HIPERCOLESTEROLEMIA

FAMILIAR

Stephanie Moulin

med.stephanie@hotmail.com

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA• Frequência de heterozigotos: 1 em 200 a 1 em Frequência de heterozigotos: 1 em 200 a 1 em

1000.1000.

• Mais prevalente em algumas populações, tais Mais prevalente em algumas populações, tais como libaneses,índios do sudeste da África, como libaneses,índios do sudeste da África, judeus Ashkenazi do sudeste da África, franco-judeus Ashkenazi do sudeste da África, franco-canadenses e africânderes.canadenses e africânderes.

• Na espanha é 1 em 500: 80.000 espanhóis Na espanha é 1 em 500: 80.000 espanhóis afetados.afetados.

• Frequência de homogizotos: 1 em 1 milhão.Frequência de homogizotos: 1 em 1 milhão.

• Contribui com cerca de 5% das Contribui com cerca de 5% das hipercolesterolemias.hipercolesterolemias.

ETIOLOGIA LDL: miscela formada de colesterol, triglicerideos e proteínas

Apo B-100 e Apo E.

Receptores de LDL: lipoproteína transmembranar, predominantemente expressa no fígado e no córtex adrenal.

Heterozigoto p/ HF: um gen normal e um com mutação no LDL-R

50% dos LDL-R normais e o resto ausentes ou não funcionantes

Aumento dos níveis de LDL-colesterol

Favorecimento de seu depósito nas artérias

Aumento da probabilidade de apresentar um IAM.

Apo B-100 Apo E

LDL-REndocitose depuração de

66 a 80% das LDL circulantes

Gen LDLR : braço pequeno do cromosomo 19 (19p13.1-13.3)

18 exones

Codificação de 5 domínios funcionais:

péptido señal domínio de união do ligandofator tipo precursor de crescimento epidermal (EGF)domínio transmembrana domínio citoplasmático

As mutações podem estar distribuídas por toda a extensão do gen, mas predominam nos éxons 3, 4 e 9, que codificam o domínio de união do ligando 10,14.

2 a 10 % das mutações são grandes inserções, deleções ou rearranjos mediados por recombinação entre as repetições Alu dentro do LDLR.

A correlação genótipo/fenótipo da maioria das mutações não está completamente disponível, devido a insuficientes dados clínicos. 

PADRÃO DE HERANÇA Autosômica dominante:

Indivíduo heterozigoto para a mutação tem 50% de probabilidades de transmitir o gen anormal a sua descendência. Aproximadamente metade dos filhos padecerá também de HF.

A variante homozigota é muito pouco frequente e mais grave, na qual o indivíduo herda o gen defeituoso de ambos os pais.

Se o adulto ou criança de progenitor afetado não tem concentrações normais de colesterol, não deve preocupar-se já que isso quer dizer que foi herdado o gen normal,e não desenvolverá a doença nem a transmitirá a sua descendncia.

No entanto, aqueles que têm um colesterol elevado devem ser estudados.

  NNíveis de LDL - colesterol recomendados pela íveis de LDL - colesterol recomendados pela AMERICAN HEART ASSOCIATIONAMERICAN HEART ASSOCIATION

• ADULTOSADULTOS

- Ideal abaixo de 130 mg/dlIdeal abaixo de 130 mg/dl- Aceitável entre 130 e 160 mg/dlAceitável entre 130 e 160 mg/dl- Alta acima de 160 mg/dlAlta acima de 160 mg/dl

• CRIANÇAS E ADOLESCENTESCRIANÇAS E ADOLESCENTES

- Ideal menor do que 110 mg/dlIdeal menor do que 110 mg/dl- Aceitável entre 110 a 129 mg/dlAceitável entre 110 a 129 mg/dl- Alta acima de 130 mg/dlAlta acima de 130 mg/dl

CASO CLÍNICO Homem franco-canadense com 45 anos, internado em decorrência de um infarto do miocárdio. Ao exame físico foi observado pequeno xantoma no tendão de Aquiles direito. Seu irmão também tinha doença cardíaca coronariana (CHD). Sua mãe e avó materna e dois

tios maternos haviam morrido de CHD. Além do sexo e de sua história familiar, seus fatores de risco de CHD e aterosclerose incluíam

um nível elevado de LDL-colesterol, obesidade leve, inatividade física e tabagismo. Baseado em sua história foi tido como tendo uma forma autossômica dominante de

Hipercolesterolemia Familiar (HF). Confirmando esta suspeita, a análise molecular relevou que ele era heterozigoto para uma

deleção na ponta 5’ do gene de receptor de LDL, uma mutação encontrada em 59% dos franco-canadenses com HF.

A triagem de seus 3 filhos revelou que 2 deles tinham níveis elevados de LDL-colesterol. Apesar das orientações do cardiologista, ele não seguiu o tratamento e morreu 1 ano depois de

novo IAM.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA Aumento do Colesterol Total e do LDL-c.

350 a 550 mg/ dl 650 a 1000 ml/dl

Em geral se manifesta ao nascimento e é o único achado clínico na primeira década de vida. O nível de colesterol é maior que o 95.0 percentil em mais de 95% dos pacientes.

Xantomas tendinosos

Xantelasmas

Arcos na Córnea

40% dos pacientes têm poliartrite não-progressiva recorrente e tenossinovite

heterogigotos homogigotos

Doença Cardíaca Coronariana (CHD) prematura

30

40

50

60

70

PROCESSO ATEROSCLERÓTICO

acúmulo de IDLeficiência de endocitose de LDL e IDL transformação em LDL

aumento do nível de LDL

endocitose de LDL oxidadopor mastócitos que infiltram a íntima arterial

formação de células espumosas e liberação de citocinas

proliferação de células musculares lisas produtoras de colágeno

formação de capa fibrosa, eventualmente rompida por células espumosas

Ativação de formação de trombos

IAM e AVC

Crianças homozigotas manifestam cardiopatia isquêmica grave .

