (ácido canrenóico), que não é activo directamente.

- Conhecer outras moléculas antagonistas dos receptores mineralocorticóides.

Eplerenona

- Estrutura e mecanismo semelhante à espironolactona.

- Sofre metabolismo hepático a metabolitos inactivos.

7. 2. Pteridinas – conhecer a estrutura, características e REA do triamtereno*

Estudos de derivados pteridina -> 2,4-diamino-6,7-dimetilpteridina:

diurético potente, cuja modificação estrutural deu origem ao Triamtereno*:

- Via oral: > 70% absorvido.

- Efeito diurético ocorre rapidamente (~ 30 min).

- Extensivamente metabolizado -> Alguns metabolitos são activos. Excretados na urina.

- Modificações, normalmente, não são benéficas em termos de actividade.

- Grupo amina substituído por um grupo menor alquilamina -> Actividade mantém-se.

- Introdução de um metilo em para no fenilo -> Diminui actividade para cerca de metade.

- Introdução de um OH em para no anel fenilo -> Inactivo.

7.3. Aminopirazinas – conhecer a estrutura e carcaterísticas do amilorida*

- Aminopirazina relacionada com o triamtereno com cadeia aberta análoga.

- Via oral: absorção de 50%. Duração de acção = 10-12h (mais longa que o triamtereno).

- 50% do amilorido é excretada inalterado.

B. Agentes inotrópicos positivos utilizados no tratamento da ICC

1. Glicosídeos Cardiotónicos

1.1 Química dos glicosídeos cardiotónicos


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- Compreender a importância das agliconas e conhecer a sua constituição química básica:

estrutura base; fusão dos anéis e forma da molécula; grupos metilo angulares; posições,

estereoquímica e substituições dos grupos hidroxilados; importância dos grupos

hidroxilo em C12 e C16; latona em C17 e sua importância.

Glicosídeos cardíacos: compostos por 2 partes, açúcar e não açúcar (aglicona

= genina). Na estrutura têm um núcleo esteróide com apenas um grupo de anéis

fundidos (distingue-os de outros esteróides):

- Anéis A-B e C-D -> Fundidos na conformação cis. E os anéis B-C têm conformação

trans. Esta fusão dos anéis dá ao núcleo aglicona uma “forma em U”(ao lado).

- Também tem, na maioria dos casos, dois grupos CH3 angulares em C10 e C13;

- Os OH em C3 (estabelece a ligação com a parte açúcar) e em C14 (não pode ser substituído);

- Podem ligar-se OH adicionais em C12 e C16 -> Distingue

importantes geninas (digitoxigenina, digoxigenina e

gitoxigenina) com impacto no coeficiente de partição e FK.

- Anel latona em C17, cujo tamanho e grau de insaturação variam com a origem do

glicosídeo:

Cardenólido -> Origem vegetal. Anel α,β-insaturados de 5 membros; mais usado. R=

Bufadienólifo -> Origem animal. Anel de 6 membros com duas ligações conjugadas

(α-pirona). R=

- Compreender a importância dos açúcares e conhecer a sua constituição química: ligação do

núcleo esteróide; tipo de açúcar e características; efeitos resultantes da acetilação dos

açúcares.

O OH em C3 é conjugado com um mono- ou polissacarídeo por ligações

glicosídicas β-1,4. Estes açúcares existem na conformação β, e alguns podem estar na

forma acetilada (presença do grupo O-acetil vai afectar a FK e a lipofilicidade).

Açúcares mais comuns: D-Glucose, D-Digitoxose, L-ramnose, D-cimarose.

1.2 Fontes e nomes comuns de glicosídeos cardiotónicos

- Conhecer a base da distinção e designação dos diferentes glicosídeos cardiotónicos

Digitalis lanata

Lanatosido A, que é constituído pela digitoxigenina ligada a:

- 3 moléculas digitoxose em que a 3ª possui um grupo 3-acetil;

- Uma molécula de glucose terminal.

Lanatosido B, cuja porção açúcar é igual à do lanatosido A; tendo a aglicona um OH

extra em C16 -> Gitoxigenina.


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Lanatosido C, com a porção açúcar igual à dos anteriores; já a aglicona, tem o núcleo do

lanatosido A com um OH extra em C12 -> Digoxigenina;

A hidrólise parcial da glucose e do acetato do lanatosido A e C origina,

respectivamente, glicosídeos cardiotónicos: digitoxina e digoxina.

Digitalis purpurea

Glicosídeos purpurea A e B -> Estruturas idênticas aos lanatosidos A e B; não têm o acetil na 3ª

digitoxose, logo são chamados digilanidos desacetilados A e B. Não há glicosídeos purpurea C.

Strophanthus gratus e strophanthus komba

Glicosídeos de origem animal: alta toxicidade, raros, sem muita importância.

Ouabain (ou g-estrofantina): aglicona correspondente é a ouabagenina

(núcleo polihidroxilado) e está conjugada com uma molécula de L-ramnose.

K-estrofantósido: aglicona é a estrofantidina (tem um OH extra em C5 e um

aldeído angular em C10 a substituir o CH3); esta é conjugada com cimarose (que

está ligada a mais duas moléculas de glucose).

1.3 Requerimentos estruturais para a actividade intrínseca

- Compreender dificuldades de estabelecimento da REA e interesse particular destes estudos

Dificuldades: método inicial do teste das preparações de glicosídeos cardíacos e falta

de caracterização dos receptores.

Estudos para avaliar a toxicidade cardíaca -> Grupos importantes para a actividade:

Esqueleto esteróide;

14-β-OH;

Lactona insaturada em C17.

- Conhecer os principais aspectos da REA: núcleo esteróide, sua forma e fusão de anéis.

Lactona 17-insaturada -> Importante para ligação ao receptor:

- Tem mais actividade que a saturada; mas não é um requerimento absoluto;

- Pode ser substituída por grupos de cadeia aberta α-β insaturada coplanares -> Análogos

com α,β-nitrilo insaturado em 17-β têm alta actividade, pois há interacção entre o nitrilo e

o C=O no local de acção do receptor Na+/K+-ATPase (insaturação orienta O do C=O).

Estrutura esteróide, com o sistema anelar (A-B-C-D) -> Permite a actividade

glicosídica cardíaca (a lactona, quando não ligada ao anel esteróide, não tem actividade):

- 14-β-OH -> Retém o carácter sp3 e cis da junção anelar C e D;

- C e D estão fundidos em cis (esteróides AI e a maioria dos endógenos apresentam fusão em

trans) -> Crítico para a actividade de compostos com uma butirolactona em 17-β (anel de 5);


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- A e B estão fundidos em cis (não é um requerimento absoluto, mas em trans diminui a

actividade).

- Açúcar(es) em C3 -> Influenciam as propriedades PK, como a absorção e o t1/2.

- Remoção do açúcar -> Epimerização do OH em C3 -> Reduz actividade e aumenta toxicidade.

1.4 Características físico-químicas e absorção, metabolismo, interacções e toxicidade

- Relacionar estruturas com o coeficiente de partilha e consequências na sua

farmacocinética: absorção, duração de acção, velocidade de excreção e outras.

Absorção, metabolismo e excreção

Quanto mais lipofílico o glicosídeo, mais rápida será a absorção e a duração de acção

-> Excreção urinária mais lenta.

Lipofilicidade -> Coeficiente de partilha

Quanto maior o coeficiente de partilha, maior

a lipofilicidade. Esta é influenciada pelo nº de moléculas

de açúcar, ou de OH na aglicona. Exemplos:

- Lanatosido C: tem mais de uma ose (numa delas um acetil) para além de ter um OH extra em

C12 -> Aumenta a hidrofobicidade.

- Acetildigoxina: presença do 3-O-acetil -> Mais lipofílica do que a digoxina (análogo desacetil);

- G-estrophantina: tem 5 OH livres na ouabagenina -> Baixa lipofilicidade.

Digoxina

- Absorção no TGI por processo passivo dependente da

solubilidade lipídica, dissolução e permeabilidade na

membrana.

- Biodisponibilidade oral exibe variabilidade interindividual

(70-85%). Esta é atribuída ao efluxo mediado pela gp-P

(glicoproteína P) intestinal, e à eliminação renal dependendente desta (também é expressa no

rim e fígado).

Digitoxina

- T1/2= 5-7 dias -> Devido à circulação enterohepática;

Cerca de 25% da dose é excretada inalterada na bílis.

- Conhecer outras características relevantes.

Interacções de fármacos -> Causa mais comum de toxicidade

A inibição da secreção tubular renal da digoxina pela quinidina (substrato da gp-P) -

> Reduz a secreção renal desta em 60% -> Aumenta [] plasmática para níveis tóxicos.


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Verapamil -> Aumento níveis de digoxina no sangue para níveis tóxicos, pois inibe o

efluxo da digoxina pela gp-P intestinal.

Rifampicina -> Induz a expressão intestinal da gp-P -> Aumenta a secreção de

digoxina -> Diminuição dos níveis sanguíneos para [] subterapêuticas.

Utilização de glicosídeos com antiarrítmicos, simpaticomiméticos, bloqueadores β e

bloqueadores dos canais de Ca2+ que são substratos da gp-P -> Alterar controlo de arritmias.

A absorção de digoxina após administração oral pode ser muito alterada por outros

fármacos presentes no TGI. Exemplos: laxantes, antiácidos, diuréticos poupadores de K+, etc.

Toxicidade

- Dose mínima tóxica é apenas 2-3x a dose terapêutica (intoxicação é comum).

