A Down szindróma (DS) szűrési eredményei a VRONY adatai alapján

Béres Judit, Valek Andrea és Métneki Júlia

OSZMK Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya

Budapest, 2011. március 11.

DS gyakorisága 1970-2009 közötta VRONY adatai alapján

0

0,5

1

1,5

2

Down-kór regisztrált gyakorisága Down-kór születési gyakorisága 2005: 1,9 ezrelék2005: 1,9 ezrelék

2009: 1,6 ezrelék2009: 1,6 ezrelék

2009: 0,86 ezrelék2009: 0,86 ezrelék

Élveszületések az anya korcsoportja szerint Élveszületések az anya korcsoportja szerint 1000 megfelelő korú nőre vonatkoztatva1000 megfelelő korú nőre vonatkoztatva

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-Anyai életkor

Ezre

lék

1970199020072008

Az anyai életkor megoszlásának alakulása a KSH adatai alapján 1990-2009 között

49,4

8,45

15

25

35

45

55

1990-1994

1995-1999

2000-2004

2005-2006

2007 2008 2009

≤ 24 25-29 30-34 ≥35

15,0

20,7

%

35 éven felüli szülőnők %-os aránya 2001-2009

8,0 8,69,3 10,3

11,1 11,8 12,713,6

15,0

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009évek

2009 - 35 éven felüli anyák száma: 14.471 (45 év felett: 81, 50 év felett: 3 anya)2009 - 35 éven felüli anyák száma: 14.471 (45 év felett: 81, 50 év felett: 3 anya)

%

DS gyakorisága 2001-2009

Születés-szám 877.744DS regisztrált száma 1.558

Gyakoriság: 1,78 ezrelék

Prenatálisan diagnosztizált (25. gesztációs hét előtt) és bejelentett 123eset 60,6 %

Ebből ÉlveszületettHalvaszületettKimenetel ismeretlen

3 eset1 eset4 eset

Spontán vetélés 1 eset 0,5 %

Élveszületéskor bejelentett 79 eset 38,9 %

EbbőlPrenatálisan diagnosztizálta 24. terhességi hét utánIsmeretlen a prenatális diagnózis időpontja

1 eset

6 esetÖsszesen bejelentett 203 eset 100 %

Down szindróma, 2009Down szindróma, 2009

Prenatálisan felismert DS aránya, 2001-2009

50,3 54,3

33,3 33,724,2

36,948,7

55,5 60,6

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

prenatálisan nem felismert prenatálisan felismert

Prenatálisan felismert DS aránya anyai korcsoportonként, 2009

28,6

74,4

72,357,1

50,020,0

16,7

0

10

20

30

40

50

60

70

16-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40- IsmeretlenAnyai életkor

Este

szám

Felismert

Nem felismert

szignifikánsan alacsonyabb

szignifikánsan nincs eltérés

szignifikánsan magasabb

13/2113/2162%62%

7/127/1258%58%

11/2411/2446%46%

15/2515/2560%60%

54/7554/7572%72%

16/2816/2857%57%

6/176/1735%35%

Országos: 123/203 60,6%

Bejelentett Down szindróma prenatális felismerésének aránya régióként, 2009 (VRONY)

DS szűrési protokoll

Klinikai Genetikai Szakmai Kollégium a Szülészeti-Nőgyógyászati Szakmai Kollégiummal egyeztetve kidolgozta az „Eü Minisztérium szakmai protokollja a Down-kór prenatalis szűrése és diagnosztikája” c. protokollt (2008.dec.31; 2012.dec.31. I. Módosított változat)– NEFMI honlap- a terhesek ellátására vonatkozó szabályozást tartalmazza

Ellentmondás: „jelenleg a biokémiai szűrés nem tartozik a terhes-gondozás

rutin protokolljába” – szűrési eljárások között szerepel.

Kinek a kompetenciája????

Szűrőmódszerek hatékonysága

Változó hatékonyság. Detekciós ráták, 5% álpozitív arány mellett (protokoll szerint)

1. Anyai életkor alapján: kb. 15-30% ≅2. Anyai életkor és az anyai vér tripla tesztje: 50-55% ≅3. Anyai életkor és kvartett teszt: 60-65% ≅4. Ultrahangszűrés a második trimeszterben:40-45% 5. Anyai életkor és tarkóredő (11-13. hét): 70-75% ≅6. Anyai életkor, tarkóredő és béta HCG és PAPP-A: 80-90%≅

(VRONY alapján: 60%)

Szűrőtesztek (nem invazív módszerek) célja: a küszöbértéket meghaladó értékek kiszűrése hatékony tesztekkel

Hatékonyság – minél kisebb az ál-pozitívok és ál-negatívok aránya

Szűrőteszt nem diagnózis, csak a gyanút veti fel. Definitív diagnózishoz invazív vizsgálat szükséges.