Os heterozigotos desenvolvem aterosclerose severa entre 30 e 50 anos e IAM precoce.

Os valores de triglicerídeos e VLDL são normais ou ligeiramente elevados e diminue a concentração de HDL-c.

No caso de não seguir um tratamento No caso de não seguir um tratamento adequado, 75% destes pacientes sofrerão adequado, 75% destes pacientes sofrerão um infarto do miocárdio ou outro episódio um infarto do miocárdio ou outro episódio cardiovascular antes dos 60 anos e alguns cardiovascular antes dos 60 anos e alguns inclusive antes dos 30 anos. Isso supõe inclusive antes dos 30 anos. Isso supõe uma mortalidade similar a dos pacientes uma mortalidade similar a dos pacientes com AIDS.com AIDS.

Mutação no gen do receptor de LDL

Aumento do nível de LDL-colesterol no sangue

Aterosclerose

Doença Cardíaca Coronarianae

Outros acidentes vascularesPREMATUROS

DIAGNÓSTICO História Familiar de Hipercolesterolemia

LDL-Colesterol elevado Doença Cardíaca Coronariana prematura

Xantomas

Confirmação por:Quantificação do funcionamento de LDL-R nos fibroblastos da peleIdentificação da mutação genética no LDL-R

Existem mais de 750 mutaciones asociadas à HF, o que impede a análise direta do DNA, a menos que uma determinada mutação seja fortemente suspeita.

DIAGNÓSTICO

Grupo de Investigación del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Zaragoza en colaboración Fundación Hipercolesterolemia Familiar está desenvolvendo um biochip que facilitará o diagnóstico de la enfermedade e diminuirá seu custo e tempo de espera. Além do que, esta técnica poderá permitir um tratamento mais individualizado dos pacientes com HF.

O sistema consiste me depositar sondas de DNA normais e mutadas, em microespaços sobre um cristal.

O material genético do paciente, amplificado pela técnica de PCR multiplex (Polymerase Chain Reaction) na zona onde esta o gen do receptor de LDL e marcado com um fluoróforo, é depositado sobre o biochip e depois de sucessivos lavados se detecta a fluorescencia excitando com um laser.

Este sistema permite detectar centenas de mutacções de una só vez.

Atualmente este biochip está em período de validação em vistas a conhecer sua utilidade clínica.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO

O padrão de herança é Autossômico Dominante: 50% dos filhos de indivíduo afetado poderam

apresentar a doença. O fenótipo varia com o estilo de vida que o filho

levará. Para casais concordantes na mutação, todos os

filhos terão a mutação. Os indivíduos com gen mutado poderão não

expressar a doença de acordo com outros fatores genéticos e ambientais.

sequestradores de ácidos biliares

inibidores de HMG CoA (estatinas)

ácido nicotínico

Dieta podre em gordura saturada e baixa em colesterol

Aumento da atividade física Perda de peso Parar de fumar Acompanhamento regular por um

cardiologista

Terapia com anti-lipidêmicos:

Acima dos 10 anos quando:

•LDL > 190, se HFam -

•LDL > 160, se HFam +

Potencializa o efeito supressor do

colesterolMANEJOSuprime a síntese

de LDL-R

OBSTÁCULOS O maiores obstáculos para reduzir a carga da doença

cardiovascular prematura nestes pacientes são: A detecção precoce da maioria destas pessoas Um tratamento eficaz e continuado dos pacientes

adultos A maioria não é diagnosticada nem tratada: menos de

30% dos afetados conhece sua doença (dado espanhol).

Muchos pacientes diagnosticados não seguem o tratamento adequado.

PARA PENSAR... Conceito de fenocópia

1) A apo B-100 defeituosa familiar é uma fenocópia da FH?

Fatores Alimentares - Fenótipo

2) Os óleos vegetais são hidrogenados para fazer margarina. Que efeito o consumo de margarina tem na expressão do receptor de LDL em comparação ao óleo vegetal?

Suscebilidade Genética3) O heterogizoto para FH teria potencial vantagem no contexto do receptor de LDL

na suscebilidade genética à infecção por hepatite C?

CONCLUSÃO As doenças cardiovasculares ocupam o primeiro

lugar entre as causas de morbidade e mortalidade a nível mundial.

A observação bem documentada da predisposição familiar em padecer dessas doenças, junto ao avanço vertiginoso das técnicas de análises de DNA e a disponibilidade de sequências do genoma humano, tem orientado a investigação de alterações genéticas relacionadas comn o desenvolviento destas.

Como elas estão diretamente relacionadas com alterações nos níveis plasmáticos de lípídos, o principal esforço na investigação genética está dirigido à identificação de mutações ou polimorfismos en genes envolvidos na síntese, transporte e metabolismo de lipoproteínas, na intenção de melhorar a comprenção de sua fisiopatología e definir novas alternativas de tratamento através da identificação de novas moléculas e possíveis bancos terapêuticos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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familiar\veri.htm Mejorar la calidad de vida de las personas con altos niveles de

colesterol www.aragoninvestiga.com/investigacion/temas_t... Colesterol. www.clinicabiopace.com.br/cb_colesterol.html Nailet Arráiz Rodríguez. Alteraciones en genes del metabolismo

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