- A toxicidade dos glicosídeos resulta da inibição da bomba de Na+/K+-ATPase -> Aumenta

[Ca2+]i -> Arritmias.

- Hipocalemia, induzida pela co-administração de diuréticos tiazídicos, glucocorticóides -> Pode

ser um factor importante no início da resposta tóxica. Com os glicosídeos, a Na+/K+-ATPase

encontra-se já parcialmente inibida, e a hipocalemia inibe-a ainda mais (níveis baixos de K+

extracelular inibem-na parcialmente) -> Acumulação intracelular de Na+, que leva a um

aumento dos níveis de Ca2+.

- Tratamento da toxicidade: descontinuação do fármaco e administração de sais de K ->

Aumento dos seus níveis extracelulares -> Estimula bomba -> Diminui [Na+]i e [Ca2+]i. Para

tratar as arritmias iniciadas pela toxicidade usa-se fenitoína, lidocaína e propanolol.

2. Agentes inotrópicos positivos não-glicosídicos

O cAMP e o cGMP são segundos mensageiros e na sua formação intervêm a

adenilciclase e guanilciclase. Já na sua degradação estão envolvidas as fosfodiesterases

(catalisam a hidrólise da função diéster fosfato para originar 5’-AMP e 5’-GMP).

Inibidores das fosfodiesterases podem ser

agonistas adrenérgicos indirectos -> A nível periférico:

anti-asmáticos ou inotrópicos positivos; no SNC -> AD.

A família das PDE é variada, e os inibidores

(IPDE) mais conhecidos são as xantinas (Ex.: teofilina,

broncodilatadora) e seus análogos -> Não são selectivos

e têm índice terapêutico estreito, provocando

alterações no coração e SNC. E foi na procura de

inibidores mais selectivos que se encontraram:

- Amrinona e milrinona -> IPDE-3 -> ICC;


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- Rolipram -> AD com efeitos secundários.

- Nitracuazona -> AI (PDE interfere no processo inflamatório).

Fármacos inotrópicos positivos não-glicosídicos podem:

- Estimular síntese de cAMP -> Agonistas adrenérgicos e

dopaminérgicos.

- Inibir a hidrólise de cAMP -> IPDE3.

2.1. Inibidores da fosfodiesterase-3

- Conhecer estruturas e principais características, incluindo a problemática das preparações

injectáveis.

São usados conjuntamente com diuréticos, inibidores das enzimas de conversão da

angiotensina (IECAs), bloqueadores β ou glicosídeos cardíacos. Nunca em monoterapia.

Milrinona e Inamrinona

- São bipiridinas e inibidores selectivos da PDE3;

Inamrinona

- Administração IV -> Utilizam-se soluções de lactato diluídas com cloreto de sódio. É

preservado em metabissulfito de sódio -> Sensibilidade a bissulfitos.

Milrinona (+ potente)

- Fármaco de eleição e muito selectiva para PDE3 com poucos efeitos secundários.

- Problemática da administração IV -> Usam-se soluções de lactato diluídas em cloreto de

sódio (soro fisiológico).

- O lactato da inamrinona para injecção é preservado em metabissulfito de sódio e tem de ser

protegido contra a luz. Doentes sensíveis a bissulfitos podem ser sensíveis.

- Não deve ser diluída com soluções com dextrose -> Ocorrem reacções químicas em 24h.

- Uma interacção química imediata, com a formação de um precipitado é observada quando a

furosemida é injectada numa infusão de milrinona.

2.2. Agonistas β

- Conhecer a estrutura e características dos agonistas β1 (via de administração; peculiaridade

estrutural; estereoquímica e actividade biológica) (revisão).

Dopamina

- Anel catecol e amina primária, rapidamente metabolizada pela COMT e MAO;

- Duração de acção curta. Administrada I.V. (sem actividade oral).

Dobutamina

- Análogo da dopamina; com um grupo arilalquílico volumoso e um centro quiral.

- O enantiómero S-(-) tem actividade agonista β1 e agonista α1, enquanto que o R-(+)


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é um antagonista α1 e agonista (fraco) β1. Desta forma, os efeitos α anulam-se e a mistura

racémica tem actividade agonista β1 selectiva.

- Estereoquímica do CH3 afecta a actividade intrínseca, mas não a afinidade.

- Compreender o seu desenvolvimento a partir da dopamina – objectivos e

semelhança/diferença estrutural e conhecer as suas principais características e consequência

A DA é um estimulante β1 potente, mas tem muitos efeitos secundários -> Análogos

da DA que retêm os efeitos inotrópicos e menos efeitos na frequência cardíaca, tónus vascular

e arritmias -> Dobutamina: apesar de apenas ser dada por via I.V., as suas propriedades

levaram ao desenvolvimento de compostos activos via oral.

No entanto, dessensibilizam os β1 no miocárdio -> Baixa resposta por diminuição

dos receptores e parcial desacoplamento dos receptores da adenilato ciclase.

C. Fármacos antianginosos

1. Nitratos orgânicos

- Conhecer a sua origem, as estruturas químicas básicas e compreender a problemática da

sua designação genérica e das designações específicas.

São ésteres de álcoois orgânicos simples ou poliois,

associados a ácido nítrico. E foi a partir dos efeitos do amil-nitrito

em ataques anginosos que se deu o desenvolvimento dos fármacos

desta classe. São usados 5: amil-nitrito, nitroglicerina, di-nitrato de

isossorbida, eritritil tetranitrato e pentaeritritol tetranitrato ->

Nitratos orgânicos.

Nome desta classe é usado para simplificar -> Ex.:

Nitroglicerina não é um composto nitro verdadeiro (não possui a ligação NO2-C), o correcto

seria gliceriltrinitrato; o amil-nitrito tem a estrutura de um éster-álcool-isoamil com um grupo

ácido nitroso; o nome correcto seria isoamil-nitrito.

- Conhecer as suas principais propriedades e relacioná-las com as vias de administração, com

a problemática da formulação para uso clínico e nas utilizações em emergências.

Problemática da formulação -> Pequenos, lipofílicos e voláteis -> Durante a

formulação, o princípio activo pode ser perdido.

Evitar humidade no armazenamento -> Minimizar a hidrólise do éster.

Propriedades explosivas na sua forma mais concentrada -> Necessidade de várias

diluições em veículos e excipientes que reduzam estas características.

Lipofilicidade -> Tratamento de emergência de ataques agudos anginosos.

- Compreender mecanismo de activação e de actuação e factores condicionantes.


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NO, produzido pelas células endoteliais vasculares -> Relaxamento do músculo liso

vascular, inibição da agregação plaquetária e inibição das interacções endotélio-leucócitos,

pois estimula a formação de cGMP gerada pela guanilato ciclase intracelular.

Os nitratos orgânicos mimetizam as acções do NO, estimulando a libertação ou

formação deste nos tecidos -> Necessários grupos sulfidril (-SH) livres nos tecidos para ocorrer

vasodilatação (provado pela co-administração com N-acetilcisteína -> Aumenta a

disponibilidade destes grupos).

Outro mecanismo: metabolitos nitrosotiois produzidos intracelularmente a partir dos

nitratos, estimulam directamente a guanilato ciclase -> Produção de cGMP -> Activação de

proteínas cinases dependentes deste -> Fosforilação (inactivação) das cadeias de miosina ->

Vasodilatação e bloqueio dos canais de Ca2+ que catalisam as contracções vasculares ->

Consistente com a necessidade de grupos sulfidril livres.

Mecanismos fisiológicos compensatórios e diminuição de grupos sulfidril -> Tolerância.

Aumento [cGMP] intraplaquetar -> inibe a agregação.

Acções farmacológicas ocorrem no endotélio danificado ->

Selectividade.

Por acção da nitrato redutase dependente do glutatião,

os nitratos originam álcool correspondente e anião nitrito que em

ácido se reduz ao radical NO.

Tanto o NO como os nitrosotióis formados pela reacção

com grupos mercapto de moléculas do organismo -> Activação da guanilciclase.

- Para outros pró-fármacos de NO, conhecer a activação e desvantagens, as características

físico-químicas e as diferenças e vantagens/desvantagens em relação aos nitratos orgânicos.

Os pró-fármacos de NO (nitratos orgânicos, nitritos,

molsidomina e nitroprussiato) são conhecidos há muito tempo

como agentes antianginosos.

Nitritos de etilo e de isoamilo -> Ésteres voláteis do

ácido nitroso, com acção rápida e t1/2 curto; raramente usados e

administrados por inalação.

Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) -> administra-se

por via sublingual na angina de peito. Tem acção muito rápida; e

existe também na forma de pensos transdérmicos ou pomadas

(tem boa absorção através da pele).


15

Outros nitratos são utilizados na forma transdérmica, pois libertam NO mais

lentamente (tetranitrato de pentaeritritilo, dinitrato de isossorbitol e 5-mononitrato de

isossorbitol). O seu t1/2 depende da bioactivação redutiva e da hidrólise no fígado. Assim,

para o dinitrato de isossorbitol, o metabolismo ocorre na conformação exo ->

Preferível utilizar-se o 5-mononitrato de isossorbitol, pois a semi-vida é

superior e controlada.

Molsidomina: forma mesoiónica de um heterociclo pouco comum; a

bioactivação inicia-se pela hidrólise do grupo carbamato, originando etanol,

CO2 e sidnonimina. Esta, por abertura

espontânea, forma um derivado N-nitroso-

hidrazinoacetonitrilo que liberta o NO:

Pró-fármacos que geram NO

espontaneamente em todo o corpo produzem

efeitos indesejados noutros locais.