Kockázatbecslés

Invazív eljárás mikor jön szóba?

- magas kockázat esetén („high risk”): beavatkozási küszöbérték („cut off”) 1:250 felett (korábban 1:150)

- 35-37 év között - 1:150 érték feletti kockázat esetén

- 1:150 alatt – saját költségre elvégezhető bárkinél, pozitív dg. esetén költség-visszatérítés

Jelen helyzet- Nincs egységes szűrési rendszer, számos szűrési szolgáltatás létezik

Protokoll szerint

-„szűrést végző laboroknak követni kell az eseteket és rendszeresen ellenőrizni kell a diagnózist, hány DS dg-tak, hányat nem” Laborok igénylik ezt a visszajelzést – adott esetek azonosítása nem volt kivitelezhető.

Szűrést végző laborok értékelése szempontjából meg kellene adni

- az ál-pozitív arányt (specificitás: szűréssel pozitív, de citogenetikailag nem 21-es triszómiások száma az összes szűrt eseten belül)

- detekciós rátát (szenzitivitás: valósan pozitív tesztek gyakorisága a kromoszómálisan igazolt (valósan pozitív és ál-negatív) 21-es triszómiás magzatokhoz viszonyítva)

Probléma-felvetés

VRONY adatai szerint a DS szűrése nem megfelelő elméletileg 80-90% – gyakorlatilag 60% hatékonyság

Szükségszerű kideríteni, milyen hiányosságok állhatnak a háttérben

- hiányos prenatalis bejelentés a VRONY-ban- „Down protokoll” ismeretének a hiánya- személyi, infrastrukturális, technikai feltételek hiánya- működési költségek hiánya

Okok vizsgálata: az OSZMK DS audit elvégzésének szükségességét veti fel

DS audit vizsgálat célja

bejelentés minőségének javítása A várandósok prenatalis szűrésben való részvételi aránya és a szűrés eredményeinek

felülvizsgálata

a különböző szűrési módszerek és szűrést végző intézmények/laborok hatékonyságának elemzéseál-negatívok, ál-pozitívok számának megismerése, majd csökkentése, detekciós ráta meghatározása

a „téves” dg-ok okainak feltárása a szűrés hatékonyságának növelése érdekében

pozitív diagnózis esetén a szüléssel végződő esetek arányának felderítése

DS AUDIT tervezett menete

Down audit lap elkészítése Adattartalom: Valamennyi DS-val született esetnél az elvégzett

prenatalis szűrési (ultrahang, biokémiai) és diagnosztikai eljárások eredményeinek kitöltése a kockázati érték megadásával.

Az audit módja: a szerkesztett adatlap on-line kitöltése Vizsgáltak köre: 2008.01.01. és 2009.12.31. között DS-val élve

születettek. A VRONY-ba 2008-2009-ben DS-val bejelentett, élve született

esetek leválogatása. kiegészítve a Down Alapítvány, Down Egyesület, genetikai centrumok, kardiológiai intézmények adatbázisával, védőnők bevonásával.

Vizsgálati módszer: statisztikai értékelése Az auditban résztvevők köre: DS szűrést végző szülészetek,

genetikai tanácsadók, magzati UH dg-val foglalkozó, valamint biokémiai szűrést végző intézmények.

Szakmai koordinálás: OSZMK Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya

Köszönjük a figyelmet!!!

DS prenatalis szűrése

A DS prenatális felismerése

- nem-invazív, szűrő módszerek - invazív, diagnosztikus módszerek, lehetőségként ajánlott

35. év feletti anyák: kockázat: 0,3% 40. év feletti terhesek: kockázat: 1-4%

Prenatális genetikai eljárások a DS szűrésére

Nem-invazív eljárások (szűrés) Invazív eljárások (diagnosztika)

- mintavétel citogenetikai vizsgálat céljából - mintavétel molekuláris genetikai vizsgálat

- fluorescens PCR, kvantitatív valós idejű PCR,

in situ hibridizáció céljából

I. trimeszter: I. trimeszter:

- Ultrahangszűrés: tarkóredő vastagság Chorionbiopszia- Anyai vér biokémiai markerei (szabad ß-hCG, PAPP-A)

II. trimeszter II. trimeszter - Ultrahangszűrés Chorionbiopszia - Anyai vér biokémiai markerei: Amniocentesis (AFP, szabad ß-hCG, E3, Inhibin-A) Chordocentesis

Down-kór szűrése ultrahangvizsgálattal

Ultrahangszűrés az első trimeszterben (11-13. hét) nuchalis oedema („nuchal translucency”: NT)

tarkótáji ödéma vagy a tarkóredő vastagságának növekedése kromoszóma rendellenességre hívhatja fel a figyelmet - 3 mm vagy annál vastagabb NT - prenatális genetikai központba kell irányítani a terhest, magzati kromoszóma vizsgálat ajánlott

