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執筆者：田口武夫（東京薬科大学薬学部 名誉教授）

1 はじめに

2008 年サイエンス誌に “Merging Photoredox Catalysis with Organocatalysis: The Direct Asymmetric

Alkylation of Aldehydes” と題する MacMillan と Nicewics の研究論文が掲載された (Scheme 1) [1]。光レドッ

クス触媒として Ru(bpy)32+錯体 5a、光源は 15W 蛍光灯、キラルアミン触媒は著者のグループで開発したイミ

ダゾリジノン誘導体 4 を用いて、β位にカルボニル基のような電子求引性基が置換した臭化アルキル 2 による

アルデヒドのエナンチオ選択的な α-アルキル化である。また、この年に Yoon らは Ru(bpy)32+錯体を光レドッ

クス触媒として用いた α,β-不飽和カルボニル化合物どうしの [2 + 2] 付加環化反応を報告した [2]。これらの

論文は可視光レドックス金属触媒の一電子移動サイクルの特性を駆使したラジカル種が関与する触媒的有機

合成反応として多くの研究者の注目を集め、今日までの 10 数年で爆発的な研究展開が見られる [3]。フッ素

化合物の合成についても光レドックス触媒を用いた新展開が多数報告されている。今回は可視光レドックス触

媒の作用原理を中心とした概要を紹介する。そして、次回は可視光レドックス触媒を用いたフッ素化合物合成

に関する最近の展開を紹介する。

Scheme 1 Merging Amine catalysis and Photoredox catalysis for Enatioselective Alkylation of Aldehydes

2 可視光レドックス触媒の作用原理

2.1 可視光レドックス触媒の特徴の概要

可視光レドックス触媒は可視光を吸収して基底状態から三重項励起状態に電子配置が変化し、その後励起状

態から基底状態に変化する過程（消光サイクル: quenching cycle）で基質の一電子酸化と一電子還元の両方の

反応活性を示すことができるので、光レドックス触媒を用いた系では、これまでは困難な反応も含めて特徴的

な反応が実現している。

2020 年 8 月号 最新フッ素関連トピックス

可視光レドックス触媒

Daikin Fine Chemicals &

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例えば、熱的な反応系では、酸化剤と還元剤を共存させると、酸化剤と還元剤の両者間での反応が先行する

のが一般的であり、基質や系内に生じた中間体に対してそれぞれの試薬が選択的に作用することを意図した反

応系の設計は困難である。

さらに、従来の高エネルギーな紫外線照射を用いる光化学反応に比べて、このようなレドックス触媒反応は

低エネルギー（長波長）の可視光照射下で行われるので、基質からのラジカル種の選択的な生成を可能とする

一方で、系内の基質、中間体、生成物の分解などの副反応の抑制が期待できる。すなわち、緩和な条件で進行す

る反応であり、終盤での官能基化 (Late-stage functionalization) が適用しやすいことも特徴になりうる。また、

無尽蔵といえる太陽光を反応に必要なエネルギー源として活用するという観点からも注目される。

可視光レドックス触媒は可視光を吸収できる光増感剤であり、これが光励起して、可視光を直接吸収できな

い有機物に対して酸化や還元の反応性を示す（レドックスサイクルは次項で述べる）。Fig. 1 に可視光レドック

ス触媒の代表例の構造式、極大吸収波長 (λmax)、三重項光励起状態から基質の一電子還元（触媒の一電子酸化

ステップ）に関わる還元電位 (E0red vs SCE) と基質の一電子酸化に関わる酸化電位 (E0ox vs SCE) を示した [4]。

歴史的にはポリピリジン系配位子を有するルテニウム錯体 (Ru(bpy)3Cl2 5a など) やイリジウム錯体 (fac-

Ir(ppy)3 6a など) が当初からの研究中心であり、その後銅錯体をはじめ種々の金属錯体が登場してきた。この

ような金属錯体のいくつかは市販されているが比較的高価である。最近、有機色素をはじめとする有機物触媒

を用いた報告例も増加してきていて、有機色素の代表例であるエオシン (Eosin Y 7a) やローダミンは金属錯体

試薬に比べて極めて安価である。可視光レドックス触媒の吸収波長 (λmax) や酸化還元電位 (E0ox / E0red) の

可変については、金属錯体の場合は金属の種類、配位子の化学修飾や配位子構造の組み合わせの変換などで、

有機物触媒の場合は基本骨格が異なる化合物で対応できるので、反応に用いる基質や中間体の酸化還元電位に

合わせた触媒設計と光源選択が重要である [3, 4, 5]。

Fig. 1 Typical Photoredox Catalysts with their λmax and Redox Properties (E0 vs SCE).