2. Bloqueadores dos canais de cálcio (BECs)

- Conhecer as diferentes classes químicas de BECs e compreender a consequência da sua

dissimilaridade estrutural, incluindo ao nível da sua farmacocinética.

Classes químicas de BECs -> existem 4 classes de bloqueadores dos canais do tipo-L

1. 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) -> Única classe com mais de um fármaco. Ex.: Nifedipina

-> Selectiva para o VSM -> Excelente hipotensivo.

2. Fenilalquilaminas e 3. Benzotiazepinas ->

Benzo[b-1,5]tiazepinas. Ex.: Verapamil e

diltiazem, respectivamente -> Efeito directo

no coração, não causam taquicardia ->

Antianginosos ideais.

4. Diaminopropanol. Ex.: Bepridil -> Tem acção

relativamente não-selectiva.

A dissimilaridade estrutural enfatiza

diferenças no perfil dos efeitos. Assim:

Verapamil: tem um N básico central ao

qual os alquil e aralalquil estão ligados.

Diltiazem e verapamil: quirais -> (+)-

enantiómero é mais potente como BEC que o (-).


16

1,4-DHPs: são as mais estudadas ->

Amlodipina* (tem biodisponibilidade oral de 80-

90%; t1/2 = 40-50h), felodipina, isradipina,

nicardipina*, nifedipina*, nimodipina (t1/2 = 1-

2h), nitrendipina e nisoldipina (biodisponibilidade

oral de 5%). Em geral, as 1,4-DHPs sofrem

metabolismo de 1ª passagem extenso. O anel

DHP é inicialmente oxidado ao análogo piridina.

Estes compostos ligam-se à subunidade α1 do canal do tipo L.

Esta proteína altera a sua forma em resposta ao gradiente de voltagem

transmembranar e existe nas formas de:

Repouso – Estimulado por uma despolarização para abrir;

Aberto – Permite a entrada de Ca2+;

Inactivo – Temporariamente refractário.

As 1,4-DHPs ligam-se na conformação aberta ou inactiva (preferencialmente inactiva

e na porção extracelular do canal). Verapamil inibe a sua ligação ao canal e o diltiazem

melhora essa ligação por modulações alostéricas.

3. Antagonistas dos receptores adrenérgicos β (revisão)

O seu desenvolvimento começou com a isoproterenol e

foi numa tentativa de remover a actividade agonista/agonista

parcial que surgiu o propanolol (antagonista puro).

4. Outros – Conhecer as estruturas e principais características

de outros antianginosos.

- Moduladores do metabolismo do miocárdio.

Ranolazina: biodisponibilidade oral = 76%; metabolizada pela CYP3A4

e pela CYP2D6; t1/2 de preparações de libertação prolongada é 7-9h; eliminado

na urina e fezes; inibidor da gp-P intestinal.

- Diversos vasodilatadores coronários.

Dipiridamol: IPDE-3 -> Maior efeito nas artérias não obstruídas,

aumentando o fluxo sanguíneo nos locais adjacentes, vantajoso para artérias

em isquemia. Aumenta as [] intracelulares de cAMP -> Relaxamento do VSM

(vasodilatação).

Papaverina: vasodilatador benzoisoquinolina -> Biodisponibilidade

BEC’s: mais eficazes

quando a despolarização

é mais longa, intensa e

frequente -> Interacção

preferencial com o

estado aberto/inactivo.


17

oral de 30-50% -> metabolismo de 1ª passagem.

Outros: nesiritida (aumenta [GMPc] intracelular vasodilatador); nicorandil* -> Éster

de nitrato nicotinamida, é um híbrido entre nitratos orgânicos e activadores dos canais de K.

D. Fármacos antiarrítmicos

1. Classe I

- Verificar e compreender a semelhança com anestésicos locais e a importância do seu t1/2.

Anestésicos locais pertencem à classe IA -> Diminuem a condução eléctrica no

miocárdio pelo bloqueio de canais de Na+ rápidos, inibindo a fase 0 do potencial de acção

(diminuição da velocidade máxima de despolarização), não alterando o potencial de repouso.

Maior sensibilidade em membranas do miocárdio.

Procaína, lidocaína (anestésicos amino-amida) -> T1/2 permite utilização como

antiarrítmicos.

- Conhecer a sua descoberta e características estruturais comuns e todos os requerimentos

estruturais dos antiarrítmicos que actuam por bloqueio dos canais de sódio.

Efeitos secundários de antimaláricos, anticonvulsivos e anestésicos locais ->

Propriedades antiarrítmicas.

- Necessários grupos aromáticos para intercalarem com fosfolípidos;

- Cadeia alquílica ligada a grupos funcionais capazes de estabelecerem pontes de H;

- Grupo amina ionizável a pH fisiológico e capaz de formar um sal;

- Relação entre o bloqueio de canais de Na+ com o coeficiente de partilha.

- Conhecer a descoberta e o desenvolvimento, as estruturas e as principais características

dos fármacos mais relevantes deste grupo.

Classe IA

Quinidina -> Protótipo

- Família dos alcalóides (diasteroisómero da quinina, mas mais potente nos efeitos cardíacos).

- Possui um anel quinolina e um sistema de anéis bicíclicos quinuclidina, com uma ponte

hidroximetilénica que a ligar as duas partes.

Procainamida*

- Bioisóstero da procaína (tóxica no SNC, com curta duração de acção, baixa actividade oral

-> hidrólise por esterases), sintetizado a partir desta por substituição do éster por uma

amida -> Oralmente activa, resistente à hidrólise -> Boa biodisponibilidade oral.

- Metade da dose: excretada inalterada. Resto: acetilação hepática -> Ácido p-aminobenzóico

e N-acetilprocainamida (activo -> excreção renal) formada pela N-acetiltransferase hepática.


18

Disopiramida*

- Pouca semelhança com a procainamida, mas os efeitos cardíacos são semelhantes.

- Rápida e completamente absorvido no TGI. T½ = 5-7 h.

- Metade da dose: excretada na urina inalterada. Restante: metabolismo hepático -> Formas

N-desalquiladas com 1/2 da actividade antiarrítmica do fármaco -> Sofrem excreção renal.

Classe IB

Lidocaína *

- Rápido início e fim de acção IV -> Não tem actividade oral (metabolismo de

1ª passagem).

- Ligação proteica: 60-70%; metabolizado por N-desetilação ->

Monoetilglicinexilida -> hidrólise por uma amidase a N-etilglicina e 2,6-

dimetilanilina.

Tocainida

- Análogo estrutural α-metil da monoetilglicinaxilida -> O α-metil contribui

para dar actividade oral ao fármaco.

Fenitoína

- Fracamente ácida e pouco solúvel na forma não-ionizada -> Fosfenitoína (éster fosfato).

- Metabolismo: lento -> Metabolitos p-hidroxilados inactivos. Induz o seu metabolismo e está

sujeita a variabilidade interindividual.

Classe IC

Flecainida*

- Derivado benzamida fluorado (como sal acetato)

- Bem absorvido por via oral e t1/2 = 14h -> Metade da dose metabolizada no

fígado. 1/3 excretada na urina na forma inalterada.

- Encainida -> Derivado benzamida com menos efeitos inotrópicos negativos.

Propafenona

- Tipo anestésico local -> Relacionado com outros fármacos da classe IC e bloqueadores β.

2. Classe II (revisão) – Ver também objectivo sobre fármacos antianginosos

Propranolol*

- (+)-Propranolol -> Não selectivo.

- Ariloxipropanolamina mais lipofílica -> Atinge melhor o SNC que os outros deste grupo.

- Boa absorção oral; sofre metabolismo de 1ª passagem, ligação proteica de 90%.

Sotalol*

(+)-Sotalol -> Não selectivo -> Agente antiarrítmico metanosulfonanilida ->Possíveis alergias.


19

3. Classe III

- Conhecer estruturas e principais características dos fármacos mais relevantes deste grupo.

Bretílio* -> protótipo desta classe

- Sal de amónio quaternário.

- T1/2 = 10h. Eliminado inalterado na urina.

Amiodarona*

Outros -> Ibutilida e Dofetilida são, respectivamente, derivados

metanosulfonanilido e bis-metanosulfonanalido.

4. Classe IV

E. Agentes que afectam o sistema renina-angiotensina.

1. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs)

1.1. Introdução

- Conhecer o sistema renina-angiotensina, incidindo nas estruturas básicas dos peptídeos

envolvidos e reacções e enzimas envolvidas.

Angiotensina: α2-globulina abundante no plasma, continuamente sintetizada e

secretada pelo fígado. Sendo que hormonas como glucocorticóides, hormona da tiróide e

angiotensina II estimulam a sua síntese. Parte mais importante do composto -> Porção N-

terminal -> Ligação Leu10-Val11.


20

1. Esta ligação é clivada pela renina e produz o decapéptido angiotensina I.

2. Ligação peptídica Phe8-His9 da angiotensina I é clivada pela

ACE para produzir o octapéptido angiotensina II.

3. Aminopeptidase converte angiotensina II num heptapéptido

activo, angiotensina III -> Remove a arginina N-terminal.

4. Carboxipeptidases, aminopeptidases e endopeptídases ->

Formação de fragmentos peptídicos inactivos.

5. Composto adicional pode formar-se por acção da prolil-

endipeptidase na angiotensina I.

