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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 1 Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie 18.04.2019
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 1
Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie
Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie
18.04.2019
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Analgetika
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 3
Schmerztypen
• hochschwelliges nozizeptives System
• lebenswichtige Warn- und Schutzfunktion
1) Physiologische Schmerzen
• niederschwelliges nozizeptives System
• Hyperalgesie, Allodynie und
Spontanschmerzen
• Warn- und Schutzfunktion oft fraglich
• unterschiedliche Mechanismen der
Schmerzsensibilisierung
2) Pathophysiologische Schmerzen
a) Entzündungsschmerzen
b) Neuropathische Schmerzen
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Wichtige Bereiche der Schmerzverarbeitung
Schmidtko et al., Trends Neurosci 2009
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 5
Schmerzdetektionunter Basalbedingungen
TRPV1
TRPM8
TRPA1
Piezo
EP
BK
TrkA
NaV1.7
NaV1.8
Schmerz-Empfindung
Ca2+
Na+ Na+
KälteMenthol
HitzeCapsaicin
Elektrophile Substanzen
Mechanische Stimuli
Aδ/C-Faser
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Periphere Sensibilisierung bei Entzündungsschmerzen
TRPV1
TRPM8
TRPA1
EP
BK
TrkA
NaV1.7
NaV1.8
Ca2+
cAMP
PKAPKCMAPKs
HitzeCapsaicin
KälteMenthol
Elektrophile Substanzen
Mechanische Stimuli
Piezo
Mastzelle
Makrophage
Schmerz-Empfindung
Ca2+
Na+ Na+
P
P
P
P
PGE2
Bradykinin
NGF
Aδ/C-Faser
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 7
Periphere Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen
TRPV1
TRPM8
TRPA1
EP
BK
TrkA
NaV1.7
NaV1.8
PKAPKCMAPKs
HitzeCapsaicin
KälteMenthol
Elektrophile Substanzen
Mechanische Stimuli
Piezo
Ca2+
Na+
P
P
P
P
Na+
Schmerz-Empfindung
Spontane Aktionspotenziale
Nervenläsion
Aδ/C-Faser
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Zentrale Sensibilisierung im Rückenmark
NMDA-R
AMPA-R
Glutamat
primär afferentes
Neuron
Rückenmarks-Neuron
Substanz P
nozizeptive Stimulation
NK1-R
GABA
inhibitorisches Interneuron
Glia
Ca2+
Ca2+ Schmerz-Empfindung
PKA
PKC
NOS
NO
Änderung der Genexpression
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Schmerz-Epidemiologie
• Schmerzen, die länger als 3 Monate persistieren oder immer wiederkehren,
werden als chronisch bezeichnet.
• Ca. 20 % der Bevölkerung leidet an chronischen Schmerzen
(komorbid mit anderen Erkrankungen oder als eigenständige Erkrankung).
• Begünstigende Faktoren für das Auftreten chronischer Schmerzen:
weibliches Geschlecht
höheres Lebensalter
niedriger sozial-ökonomischer Status
genetische, geografische und kulturelle Faktoren
• Ca. 65 % der Patienten mit chronischen Schmerzen können mit den derzeit
verfügbaren Wirkstoffen nicht zufriedenstellend therapiert werden.
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 10
Analgetika
Welche Analgetika-Gruppen werden therapeutisch eingesetzt?
1) Nicht-opioide Analgetika
• = „kleine“ Analgetika, NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs)
• zusätzlich fiebersenkend
• teilweise zusätzlich entzündungshemmend
• z.B. ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Coxibe, Paracetamol, Metamizol
2) Opioid-Analgetika
• = Opioide, Opiate, Narkoanalgetika
• z.B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Piritramid, Buprenorphin, Fentanyl,
Remifentanil, Tilidin, Codein, Tramadol, Tapentadol
3) „Co-Analgetika"
• Arzneistoffe aus anderen Wirkstoffklassen mit analgetischer Wirkung
• z.B. Amitriptylin, Gabapentin, Pregabalin
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 11
Nicht-opioide Analgetika
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 12
Arachidonsäure
PGG2
PGH2
PGF2αTXA2PGE2PGD2PGI2
IP DP1 DP2
PGF
Synthase
TXA
Synthase
H-PGDS
L-PGDS
PGI
Synthase
mPGES-1
mPGES-2
cPGES
EP1 EP2 EP3 EP4 TP FP
COX-1/2
COX-1/2
NSAID
Wirkmechanismus nichtopioider Analgetika (NSAID)
Gewebespezifische Expression der
Cyclooxygenasen und Prostanoid-Synthasen
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 13
COX-1 und COX-2 vermittelte Effekte
Mutschler: Arzneimittelwirkungen
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 14
COX-2 Expression bei Entzündungsschmerzen
Ghilardi et al., J Neurosci 2004
Konstitutive Expression von COX-2 im Rückenmark
Vardeh et al., J Clin Invest 2009
Hochregulation von COX-2 im Rückenmark bei peripheren Entzündungen
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 15
ZNS-Gängigkeit von NSAIDs
Bannwarth et al., Br J Clin Pharmacol 1995
Ibuprofen
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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Sommersemester 2019 16
Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac
• „klassische“ NSAIDs
• reversible Hemmung von COX-1 und COX-2,
je nach Wirkstoff leichte Präferenz für eine COX-Isoform
• analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch wirksam
Ibuprofen
Diclofenac
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