2.2 酸化的消光と還元的消光

可視光レドックス触媒として代表的なルテニウム錯体 Ru(II)(bpy)3Cl2 5a を取り上げて、触媒作用の原理につ

いて概説する (Fig. 2)。基底状態の 2 価のルテニウム錯体 Ru(bpy)3(II) 5a (λmax 452 nm) は、可視光照射により

ルテニウム金属からビピリジン配位子の *軌道への電子遷移 (MLCT: metal-to-ligand charge transfer) を伴

3

って形成される三重項励起状態 5a* に電子配置が変化する。すなわち、２つの半占軌道 HOSO と LUSO に一電

子ずつ配置した状態 Ru(bpy)3(II)* 5a* になる。一般に可視光レドックス触媒として利用されている金属錯体の

三重項光励起状態は長寿命であり、Ru(bpy)3(II)* 5a* の寿命は 1100 ns(ナノ秒)と報告されている。

Fig. 2 Oxidative and Reductive Quenching Cycles in Photoredox Catalysis

三重項励起状態 Ru(bpy)3(II)* 5a* から元の基底状態 Ru(bpy)3(II) 5a への直接的な電子遷移は禁制過程であり、

これらの２つの半占軌道はそれぞれ一電子酸化あるいは一電子還元作用を示し、系内の電子供与体 (ED) ある

いは電子受容体 (EA) と電子移動を起こしてラジカル中間体 (ED•+, EA•-) を発生する。同時に生成する 1 価の

Ru(bpy)3(I) 5a-red あるいは 3 価の Ru(bpy)3(III) 5a-ox は、次の段階として、系内の別の基質（出発原料のとき

もあり、あるいは系内に生成した反応中間体のラジカル種のときもある）に対して先とは逆の一電子還元ある

いは一電子酸化の過程を経て、元の基底状態 Ru(bpy)3(II) 5a に戻る。Fig. 2 に示したように、光励起状態

Ru(bpy)3(II)* 5a* への変化から出発して元の基底状態 Ru(bpy)3(II) 5a に一巡する道のりは、触媒を中心に眺める

と、時計周り（右部分）の還元－酸化サイクル（還元的消光, Reductive quenching cycle）と反時計周り（左部

分）の酸化-還元サイクル（酸化的消光, Oxidative quenching cycle）２方向があり、どちらを経由しても 2 段

階の一電子移動系でサイクルが構成されている。従って、最初の段階で発生させたラジカル種を反応させたの

ち、2 段階目の逆の電子移動過程を組み込むことで原子効率的な反応の設計が可能となる。

ところで、レドックス触媒反応の用語に関して、Fig. 2 の時計周り（右部分）の励起状態の触媒の還元からス

タートする経路を還元的消光（Reductive quenching cycle）といい、このとき外部基質は酸化-還元の順の反応

が関与することになる。

2.3 可視光レドックス金属触媒の反応例：アルデヒドの不斉アルキル化反応

上記の触媒サイクルの反応例として、冒頭に示した MacMillan のアルデヒド類の不斉アルキル化反応

4

(Scheme 1) を取り上げて、著書らの作業仮説と結果について紹介する (Fig. 3, Scheme 2) [1]。

Fig. 3 Catalytic Cycles in Enantioselective α-Alkylation of Aldehydes

Fig. 3 の redox cycle 部分に示したように、1 価ルテニウム錯体 Ru(bpy)3(I) 5a-red の還元力 (E0 = -1.33 V vs