Ultrahangszűrés a második trimeszterben nyaki redő megvastagodás (a második trimeszterben 5 mm felett) Egyéb ultrahang gyanújelek (felsoroltak közül kettő együttes megléte indokolja a

magzati kromoszómavizsgálatot)

DS kockázatszámítás

A DS aktuális kockázatának számítása a vizsgált markerek számítógépes elemzése alapján történik(speciális software program: Európai szabvány CE standard)

Alap (vagy háttér) kockázat: anyai életkor a szüléskor + adott terhességre specifikus tényezők (protokoll)

- terhesség kora- korábbi terhességben előfordult un. előzetes triszómia- UH vizsgálattal megállapított NT érték- anyai vér PAPP-A és szabad beta-HCG koncentráció (kombinált)

Az AFP önmagában nem alkalmas kockázatbecslésre!!!

Genetikai Tanácsadás DS szűrése során

Az eredmények elemzését, a szülők tájékoztatását, az invazív vizsgálat felajánlását, az invazív vizsgálat eredményének közlését genetikai tanácsadás keretében csak genetikai szakképesítéssel bíró szakember végezheti;

A tanácsadás során a szülőknek írásos tájékoztatót is kell biztosítani, akik ennek elolvasása után nyilatkoznak, hogy a tájékoztatást megértették és a szűrésbe, ill. az invazív vizsgálatba beleegyeznek, vagy azt visszautasítják;

A szűrésben való részvétel nem kötelező, de a beleegyező/elutasító nyilatkozat aláírása szükséges.

Külön tanácsadást kell nyújtani a vizsgálatok előtt a beavatkozásokba való beleegyezés elősegítésére, és a vizsgálat után az eredmény közlésére.

Invazív vizsgálat Magyar törvénykezés szerint

- genetikai indok alapján a terhesség a 20. terhességi hétig szakítható meg- invazív vizsgálat a 20. terhességi hétig kezdeményezhető és pozitív esetben kivételesen a 24. hétig

elvégezhető

Az invazív vizsgálatok mintavételének módszerei

1. Chorionboholy-mintavétel vagy chorionbiopszia (11. terhességi héttől) vetélési kockázat: 1% (+2% háttérkockázat); téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1%

2. Amniocentézis: magzatvíz vétel (16-20. terhességi hét között) vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,1-0,4%.

3. Magzati (köldök)vérvétel: chordocentézis vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1%.

4. A magzati minta cytogenetikai feldolgozása (gyorsdiagnosztikai módszerek)

Down-kór szűrése az anyai szérum biokémiai markereivel

Biokémiai szűrés az első trimeszterben

PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) és a szabad béta HCG – - önmagában alacsony hatásfok: 55%- UH vizsgálat NT értékével együtt: 85%

Biokémiai szűrés a második trimeszterben

- tripla teszt: alpha-fetoprotein (AFP), a human Chorialis Gonadotropin (hCG), a szabad oestriol (E3) együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás

- kvartett teszt: az AFP, a hCG, az E3 és az inhibin-A együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás

------------------------------------------------------------------------------------- integrált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + kvartett teszt

- kombinált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + szabad beta-hCG

A genetikai tanácsadó orvos feladatai

• a rendellenesség tüneteinek, prognózisának, a kialakulás okának ismertetése;

• a prenatális szűrővizsgálatok fajtáinak ismertetése; • a szűrési eredmények, a családi adatok és előzmények alapján a

háttér-, ill. a valós kockázat meghatározása, értelmezése; • az invazív mintavétellel járó prenatális cytogenetikai vizsgálat

lehetőségének a felajánlása az indikációs listában felsorolt esetekben, a kockázat-haszon mérlegelése, a döntési lehetőség megadása a tanácsot kérőnek;

• a szűrési eredménytől függetlenül invazív vizsgálat elvégzésére irányuló szülői kérés esetén az előny/kockázat korrekt bemutatása;

• pozitív diagnosztikus eredmény esetén a terhesség sorsáról való döntés elősegítése;

Javallatok a magzati kromoszómavizsgálat elvégzéséhez

• idős anyai életkor (>35 év); • 3 mm vagy annál vastagabb első trimeszteri tarkóredő; • egyik szülő kiegyensúlyozott transzlokáció hordozó; • egyik szülő gonosomalis aneuploidiában szenved; • előző terhességből született gyermekben nem öröklődő kromoszóma

rendellenesség előfordulása; • anyai szérum biokémiai markerek meghatározása alapján készült tripla vagy

kvartett teszt kockázat meghaladja az 1:150-t; • kromoszóma rendellenességre gyanús II. trimeszterbeli ultrahang lelet • fokozott szülői aggodalom (pszichés okokból a szülőnek joga és lehetősége van

kérni az invazív vizsgálatot kisebb kockázat esetén is)