6. Clivagem da ligação Pro7-Phe8 da angiotensina I produz o

heptapéptido angiotensina 1-7.

Renina: aspartil protease que determina a velocidade de

produção de angiotensina II. É muito mais específica que a ACE e

tem como função primária clivar a ligação Leu10-Val11 do angiotensinogénio.

ACE - Enzima Conversora da Angiotensina: também chamada cininase II. Protease

de zinco sob controlo fisiológico mínimo. Não está limitada pela velocidade da geração no

passo de angiotensina II. É uma dipeptidil carboxipeptidase não específica -> Requer apenas

uma sequência tripéptidica como substrato (mas o penúltimo a.a. do substrato não pode ser

prolina -> Angiotensina II, que contém a prolina neste sítio, não é metabolizada pela ACE).

Bradicinina: nonapéptido que actua localmente. Tal como a angiotensina II, é

produzida por clivagem proteolítica de um percursor péptico.

1. Clivagem dos cininogénios pela protease calicreína ->

Decapéptido calidina ou lisil-bradicinina.

2. Clivagem da lisina N-terminal pela aminopeptidase ->

Bradicinina.

3. ACE degrada a bradicinina a péptidos inactivos.

NOTA: A ECA não produz só um potente vasoconstritor, também inactiva um potente vasodilatador.

- Compreender a razão da hidrólise rápida das angiotensinas.

O sistema renina-angiotensina regula a pressão sanguínea por mecanismos de

feedback. Desta forma: a diminuição da pressão sanguínea, pela perda de sangue, perda de

Na+, ou pela clampagem da artéria renal -> Estimula células justaglomerulares do rim a

secretar renina. Esta promove a produção de angiotensina I que é clivada no pulmão e rins

pela ACE -> Angiotensina II.


21

Por sua vez, esta é um potente vasoconstritor -> Eleva a pressão sanguínea. E os

efeitos a longo prazo são alcançados por esta como pelo produto da sua clivagem,

angiotensina III. É pelo controlo rápido da pressão arterial que as angiotensinas fazem que se

torna importante a sua rápida hidrólise.

1.2. IECAs

1.2.1. Inibidores com grupo sulfidrilo

- Conhecer a descoberta da constituição do local activo da ECA e as interacções envolvidas

com o substrato e com os inibidores.

IECAs -> Classificados em 3 grupos (composições químicas):

Inibidores contendo sulfidril (único exemplo: captopril);

Inibidores contendo dicarboxilato (Ex.: Enalapril); [maioritários]

Inibidores contendo fosfonato (único exemplo: fosinopril).

Descoberta da constituição do local activo da ACE

Verificou-se que o veneno da piton (Bothrops jararaca) contém factores que

potenciam a acção da bradicinina (BPFs). Estes inibem a conversão enzimática da angiotensina

I a angiotensina II (ECA -> conhecida por ser idêntica à anterior bradicinase (cinase II)). E são os

líderes para desenvolvimento de outros anti-hipertensivos por possuírem actividade dupla:

Inibem a degradação da bradicinina (potente vasodilatador);

Inibem a biossíntese de angiotensina II (potente vasoconstritor).

Um nonapéptido (teprotido) isolado do BPF original tem a maior

potência in vivo como IECA e abaixamento da pressão sanguínea em

hipertensos. Também tem efeitos benéficos em doentes com falência cardíaca, contudo

devido à natureza peptídica e falta de actividade oral, tem actividade limitada na terapia.

Conhecimento da especificidade de ligação ao substrato e o facto da ACE ter

propriedades similares às carboxipeptidases pancreáticas -> Modelo hipotético do sítio activo.

Interacções com o local activo

Carboxipeptidase A (como a ECA) ->

Exopeptidase com Zn2+.

Ligação à carboxipeptidase A envolve 3

interacções maioritárias:

1. Carboxilato terminal do substrato (negativo) liga-se

à Lisina (carregada positivamente).

2. Bolsa hidrofóbica na enzima -> Especificidade para um C-terminal aromático ou apolar.


22

3. Zn2+ localizado perto da ligação peptídica lábil estabiliza o intermediário tetraédrico

carregado negativamente, que se forma quando H2O ataca o C=O entre o C-terminal e o

penúltimo resíduo de a.a..

Similarmente, a ligação à ACE envolve 3 ou 4 interacções maioritárias.

1. Ligação iónica entre o carboxilo terminal (negativo) com a amina (positiva) da enzima.

2. Papel do Zn2+ deve ser similar ao da carboxipeptidase. Como a ACE cliva dipéptidos,

assumiu-se que este está localizado 2 a.a. depois do centro catiónico, para estar

adjacente à ligação peptídica lábil.

3. Cadeia lateral R1 e R2 pode contribuir para a afinidade da ligação; contudo,

contrariamente à carboxipeptidase A, não mostra especificidade para a.a. hidrofóbicos

no C-terminal, não sendo expectável que se forme uma ligação hidrofóbica.

4. Ligação peptídica terminal é estável -> Ponte de H entre o substrato e a enzima.

- Conhecer e compreender o desenvolvimento do captopril e compreender a importância do

grupo sulfidrilo.

O desenvolvimento do captopril e outros IECAs

oralmente activos começou pela observação que o ácido D-

2-benzilsuccinico (A) era um potente inibidor da

carboxipeptidase A, sendo a sua ligação a esta similar à

observada para outros substratos, com excepção de que o

Zn2+ liga a um carboxilato, contrariamente à ligação peptídica lábil.

Este composto é um análogo que contém recursos estruturais de ambos os produtos

da hidrólise peptídica: maioria são idênticos ao a.a. terminal do substrato, enquanto que

grupos carboxilatos adicionais são capazes de mimetizar o grupo carboxilato produzido

durante a hidrólise peptídica.

Este conceito e o modelo da ACE -> Síntese e avaliação

de derivados de ác. succínico. Como a prolina está presente no

C-Terminal no teprotido (resultou dos estudos do veneno da

jararaca) e noutro péptido potente inibitório do veneno de cobra

foi incluída na estrutura de novos compostos inibidores -> 1º

inibidor sintetizado: succinil-L-prolina, que apesar da sua

especificidade para a ACE, só tem 1/500 da potência do

composto de partida (teprotido).

Substituição da prolina por outro a.a. -> Compostos menos potentes.


23

Adição de um CH3 em 2 na succinil-L-prolina para mimetizar a cadeia lateral R2 do

substrato -> Potenciou a actividade marginalmente. D-2-Metilsuccinil-L-prolina -> Similar ao

composto de partida, mas 1/300 menos potente.

Isómero D, em vez de L (normal) -> Necessário devido à substituição isostérica de

um NH2 por um CH2 presente na succinil-L-prolina.

Comparação do R2 do substrato com um CH3 da D-2-metilsuccinil-L-prolina -> Metil

ocupa o mesmo local de ligação que a cadeia lateral do grupo L-amino.

Alteração importante para succinil-L-prolina -> Succinil carboxilato por outros grupos

potenciando a afinidade para a ligação do zinco à ECA. Ex.: Substituição do carboxilato por

sulfridril -> 3-mercaptopropanoil-L-prolina 10-20x mais potente que o composto original ao

inibir respostas contrácteis e vasopressoras da angiotensina I.

Adição de grupo 2-D-metil -> Potencia a actividade, sendo o composto resultante ->

Captopril -> IECA competitivo em que o grupo sulfridril é responsável pela sua excelente

actividade inibitória, bem como pelos maiores efeitos secundários: erupções cutâneas e

distúrbios de paladar -> Diminuem com a redução da dose e descontinuidade da terapia.

- Conhecer a síntese do captopril.

Tem 2 carbonos estereogénicos.

Para se obter o diasteroisómero

activo (S,S) utiliza-se um a.a. quiral (L-

prolina) e após N-acilação com o cloreto de

ácido conveniente, separam-se os

diastereómeros (S,S) e (S,R) -> inactivo (os sais que originam com diciclo-hexilamina podem

separar-se facilmente por cristalização fraccionada em acetato de etilo).

A seguinte desprotecção do grupo SH com amónia em metanol origina o captopril.

Sendo que o cloreto de ácido em causa é preparado por adição de Michael do ácido tiolacético

ao ácido metacrílico, seguida de reacção com cloreto de tionilo.

1.2.2. Inibidores com grupo dicarboxilato

- Compreender o mecanismo de hidrólise da angiotensina I em angiotensina II e conhecer o

desenvolvimento do enalaprilat como inibidor competitivo reversível (análogo do estado de

transição) da enzima envolvida.

ACE: carboxipeptidase glicoproteica, que pertence ao grupo das metaloproteases

que contêm zinco como cofactor. Sendo que este activa o

C=O da amida (ácido de Lewis) enquanto que a água é

activada como nucleófilo por catálise básica através de um


24

resíduo glutamato -> Coordenação simultânea do zinco com o C=O e com a “água

activada” baixa a energia de activação para o ataque nucleofílico à ligação peptídica lábil.

Na tentativa de desenvolver compostos sem o sulfidril do captopril, mas que

mantivessem a sua capacidade de quelar o zinco (Estrutura ao lado):

Análogos dos substratos tripetídicos em que o C-terminal (A) e o penúltimo a.a. (B)

são retidos, mas o 3º a.a. está isostericamente substituído por um N-carboximetil (C).

Uso de um CH3 em R3 (B = Ala) e um feniletil em R4 -> Enalaprilat.