SCE) は α-ブロモカルボニル化合物 2（例えば PhCOCH2Br: E = -0.98 V vs SCE) の一電子還元が容易であり、

両者の反応で対応するラジカル種 8 が生成し、同時に出発の 2 価ルテニウム錯体 Ru(bpy)3(II) 5a が速やかに再

生されると考えられる。ここで生成するラジカル種 8 は隣接のカルボニル置換により電子密度が低下してい

て、求電子的な反応性が予想される。一方、キラルアミンが関与する有機触媒サイクルに示したように、アル

デヒド 1 とイミダゾリジノン 4 の反応でエナミン 9 が生成する。エナミン 9 のオレフィン部は窒素置換によ

り電子密度が高く、求電子的な電子不足ラジカル種 8 とのスムーズな反応が期待される。さらに、DFT 計算に

よる配座解析から反応点における高い不斉誘導（面選択性）が示唆された。ラジカル種 8 のエナミン 9 への付

加で生じる α-アミノラジカル 10 (一般的には E = -0.92 ~ -1.12 V vs SCE) は光励起状態のルテニウム錯体

Ru(bpy)3(II) * 5a* により容易に一電子酸化されて、イミニウム中間体 11 に変換され、引き続き加水分解によ

りイミダゾリジノン 4 の再生を伴って、目的のアルキル化生成物 3 が得られる。

この反応の触媒サイクルの開始段階は、1 価ルテニウム錯体 Ru(bpy)3(I) 5a-red とα-ブロモカルボニル化合物

5

2 の反応によるラジカル 8 の発生である。実験的にも確認しているが、反応開始に必要な Ru(bpy)3(I) 5a-red

は光励起したルテニウム錯体 Ru(bpy)3(II) * 5a*が有機触媒として共存するアミン（イミダゾリジノン 4）やエ

ナミン 9 で還元されて生成する。すなわち、この反応ではルテニウム触媒 (0.5 mol%) に相当する量の有機触

媒イミダゾリジノン 4 が反応開始に向けて犠牲になっている。

反応によっては、レドックス金属触媒サイクル系で還元剤として添加されるアミンなどは電子供給源として

のみ作用し、その骨格は生成物に関与しない使い方がある。このようなアミンは犠牲還元剤 (sacrificial

reductant, sacrificial electron-donor) と呼ばれる。

Scheme 2 Examples of Enantioselective α-Alkylation of Aldehydes

Scheme 2 に結果の一部を記したが、0.5 mol%のルテニウム触媒の使用でケトン、マロン酸エステル、β-ケ

トエステル、酢酸トリフルオロエチルエステルの臭化物との反応で目的のアルキル化生成物 3 が好収率 (70-

93%)、高エナンチオ選択的 (90-99% ee) に得られている。立体的に嵩高い 3 級ハロゲン化物の反応でも対応

する生成物 1d が好収率で得られるのは注目される。

2.4 可視光レドクッス有機触媒の反応例：カルボン酸や塩化水素の anti-Markovnikov 付加反応

酸触媒によるアルコール、カルボン酸、スルホン酸アミドやハロゲン化水素のアルケンへの付加反応は工業

的にも重要なプロセスである。機構的には求電子付加、生成物の位置選択性の表現として Markovnikov 付加の

用語は著名であり、アルケンのプロトン化で生じる中間体のカルボカチオン 13 あるいは 14 の安定性に基づい

た説明がされている (Scheme 3) 。

6

Scheme 3 Markovnikov Addition of Nucleophiles to Alkenes under Acidic Conditions

一方、上記とは逆の位置選択性を示す anti-Markovnikov 付加の反応例として、過酸化物を用いた、あるいは

不純物として共存する過酸化物の触媒作用による HBr のアルケンへのラジカル付加反応が有機化学の教科書に

も記述されている(Scheme 4)。この反応は HBr に特異的であり、同族のハロゲン化水素の HF, HCl, HI とアル

ケンの反応は常に求電子付加（Markovnikov 型の生成物）で進行する。

Scheme 4 Anti-Markovnikov Addition of HBr to Alkenes under Radical Conditions

用いるアルケンの種類や求核剤の種類に関して、一般性に富んだ anti-Markovnikov 選択的な付加反応はこれ

まで未解決の課題であった。この課題に対するアプローチとしてアルケンを一電子酸化して活性化する方法論

が検討されている。すなわち、アルケンの一電子酸化で生成するカチオンラジカル種 18 に対するアルコール

やハロゲン化水素のような極性求核種 (NuH) の反応の位置選択性は、求核種が結合して生じる電荷が離れたカ

チオンラジカル 19A, 19B (distonic cation radical) の安定性に支配されることが提唱されていて、多置換型ラ

ジカル体 19A の存在割合が優位であるため、anti-Markovnikov 型の付加体 20 が得られる (Scheme 5) [6, 7]。

Scheme 5 Regioselectivity in Addition of Polar Nucleophile to Alkene Cation-radical Defined by Distonic Cation-

radical Stability

この反応の成功の鍵は、効率的なアルケンの一電子酸化の実現であり、Nicewicz らは可視光レドックス有機

触媒として Fukuzumi らの先駆的な研究で見出されていたアクリジニウム塩 (7b Mes-Acr-Me+, Scheme 6) や

その類縁体を用いて、アルケンとしてスチレン誘導体やアルキル基 3 置換型アルケンに対する種々の極性求核

種 (NuH) の anti-Markovnikov 型の付加反応 (Alkene Hydrofunctionalization) を報告しているので以下に紹介

する。

7

Scheme 6 Mes-Acr-Me+ 7b, Exited State 7b* and Reductive Quenching via Radical 7b•

アルケンの一電子酸化に関して、代表的なアルケンの構造と酸化剤の酸化還元電位を示した (Fig 4) [4]。可視

光レドックッス触媒として一般的なルテニウム錯体 [Ru(bpy)3]2+のような金属錯体の場合、例えば

([Ru(bpy)3]3+: Ered = +1.29 V) は酸化電位が +1.3 V以下のアルケンの酸化が可能であるが、Fig. 6 で明らかな

ようにスチレン誘導体 (A, D) やアルキル置換アルケン (B, C, E) のような極く一般的なアルケンは酸化できな

い。1-シアノナフタレン (1-CN-Np) は強力な光酸化剤であるが、シアノ基が関与する副反応を伴うことがあ

るので必ずしも使い勝手はよくない。2004年 Fukuzumiらは 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate 7b

