El incremento del nmero de clulas (proliferacin celular) implica la sntesis y particin de todos los materiales necesarios para la sobrevivencia de las clulas hijas. Cada ronda de divisin implica una serie de pasos organizados

en el denominado ciclo celular. Cada ciclo celular comprende fases de crecimiento, sntesis de ADN (duplicacin de cromosomas) y separacin y segregacin de los cromosomas duplicados (mitosis). El ciclo celular es muy complejo y est sujeto a diferentes modos de regulacin cuyo entendimiento ha sido motivo de curiosidad y estudio desde que fue posible visualizar clulas en proceso de divisin. La formacin de un tumor se debe prioritariamente a una proliferacin celular deficientemente regulada y, por esta razn, el cncer puede ser definido como una enfermedad del ciclo celular. El Premio Nobel de Fisiologa o Medicina 2001 fue otorgado a Leland Hartwell, Paul Nurse y Tim Hunt, quienes investigaron el ciclo celular en diferentes organismos, descubriendo los agentes que lo regulan. El visionario fue Leyland Hartwell de la Universidad de Washington quien, con la finalidad el investigar los mecanismos que originan el cncer (cancerognesis), se propuso primero

comprender los mecanismos que regulan el ciclo celular. Para ello Hartwell eligi, inteligentemente, la levadura de gemacin Saccharomyces cerevisiae, (la misma especie es usada para producir pan y cerveza) que ya era reconocida como un extraordinario sistema para estudios de bioqumica y gentica. Una crucial propiedad de esta levadura es que, al dividirse por gemacin, es posible seguir el progreso del ciclo celular mediante la observacin microscpica del tamao de la gema formada. As, si el funcionamiento de una proteina es esencial para, por ejemplo, iniciar mitosis, las clulas con una deficiencia en esa protena progresarn normalmente en el ciclo celular solo hasta antes del inicio de mitosis. Hartwell dise su elegante experimento gentico para identificar mutantes de S. cerevisiae que al ser incubados a altas temperaturas no tenan la capacidad de proliferar por presentar deficiencias en algn gen indispensable para el ciclo celular. As, los investigadores pudieron separar y caracterizar cientos de

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Paul Nurse Leland Hartwell Tim Hunt

mutantes con deficiencias en su control de divisin celular, denominando por tanto a los genes envueltos, CDC. Con estos estudios Hartwell demostr que el ciclo celular era regulado por la accin coordinada y secuencial de varios genes CDC y as sent las bases que permitieron el vertiginoso desarrollo de esta importante rea de la biologa. Un gen de particular importancia fue el llamado CDC28, para el cual se determinaron funciones en diversos puntos del ciclo celular. Poco despus, Paul Nurse y sus colaboradores en el Imperial Cancer Research Fund (ICRF) encontraron genes con funciones similares a CDC28 en otro tipo de levadura llamado Schizosaccharomyces pombe que se divide por fisin, y tambin en clulas humanas.

De otro lado, otro equipo de investigadores del ICRF dirigidos por Tim Hunt, investigando los cambios que ocurran en la sntesis de protenas en huevos fertilizados de erizos de mar, descubrieron unas protenas que llamaron ciclinas porque aparecan y desaparecan cclicamente. Al poco tiempo se determin que las ciclinas y CDC28 eran componentes esenciales del hasta entonces llamado factor de maduracin meitica o mittica (MFP), el mismo que haba sido reportado por otros investigadores en extractos de huevos de ranas e invertebrados marinos. La proteina codificada por CDC28 es una enzima que transfiere grupos fosfato a otras proteinas (quinasa) y que requiere asociarse a una ciclina para su actividad. Por esta razn se le denomin quinasa dependiente de ciclina (CDK). Posteriores estudios han determinado que todas las clulas eucariotas (con ncleo definido) usan similares sistemas para regular su ciclo celular. Tanto S. cerevisiae como S. pombe requieren solo de una CDK mientras que los organismos multicelulares requieren varios tipos de estas enzimas para completar coordinadamente su ciclo celular. Casi todos los organismos disponen de varios tipos de ciclinas porque estas son las que confieren propiedades especificas a la CDK con la que se asocian. As, la presencia de un tipo particular de ciclina hace que una enzima CDK promueva las modificaciones necesarias para que una clula inicie la sntesis de ADN, ingrese a mitosis, etc. Las ciclinas y las CDKs estn estrictamente reguladas a nivel de su sntesis, actividad, estabilidad y localizacin, y varios de los reguladores de este complejo proceso han sido implicados en la formacin de tumores cuando no funcionan adecuadamente. Estos conocimientos estn

siendo aprovechados para desarrollar ms y mejores inhibidores de las CDKs para su uso en el tratamiento de diferentes tipos de cncer.

BIBLIOGRAFA

- Canavese Miriam, Santo Loredana y Raje Noopur. Cyclin dependent kinases in cancer. Cancer Biology & Therapy (2012)13:7,451-457

- Hartwell LH, Culotti J, Pringle JR, y Reid BJ. Genetic control of the cell division cycle in yeast. Science (1974)183:120,465-471

- http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/