Este é 10x mais potente que o captopril, ainda que a sua capacidade de quelar o

zinco seja significativamente menor que a deste -> Ligação é mais forte devido à capacidade

de mimetizar o estado de transição da hidrólise da

angiotensina I.

Para além disso, possui um carbono

tetraédrico no lugar da ligação peptídica lábil. Quanto

aos intervenientes na ligação à ACE:

- Amina 2ª (localizada na mesma posição que o N da

amida lábil);

- Ácido carboxílico (ionizado -> interacção iónica com o Zn);

- Feniletil (mimetiza a cadeia lateral hidrofóbica da fenilalanina presente na angiotensina I).

- Conhecer estrutura, características e desvantagem (forma de a ultrapassar) do Enalaprilat.

Apesar da excelente actividade I.V., o Enalaprilat tem uma biodisponibilidade oral

muito reduzida -> Esterificação deste -> Enalapril (com biodisponibilidade superior) que sofre

bioactivação posterior e, como tal, é considerado um pró-fármaco.

Na origem deste problema do Enalaprilat podem estar:

- Combinação das suas características, especialmente os dois carboxílicos e a amina 2ª ->

Baixa lipofilicidade e fraca biodisponibilidade oral.

- Ionização do carboxílico adjacente do Enalaprilat aumenta a basicidade da amina 2ª -> pKa

desta é 8,02 enquanto que no Enalapril é 5,49. E ao contrário da amina deste, no intestino

delgado, a amina do Enalaprilat vai encontrar-se na forma

ionizada, formando um zwiterião com o carboxílico adjacente.

- A formação destes zwiteriões também pode contribuir para

a baixa actividade oral.

Administração I.V. de um ou outro produzem o

mesmo efeito sobre a Angiotensina II.

Síntese do enalapril


25

Síntese em solução de um péptido por condensação directa da N-

tertbutoxicarbonilalanina com o éster benzílico da prolina, na presença de diciclo-

hexilcarbodidimida (DCC) -> Reagente de acoplamento que activa o ácido carboxílico para

sofrer ataque nucleofílico pela amina. Pois na ausência de um agente deste tipo, ocorreria

uma reacção entre um ácido e uma base -> Sal.

Desprotecções subsequentes e a aminação redutiva do produto com 2-oxo-4-

fenilbutanoato de etilo -> Enalapril.

- Conhecer as estruturas e características mais relevantes dos principais IECAs com grupo

dicarboxilato e compará-los entre si.

Sucesso do Enalapril -> Desenvolvimento de

compostos similares, principalmente por variação do anel

do a.a. C-terminal, podendo a pirrolidina ser substituída

por anéis mais largos bicíclicos.

Por serem diácidos, o Enalaprilat e análogos, para

terem absorção GI -> Pró-fármacos do tipo éster,

bioactivados por esterases sanguíneas.

Análogo do Enalaprilat, activo por via oral ->

Lisinopril (dois carboxilos e duas aminas que se conjugam e

neutralizam as suas cargas -> Não é necessário estereficar) -> Tem um resíduo de lisina. Este e

o captopril são os únicos IECAs usados que não são pró-fármacos.

1.2.3. Inibidores com grupo fosfonato

- Conhecer o desenvolvimento deste grupo de IECAs e compreender a ligação do grupo

fosfinato à ACE.

- Conhecer as semelhanças/diferenças e vantagens/desvantagens destes derivados em

comparação com os anteriores.

Na procurar de alternativas ao SH do captopril -> Inibidores com fosfonato ->

Interacção do zinco com o ácido fosfínico é similar à dos sulfidril e carboxilatos; e também é

capaz de formar pontes iónicas, de H e hidrofóbicas similares às destes.

Estes compostos têm característica única -> Ácido fosfínico mimetiza realmente o

intermediário tetraédrico ionizado da hidrólise -> Espaçamento entre N da prolina e fenil

hidrofóbico é de mais um átomo que nos dicarboxilados.

Modificações (descobrir sistemas de anéis C-terminal mais hidrofóbicos, semelhantes

aos descritos para os dicarboxilados) -> Análogos 4-ciclohexilprolina do ácido fosfínico original.


26

Neste sentido, surgiu o fosinoprilat -> Mais potente que

captopril, mas menos que o Enalaprilat -> diferenças no espaçamento

anteriormente referido. É semelhante aos dicarboxilados -> Muito

hidrofílico e apresenta pouca biodisponibilidade oral. Sendo que ambos

os problemas são ultrapassados pelo grupo (aciloxi)alquilo contido no

seu pró-fármaco -> Fosinopril (bioactivado por esterases na parede

intestinal e fígado).

1.2.4. REA – conhecer a estrutura base dos IECAs e o efeito de variações estruturais em cada

uma das partes constituintes na sua actividade biológica.

ACE -> Estereoselectiva; inibidores actuam como

substratos análogos di- ou tripéptidos.

o Anel N deve ter ácido carboxílico -> Mimetizar o carboxilato C-terminal dos substratos;

o Grandes anéis heterocíclicos hidrofóbicos (Ex.: anel N) -> Aumentam a potência e

alteram os parâmetros PK;

o Grupos ligantes de Zn podem ser: sulfidril (A), ácido carboxílico (B) ou fosfínico (C);

o Sulfidrilo -> Superior ligação ao zinco (cadeia lateral que mimetiza a fenilalanina nos

compostos ácido carboxílico e fosfínico compensa a falta do grupo sulfidrilo);

o Compostos com sulfidrilo -> Formam dímeros e disulfuretos -> Diminui duração de acção;

o Compostos que ligam ao Zn por carboxilato ou fosfinato -> Mimetizam o estado de

transição da hidrólise do péptido;

o Esterificação do carboxilato ou fosfinato -> Pró-fármaco oralmente activo;

o Substituinte X -> Usualmente um CH3 -> Mimetizar cadeia lateral da alanina. Com as

séries dicarboxilato, quando o X é a n-butilamina (cadeia lateral da lisina) -> Composto

que não requer um pró fármaco;

o Actividade óptima -> Estereoquímica do inibidor é consistente com a estereoquímica do

L-a.a. presente nos substratos normais.

1.2.5. Características físico-químicas dos IECAs e farmacocinética

- Compreender o efeito dos grupos constituintes no pKa e na ionização dos IECAs e pró

fármacos ao pH fisiológico.

Captopril e Fosinopril -> Ácidos. Todos os outros IECAS são anfotéricos.

Comum: ácido carboxílico ligado ao anel N (pKa 2,5-3,5); ionizado a pH fisiológico.

Enalapril -> pKa e a ionização da amina 2ª nas séries dicarboxilato depende do grupo

funcional adjacente estar no pró-fármaco ou na forma activa; no pró fármaco, está adjacente a


27

um éster (menos básico e principalmente não ionizado). Após bioactivação, está adjacente a

um COOH (está ionizado e aumenta a basicidade e ionização da amina).

Similarmente, o N básico também aumenta a acidez do COOH adjacente. Ex.:

Valores do pKa do Enalapril são 3,39 e 2,30 -> correspondem ao COOH no anel N e ao COOH

adjacente à amina, respectivamente.

- Relacionar as estruturas com os coeficientes de partilha e consequências farmacocinéticas.

Todos têm boa solubilidade

lipídica. Excepções: Captopril, Enalaprilat e

o Lisinopril.

Compostos com sistemas de anéis

bicíclicos hidrofóbicos -> Maior

solubilidade lipídica que os com prolina;

Enalaprilat -> Mais hidrofílico que

o pró-fármaco -> Único IECA dado I.V.;

Lisinopril -> É o composto inibitório mais hidrofílico, oralmente activo; no

duodeno, existe como di-zwiterião, os grupos ionizados podem internamente ligar-se

entre si -> Capaz de atravessar as membranas com carga neutra.

Farmacocinética (sumário na tabela anterior)

- Biodisponibilidade oral: 13-95% -> Solubilidade lipídica e metabolismo de 1ª passagem;

- Administração com alimentos afecta a administração oral. Excepções: Enalapril e Lisinopril;

- Ligação proteica -> Grande variedade -> Valores de log P. Ex.: Três dos compostos mais

lipofílicos (fosinopril, quinapril e benazepril) apresentam ligação >90%; três dos compostos

menos lipofílicos (lisinopril, enalapril e captopril) têm ligação proteica muito inferior;

- Excreção renal (para a maioria);

- Todos têm início, duração de acção e intervalo de administração semelhantes. Excepção:

Captopril -> Início de acção mais rápido, duração de acção mais curta e requer intervalo de

administração menor.

1.2.6. Metabolismo

- Compreender a activação dos pró-fármacos deste grupo e

relacionar as estruturas químicas com as vias metabólicas mais

comuns para os diferentes IECAs.

Lisinopril e enalaprilat: excretados inalterados. Todos

os outros -> Sofrem metabolização;


28

Todos os pró-fármacos dicarboxilato e fosfonato: bioactivação por esterases

hepáticas;

Captopril: sulfidril -> Sujeito a dimerização oxidativa ou conjugação. 40-50 % da sua

dose -> Excretada inalterada; restante: dímero dissulfido ou dissulfido captopril cisteína;

Para todos os IECAs (excepto benazepril), o C adjacente ao COOH é parte de um

sistema de anéis e fornece impedimento estérico à conjugação.

2. Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II (ARAs)

- Conhecer e compreender o design e desenvolvimento dos ARAs, incluindo as analogias

estruturais com o ligando endógeno, a evolução da acção agonista para antagonista, as

modificações moleculares efectuadas e os objectivos das mesmas e que levaram ao

desenvolvimento do losartan.