(Mes-Acr-Me+) の三重項励起状態 7b* の還元電位 (E*red 7b*/7b•) が +2.06 V vs SCE と酸化力は強く、さら

に長寿命であることを報告した [8]。

Fig. 4 Some Oxidants and Alkene Redox Potentials

Nicewicz はアルケンの一電子酸化( step 1: 12 から 18 )に Mes-Acr-Me+ 7b の三重項励起状態 7b* を用いる

こととし、次に Mes-Acr-Me+ 7b の触媒サイクル化と求核剤が結合したカチオンラジカル 19A からラジカル

19A’を経て最終生成物 46 に至る水素原子供与サイクルの連動を検討した (Scheme 7)。Scheme 7 は結論的な

サイクル図である。水素原子供与体としてチオフェノール 21 を用いることにより、step 4 の水素原子供与と

step 5 の触媒ラジカル種 7b• の一電子酸化による触媒 7b の再生が効率よく進行すると報告している [7], [9,

10]。

8

Scheme 7 Proposed Mechanism of Photoredox-Catalyzed Anti-Markovnikov Alkene Hydrofuntionalyzation

Reactions

Mes-Acr-Me+ 7b を可視光レドックス触媒とするカルボン酸、スルホン酸アミド (TfNH2)、塩化水素 (2,6-

lutidine•HCl) のアルケンへの anti-Markovnikov 付加反応の代表例を示した (Scheme 8) [7], [9, 10]。アルケンに

対して、レドックス触媒 Mes-Acr-Me+ 7b は 1-5 mol%の使用、塩基として 2,6-ルチジンを添加して求核剤との

塩を形成させている。

Scheme 8 Catalytic Anti-Markovnikov Addition of RCOOH, TfNH2, HCl to Alkenes

9

3 おわりに

ここ 10 数年の短期間で爆発的な研究展開が見られる可視光レドックス触媒の一電子移動サイクルの原理を

中心に概説した。具体的な反応例については引用文献に示した総説や原著論文をご覧いただきたい。可視光レ

ドックス触媒を用いることにより、従来の反応と比べて、光エネルギーの効率的な移動により低温での反応を

可能とし、酸素やアミンのような単純で安価な化合物が酸化剤や還元剤として利用でき、クロスカップリング

反応などではこれまで使われていた毒性の強い試薬や高価な試薬の回避や厳密な無水、無酸素条件の回避も可

能とし、より制御されたラジカル反応を数多く実現してきたことが確認できる。試薬メーカーもいち早く関連

する各種の金属錯体などの試薬類や光反応装置の販売体制を整えることにより、研究内容の深化に加えて研究

者間の競争も加速されてきている。次回はフッ素化合物合成での可視光レドックス触媒反応を紹介する。

引用文献

[1] D. A. Nicewics, D. W. C. MacMillan, Science 2008, 322, 77-80.

[2] (a) M. Ischay, M. Anzovino, J. Du, T. P. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12886−12887. See also (b) T. P. Yoon,

Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2307−2315.

[3] Selected reviews on photoredoxcatalysis: (a) D. Ravelli, S. Protti, M. Fagnoni, Chem. Rev. 2016, 116, 9850. (b)

K. L. Skubi, T. R. Blum, T. P. Yoon, Chem. Rev. 2016, 116, 10035. (c) M. H. Shaw, J. Twilton, D. W. C. MacMillan,

J. Org. Chem. 2016, 81, 6898. (d) T. Gensch, M. Teders, F. Glorius, J. Org. Chem. 2017, 82, 9154. (e) L. Marzo,

S. K. Pagire, O. Reiser, B. König, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10034-10072.

[4] (a) J. Tucker, C. Stephenson, J. Org. Chem. 2012, 77, 1617−1622. (b) H. Roth, N. Romero, D. A. Nicewicz, Synlett

2016, 27, 714−723.

[5] M. Akita, T. Koike, ファルマシア, 2017, 53, 865-869.

[6] D. Mangion, D.R. Arnold, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 297−304.

[7] K. A. Margrey, D. A. Nicewicz, Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2295−2306.

[8] (a) S. Fukuzumi, H. Kotani, K. Ohkubo, S. Ogo, N. V. Tkachenko, H. Lemmetyinen, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,

1600−1601. (b) K. Ohkubo, K. Mizushima, R. Iwata, K. Souma, N. Suzuki, S. Fukuzumi, Chem. Commun. 2010,

46, 601.

[9] T. M. Nguyen, D. A. Nicewicz, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9588−9591.

[10] D. J. Wilger, J.-M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem. 2014, 6, 720−726.

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