Os ARA’s são também chamados de “sartans”. Neste sentido, e como o receptor da

angiotensina II é o alvo inicial para o desenvolvimento de compostos inibidores da via da

renina-angiotensina surgiu o protótipo saralasina -> Octapéptido no qual os resíduos de Asp e

Phe da angiotensina II foram substituídos por Sar (sarcosina, N-metilglicina) e Ile -> Baixa

biodisponibilidade oral e actividade agonista parcial não desejada.

A Saralasina deriva de análogos do ácido 1-benzil-5-imidazolilacéticos

(exemplificados pelo S-8308) que embora fossem antagonistas fracos, não possuíam actividade

agonista indesejada. Um modelo computacional fez a sobreposição da angiotensina II com o S-

8308, revelando três partes estruturais comuns:

1. Carboxilato ionizado do S-8308 relaciona-se com o C-

terminal do carboxilato da angiotensina II;

2. Imidazol do S-8308 -> Imidazol da cadeia lateral da His;

3. n-butil do S-8308 -> Cadeia lateral hidrocarbonada da Ile.

O benzil do S-8308 situa-se na direcção do N-terminal da

angiotensina II contudo, não deve ter interacções com o receptor.

A partir do S-8308 foram feitas várias modificações ->

Tentativa de melhorar a ligação ao receptor e a lipossolubilidade,

importante para a absorção oral -> Preparação do Losartan, com

elevada afinidade para o receptor e boa actividade oral.

- Compreender o desenvolvimento de outros ARAs, as

semelhanças/diferenças entre si e em relação ao losartan e

consequências.


29

Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan, Olmesartan -> Análogos difenílicos

do losartan com características semelhantes às deste.

Valsartan: primeiro ARA não-imidazólico, sendo mais potente que o losartan.

C=O amídico do valsartan é isóstero do N do imidazol do losartan -> Pode servir

como aceitador de ligações de H similar ao N do imidazol.

Irbesartan: não tem OH 1º do losartan, mas tem 10x mais afinidade para o AR ->

Ponte de H ou ligação ião-dipolo do C=O pode mimetizar a interacção do álcool 1º deste.

Candesartan, telmisartan: têm anéis benzimidazóis que reforçam a ponte de H.

Candesartan cilexitil e o olmesartan medoxomil: pró-fármacos rapidamente

hidrolisados aos metabolitos ácido carboxílico (candesartan e olmesartan) durante a absorção

no TGI. Estes COOH localizam-se no mesmo sítio que o OH do losartan, que o COOH do

valsartan e que C=O do irbesartan. Podem participar em interacções iónicas e dipolo.

Eprosartan: similarmente ao losartan, o COOH do S-8308 mimetiza o carboxilato da

Phe (isto é, o C-terminal) da angiotensina II.

O benzil do S-8308 mimetiza a cadeia lateral aromática da Tyr dos agonistas -> A

maior mudança não foi a extensão do grupo N-benzil, mas o aumento da capacidade do

composto para mimetizar o C-terminal da angiotensina II -> Conseguido pela substituição do

ácido 5-acético por um ácido α-tienilacrilico. Um grupo

carboxilato em posição para foi também adicionado.

Anel tienil mimetiza isostericamente o fenil da Phe

da angiotensina II e com o carboxilato em para, é

responsável pela potência do composto.

- Conhecer a REA dos ARAs.

Grupos acídicos: mimetizam o fenol da Tyr ou

carboxilato da Asp da angiotensina II.

Séries difenílicas: tetrazol e carboxilato devem estar

em orto -> Actividade óptima (tetrazol têm melhor estabilidade metabólica, lipofilicidade e

biodisponibilidade oral).

n-butil do composto modelo fornece pontes de H e mimetiza a cadeia lateral da Ile

da angiotensina II. Ex.: Candesartan, telmisartan, olmesartan -> Substituído por éter etílico ou

n-propil.

Imidazol ou um equivalente isostérico é necessário -> Mimetiza a cadeia lateral His

da angiotensina II.

Substituições no R -> COOH, hidroximetil, cetonas ou anéis benzimidazol.


30

Mecanismos celulares de influxo, efluxo e

armazenamento de Ca 2+

.

ROC: receptor operado por canais de Ca;

POC: canais dependentes de potencial;

SR: Retículo sarcoplasmático;

M: mitocôndria.

- Relacionar os grupos constituintes dos ARAs com as suas características físico-químicas

(acidez e ionização ao pH fisiológico, lipofilia, estereoquímica) e consequências

farmacocinéticas, incluindo no metabolismo

“Sartans” -> Estruturas simples que mimetizam a porção Tyr-

Ile-His-Pro-Phe da angiotensina II. O C=O vizinho do benzilo é

importante. Ex.: Losartan é muito pouco activo, enquanto o

metabolito (derivado da oxidação do álcool primário) é muito mais activo.

O irbesartan é a excepção, em que o C=O interage com o

receptor por ponte de H (não se pode descartar a possibilidade de

metabolização a COOH).

Cadeia lipofílica também é importante -> Metabolito oxidado

do valsartan na posição ω-1 da cadeia alquílica é menos activo.

É importante que o COOH (ou tetrazole) esteja em orto do fenilo ou para do benzilo.

Todos os ARAs são ácidos;

Anel tetrazol (losartan, valsartan, irbesartan, candesartan e olmesartan) tem pKa=6 e

está >90% ionizado a pH fisiológico.

F. Bloqueadores dos canais de cálcio (BECs)

1. Introdução

- Conhecer a estrutura dos canais de cálcio tipo L e saber onde actuam os BECs.

Os BEC produzem efeitos, pois interagem com canais de Ca2+ dependentes de

voltagem -> 6 subclasses de canais: T, L, N, P, Q e R. Estes diferem na localização e função.

Divididos em 2 grupos: canais activos por baixa voltagem (LVA) e canais activados por alta

voltagem (HVA).

Canal L -> Canal HVA (exige maior despolarização)

- Local onde actuam estes bloqueadores -> Existem no músculo-

esquelético, cardíaco e liso.

- Pentâmero composto por subunidades: α1, α2, β e γ e por δ

polipeptidases):

o α1 -> Proteína transmembranar com quatro domínios com

função de poros; apresenta os locais de ligação para os BEC

disponíveis -> Poro. Diferenças genéticas produzem pequenas

diferenças nos canais L nos diferentes tecidos -> Selectividade.

o Restantes 4 subunidades -> Rodeiam α1 e contribuem para a


31

hidrofobicidade do pentâmeto -> Permite que o canal seja incorporado na membrana

e modulam a actividade de α1.

o As subunidades α2, δ e β modulam a subunidade α1;

- Existem 6 subtipos de α1 (α1s; α1A; α1B; α1C; α1D; α1E). Canais tipo-L:

o Encontrados no músculo-esquelético -> Subtipo α1S;

o Encontrados no cérebro -> Subtipos α1C e α1D.

- Conhecer a classificação química dos BEC’s.

- 1,4-DHPs (Ex.: nifedipina, nicardipina e amlodipina);

- Derivados benzotiazepina - benzo [b-1,5] tiazepinas. Ex.: Diltiazem;

- Derivados arilalquilaminas. Ex.: Verapramil.

- Éteres diaminopropanol. Ex.: Bepridil.

2. Di-hidropiridinas

- Compreender a importância biológica da estrutura 1,4-DHP.

Úteis como intermediários na síntese de piridinas substituídas. Sendo o anel 1,4-

DHP o responsável pelas propriedades de “transferência de H” da coenzima NADH.

- Conhecer a origem deste tipo de estruturas químicas e a sua síntese geral.

A reacção de Hantzsch produz um composto simétrico:

ésteres e substituintes em 2 e 6 são iguais.

Requerimentos necessários -> Identificados pela

mudança sequencial em 4, nos ésteres em 3 e 5, nos grupos alquilo em 2 e 6, e no N1-H.

- Conhecer a estrutura base, a sua numeração, as modificações estruturais efectuadas nos

estudos de REA e as características estruturais importantes para a interacção com o receptor

e actividade farmacológica/terapêutica dos diferentes compostos deste grupo.

Interacções mais importantes:

Polares: entre o OH de uma treonina como doador de H e um C=O de um éster; e

entre o NH da DHP liga-se ao C=O de uma glutamina.

Apolares: interacções entre metionina e fenilalanina (não polares) com o arilo.

Interacções entre NO em orto do fenilo (Nifedipina) -> Diferentes das que se

estabelecem quando este está em meta (Nicardipina).

Fenil substituído em C4 -> Optimiza a actividade (heteroaromáticos, como a piridina,

produzem efeitos similares, não são usados devido à toxicidade animal observada). Alquilo

pequeno não planar ou cicloalquilo -> Reduz a actividade.

Substituição em C4 (c/ grupo não planar acilo ou cicloacilo) -> ↓ actividade.


32

Substituição no fenil (X) -> Mais importante para tamanho e posição que natureza

electrónica. Compostos com substituintes orto/meta têm actividade óptima. No entanto, as

não são substituídas/substituição para -> ↓ actividade. Todas as 1,4-DHP comercializadas:

substituintes orto/meta electrotractores (não é requerimento absoluto). Compostos com

grupos electrodoadores nestas duas posições -> Boa actividade.

Importância dos substituintes orto e meta -> Promover volume para bloquear a

conformação da 1,4-DHP, para que o aromático em C4 seja perpendicular ao anel 1,4-DHP. Esta

conformação é vista como essencial para a sua actividade.

Anel 1,4-DHP -> Essencial para a actividade.

Substituição em N1 ou uso de sistemas de anéis oxidados (piperidina) ou reduzidos

(piridina) -> Diminui actividade/inactivos.

Ésteres em C3 e C5 -> Optimiza a actividade. Grupos aceitadores de e- mostram

actividade agonista e menos actividade antagonista.

Se os ésteres em C3 e C5 não são idênticos -> C4 quiral -> Enantiómeros exibem

estereoselectividade (ambos os enantiómeros bloqueiam os canais, mas têm actividades

distintas). Posições do C3 e C5 do anel de DHP não são equivalentes. Estruturas cristalinas de

nifedipina (única 1,4-DHP simétrico) -> C=O do C3 é sinplanar à ligação

C2-C3 e o do C5 é antiperiplanar à ligação C5-C6. Os compostos

assimétricos apresentam selectividade para vasos sanguíneos específicos.

Para além disso, outros electrotractores em C3 e C5, diminuem a

actividade antagonista, podendo levar a actividade agonista -> Ex.:

Substituição do éster em C3 da isradipina por um NO2 produz um

activador dos canais de Ca2+ (agonista).

Os grupos éster em C3 e C5 conduzem a actividade óptima mas podem ser

substituídos por outros grupos aceitadores de e-.

Substituintes em C2 e C6 -> Devem ser alquilos pequenos,

geralmente metilos.

Todas as 1,4-DHP têm CH3 em C2 e C6 (excepção:

amlodipina). Potência maior da amlodipina -> Receptor 1,4-DHP pode tolerar substituintes

maiores nestas posições e a potência pode ser aumentada substituindo estes grupos.

DHPs são moléculas flexíveis -> Substituintes

arilo em C4 e éster em C3 e C5 podem rodar:

conformação de barco aplanado com o substituinte arilo

e posição pseudoaxial e quase ortogonal a este.


33

- Relacionar as estruturas químicas (basicidade e grupos responsáveis; ionização ou não ao

pH fisiológico; lipofilia; solubilidade aquosa; quiralidade) com as características das DHPs e

comparar com outros BECs e justificar as suas semelhanças/diferenças farmacocinéticas

(incluindo metabolismo) e farmacodinâmicas.

Verapamil, diltiazem e 1,4-DHPs: básicos. Verapamil e

Diltiazem têm aminas 3ª com pKa de 8,9 e 7,7, respectivamente. Em

contraste, o azoto das 1,4-DHPs faz parte de um carbamato conjugado ->

e- estão envolvidos numa estabilização por ressonância, o que torna o N

menos disponível para protonação -> Menos básicas.

Consequência: a pH fisiológico, verapamil e diltiazem estão ionizados e as 1,4-DHPs

não estão. Sendo que dentro destas, existem duas excepções (Amlodipina e Nicardipina) ->

Aminas das cadeias laterais estão ionizadas ainda que o anel DHP não esteja. Ainda neste

contexto, como uma ligação iónica é feita entre o fármaco e o seu receptor -> Diferenças na

basicidade -> Ligação das 1,4-DHPs é distinta das do verapanil e do diltiazem.

Todos têm boa solubilidade lipídica -> Boa absorção oral. Nas 1,4-DHPs, a

solubilidade lipídica ocorre em compostos com grupos éster grandes ou anéis fenílicos

disubstituídos -> Nifedipina e nisoldipina. Os valores de logP da tabela são para compostos não

ionizados. Estes diminuem para formas ionizadas de amlodipina, nicardipina, verapamil e

diltiazem. Os 3 últimos agentes possuem são suficientemente hidrossolúveis -> Via oral e I.V.

Todos os BECs (excepção: nifedipina) -> Pelo menos um centro quiral e são

comercializados como misturas racémicas. Neste sentido: enantiómero S das fenilalquilaminas

são mais potentes que o R; as 1,4-DHPs assimétricas exibem estereoselectividade; e o

diltiazem necessita de configuração cis no ésteracetil e os fenilo substituídos.

Metabolismo

BECs: metabolismo de 1ª passagem; substratos do CYP3A4.

1,4-DHPs: em muitos casos, anel DHP é inicialmente

oxidado a um análogo piridina inactivo. Noutras situações:

- Hidrólise, conjugação, oxidação adicional.

- Hidroxilação do ésterisobutil (nisoldipina) -> Metabolito activo.

- Interacções com sumo de uva – Aumento da [] sistémica das 1,4-DHPs.

Verapamil: sofre N-desmetilação (norverapamil) – Activo. O isómero activo (S) sofre

metabolismo de 1ªpassagem mais extensivo. I.V.: escapa a esta via de eliminação prolongando

o intervalo PR em maior extensão que via oral.

Diltiazem: hidrolizado a desacetildiltiazem -> metabolito activo.


34

Farmacocinética geral

- Excelente absorção, elevado metabolismo de 1ª passagem -> Diminui biodisponibilidade oral.

- Elevada ligação proteica.

- Metabolitos inactivos excretados na urina.

- Preparações parentéricas de nicardipina e verapamil (também pode ocorrer no diltiazem)

são incompatíveis com soluções I.V. com bicarbonato de sódio. Como este aumenta o pH da

solução -> Precipitação dos BECs. Nicardipina: incompatível em solução Ringer de lactato. O

verapamil precipita em soluções com pH≥6.

- Conhecer a síntese da nifedipina e da nimodipina.

Nifedipina -> Diéster metílico simétrico, obtido

pela síntese de Hatzsch de piridinas (condensação do

aldeído adequado com duas moléculas de β-cetoéster e uma

de amoníaco -> Derivado di-hidropiridínico simétrico que

por oxidação, em condições suaves, se transforma na

piridina correspondente).

Visto a síntese de Hatzsch originar derivados

simétricos, a nimodipina (diéster assimétrico) é preparada por modificação

deste processo: último passo consiste no fecho do anel DHP por reacção

entre uma enamina e um composto α,β-insaturado.

3. Benzotiazepinas – conhecer a estrutura, a REA e a interacção com o

receptor e outras características

Diltiazem (enantiómero cis-dextrorrotativo) é vasodilatador.

Análogos em que a lactama é substituída por um pirrole (bioisóstero)

evidenciaram as possíveis interacções com os canais de cálcio.

4. Fenilalquilaminas – conhecer a estrutura e características

5. Éteres diaminopropanólicos - estrutura e propriedades físico-químicas

G. Fármacos simpaticolíticos centrais e periféricos úteis em patologias do

sistema cardiovascular e fármacos vasodilatadores

1. Simpaticolíticos de acção periférica

1.1. Antagonistas dos receptores β

- Explicar o desenvolvimento dos antagonistas β (isoprenalina -> dicloroisoprenalina ->

pronetalol -> propanolol).

Os antagonistas β foram desenhados para serem antagonistas β1. E o primeiro

objectivo do desenvolvimento foi atingir a selectividade para os β em detrimento dos α.


35

Neste sentido, a partir da isoprenalina (agonista β que não é activo nos receptores α)

e como os grupos fenólicos são importantes para a actividade agonista -> Substituição dos

mesmos por Cl -> Dicloroisoprenalina/Dicloroisoproterenol. De modo a remover a sua

actividade agonista parcial, adicionou-se um anel aromático extra (anel naftalénico) ->

Pronetalol (também tinha actividade agonista parcial, mas foi o 1º bloqueador β usado na

angina, arritmia e hipertensão) -> Aumento da cadeia entre o aromático e a amina (introdução

de uma ponte oximetilénica – OCH2) e a passagem da cadeia lateral de C2 para C1 -> Grupos

das ariloxipropanolaminas, onde se inclui o propanolol (antagonista β puro 10-20x mais

potente que o anterior usado como racemato).

- Conhecer a REA destes compostos (ariloxipropanolaminas vs ariletanolaminas:

características comuns dos antagonistas β não selectivos e dos β1 selectivos; lipofilia e BHE e

clearance renal/hepática).

Substituintes volumosos N-alquil (isopropil e t-butil) ->

Bons para a actividade antagonista β pois interagem com o bolso

hidrofóbico no local de ligação; no entanto, N-alquilos maiores que

isopropil ou t-butil são menos efectivos;

Possível alterar o sistema aromático -> Heteroaromáticos (Ex.: pindolol, timodol);

Substituição na cadeia lateral por metileno -> ↑estabilidade metabólica, ↓ actividade;

OH na cadeia lateral -> essencial para a actividade (ponte de H);

Oxigénio do éter na cadeia lateral por um S, CH2 ou NMe -> Prejudicial. Obtém-se

um bloqueador β selectivo ao substituir o O por um NH.

Adição de N-ariletilo como –CHMe2-CH2Ph ou CHMe-CH2Ph -> Benéfico (extensão).

Amina -> Deve ser secundária -> Ligação iónica.

Ariloxipropanolaminas -> Mais potentes que as ariletanolaminas.

Descoberta de moléculas que inibem selectivamente β1 -> Fenoxipropanolaminas

4-substituídas (estabelecem ponte de H extra com β1). Estas interagem com β2 apenas em

altas [] -> Problema de provocar broncoconstrição foi superado.

- Esterioquímica dos antagonistas β – configuração activa (revisão).

Máxima eficácia na ligação ao receptor: OH deve ocupar a mesma região no espaço

que nos agonistas feniletanolamina -> Configuração R. Contudo, pela inserção de O na cadeia

lateral das ariloxipropanolaminas -> C assimétrico altera a sua conformação -> Isómero S é o

que satisfaz os requisitos espaciais.

- Conhecer as estruturas e as características mais relevantes dos principais agentes deste


36

grupo e as características que influenciam a sua selecção.

Propanolol*

- Inicialmente introduzido para a angina do peito e mais tarde como antiarrítmico.

- Alta lipofilicidade -> Passa BHE, sendo utilizado em distúrbios do SNC, como a ansiedade.

Esmolol*

- Éster metílico do metabolito carboxílico do metaprolol.

- Sofre hidrólise por esterases -> Metabolito ácido é inactivo e excretado como zwiterião.

- Tempo de meia-vida de 8 min; usado quando é necessária uma acção curta.

1.2 Antagonistas dos receptores α1 adrenérgicos

- Conhecer estruturas e características mais relevantes dos principais agentes deste grupo.

Prazosina e Terazosina -> antagonistas selectivos α1

- Contém sistema de anel 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina

ligado ao N da piperazina.

- Furano da prazosina é reduzido -> Tetrahidrofurano da terazosina -> Mais hidrofílico.

- Têm longos t½ vida e duração de acção.

1.3. Bloqueadores mistos α/β

- Conhecer a estrutura e características dos antagonistas mistos α/β – labetalol e carvedilol,

considerando as características estruturais necessárias para a ligação ao receptor α.

Nas feniletanolaminas agonistas: isopropil e t-butil diminuem a actividade α, mas

grupos maiores podem restaurar a afinidade para α1, mas não a actividade intrínseca ->

Labetalol e Carvedilol: anti-hipertensivos com actividade bloqueadora α1, β1 e β2.

Labetalol*

- Dois centros quirais -> Administrado como mistura de 4 diastereoisómeros:

- R,R é o bloqueador β activo (actividade bloqueadora α1 mínima) -> Dilevalol;

- S,R é um bloqueador α1. O S,S e R(CH3),S(OH) -> Inactivos.

- Actividade bloqueadora β é ~1,5x a actividade bloqueadora α.

Carvedilol*

- Racemato: S-(-)-enantiómero é bloqueador α e β; R é bloqueador α1.

- Actividade bloqueadora β é 10-100x superior à actividade bloqueadora α.

- O α-metilo ligado ao N-arilalquilo -> Responsável pelo efeito bloqueador α .

2. Simpaticolíticos de acção central

2.1 Metildopa* e pró-fármaco


37

- Conhecer o desenvolvimento e as estruturas e as propriedades FQ, relacionando-as com as

duas principais características farmacocinéticas.

L-α-Metildopa: estruturalmente não está relacionada

com aminoimidazolinas ou guanidinas. É capaz de passar a BHE ->

Descarboxilada a α-metildopamina -> Esteroespecificamente

hidroxilada a 1R,2S-α-metilnorepinefrina (estes dois produtos não

passam a BHE -> Hidrofílicos).

É um agonista α2 selectivo -> Anti-hipertensivo. Originalmente sintetizada como

inibidor da síntese de NA (inibidor da DOPA descarboxilase). Pensou-se que esta substituía a

NA no terminal e quando libertada teria menos actividade intrínseca que esta -> falso NT.

Propriedades físico-químicas

Estrutural e quimicamente relacionada com a L-DOPA e com as catecolaminas ->

Susceptíveis à oxidação ao ar -> Metabisulfitos/sulfitos são adicionados para a prevenir. Alguns

doentes (asmáticos) -> Reacções de hipersensibilidade relacionadas com os sulfitos.

Para aumentar a solubilidade para administração parental, o zwiterião metildopa é

esterificado e convertido no sal cloridrato: etil éster cloridrato metildopato (metildopato).

Este é utilizado na preparação de soluções parentéricas, possuindo pH =3,5 a 6,0 e a sua

injecção é incompatível com fármacos fracamente solúveis em ácido (ex. sais de sódio de

barbitúricos e sulfonamidas) e com fármacos sensíveis a pH ácido. A incompatibilidade

depende de factores como a [], diluentes utilizados, pH e temperatura.

A metildopa é instável: na presença de agentes oxidantes; pH alcalino e luz.

2.2. - Agonistas adrenérgicos α2

- Conhecer a estrutura e principais características dos agonistas α2 – 2-aminoimidazolinas e

outras estruturas, incidindo principalmente na clonidina (pka, ionização e ressonância;

substituintes lipofílicos no anel benzénico, sua posição e conformação; REA e

desenvolvimento de moléculas análogas).

Agonistas α2 – 2-aminoimidazolinas e outros agonistas α2

Existem três subtipos de α2-adrenoreceptores, α2A, α2B e α2C.

Cada subtipo tem papel diferente nas aplicações dos agonistas α2,

incluindo o uso como antihipertensivos, fármacos antiglaucoma e

analgésicos.

Clonidina*

É uma 2-arilaminoimidazolina. Possui grupos lipofílicos (cloro) em orto no fenil; tem

uma ponte de NH a substituir a ponte de CH2 no C1 da imidazolina -> Anel de imidazolina faz


38

parte de um guanidino (carga positiva -> ressonância entre os três N) e a forma não carregada

existe como um par de tautómeros.

Tem pKa=8,3; 80% desta encontra-se ionizada a pH fisiológico e possui uma

biodisponibilidade oral >90%.

Impedimento estérico dos Cl em orto não permite a conformação coplanar dos 2

anéis. Estes Cl podem ser substituídos por CH3 (sem perda de potência/selectividade) -> CH3 é

semelhante em volume ao Cl -> Interacções estéricas semelhantes forçam o anel fenólico a

assumir a conformação necessária para os α2.

Esta substituição por grupos volumosos na clonidina retém a potência agonista.

CH3 aromático: rapidamente metabolizado (CYP450) -> Hidroximetil -> Convertido a ácido

carboxílico -> Ambos são inactivos. Análogos metílicos Pouca duração.

Guanabenz acetato

Difere da clonidina, pela presença de uma cadeia lateral

aminoguanidina em vez do anel aminoimidazolina. A pH 7,4 (pKa = 8,1)

encontra-se não ionizado (80%), numa forma lipossolúvel.

É metabolizado por hidroxilação -> Metabolito inactivo (4-hidroxiguanabenz).

Cloridrato de guanfacina

Derivado fenilacetil da guanidina (pKa = 7); a pH fisiológico, 67% está na forma não

ionizada, na forma lipossolúvel -> Elevada biodisponibilidade oral (> 90%).

Tem acção simpaticolítica central, sendo mais selectivo que a clonidina para α2.

É metabolizado por hidroxilação -> Metabolito inactivo 3-hidroxiguanfacina.

3. Vasodilatadores

a. Hidralazina*

- É uma hidrazina com substituinte ftalazina e pka = 7,3.

- Bem absorvida no TGI. Por via oral, o efeito hipotensor começa 20-30 min

depois e dura 2-4h.

- T1/2= 2-4h; e liga-se muito às proteínas plasmáticas (85%)

- Metabolizada por acetilação, hidroxilação e conjugação com ácido

glucorónico. Pequena quantidade: Convertida em hidrazona, com vit. B6

(piridoxina), que pode ser responsável pelos efeitos neurotóxicos.

- Acetilação de 1ª passagem na mucosa GI e fígado -> Fenótipo

acetilador.

- Excreção: pequena parte na forma inalterada (urina); maior parte


39

sob a forma de metabolitos sem actividade significativa.

b. Estimulantes dos canais de potássio

Minoxidil*

- N-óxido de um hipotensivo piperidinopirimidina com pKa de 4,6.

- É absorvido no TGI e só é activo após metabolização pela

sulfotransferase hepática a minoxidil N-O-sulfato.

- Não se liga às proteínas plasmáticas.

- Apenas 10-20% da dose oral origina o metabolito activo, sendo o principal metabolito: N-O-

glucoronido (inactivo); para além disso, 20% é excretado inalterado.

Diazóxido

- Relacionado com os diuréticos tiazídicos. É uma

sulfonamida com pKa = 8,5 -> Solúvel em soluções alcalinas.

- Soluções e suspensões orais: instáveis à luz, escurecendo quando expostas a ela.

- Maiores metabolitos -> Oxidação do 3-metil -> 3-hidroximetil e 3-carboxi-.

- Ligação proteica de 90%; e 20-50% é eliminada inalterada.

c. Inibidores de fosfodiesterases

Problema: índice terapêutico estreito e baixa

selectividade. A papaverina (alcalóide do ópio sem acção

analgésica) -> Eleva o AMPc por inibição das PDEs.

Nota: os nomes dos inibidores da PDE3 acabam em

“one” e os inibidores da PDE5 acabam em “fil”.

d. Nitrodilatadores

Nitroprussido de Sódio

- Estruturalmente independente de outros anti-hipertensivos disponíveis.

- Numa preparação de infusão: potência é expressada em termos de fármaco dihidratado.

- Cristais e soluções: instáveis à luz e calor, sendo que a exposição à luz causa deterioração

(evidenciada pela mudança de castanho-avermelhado para verde/azul, indicando um rearranjo

do nitroso à sua forma isonitro inactiva). Quando devidamente protegidas são estáveis 24h.

- Metais (Fe e Cu) -> Catalisam a degradação de soluções de nitroprussiato, libertando cianeto

(por uma reacção redox). Este é convertido em tiocianato no fígado pela tiosulfato

sulfotransferase e excretado na urina.

Pró-fármacos de óxido nítrico – agentes antianginosos

A. Fármacos Diuréticos

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