8. metab glucidic 2
-
Upload
florin-streza -
Category
Documents
-
view
243 -
download
0
Transcript of 8. metab glucidic 2
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI
GLUCIDIC (2)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI
GLUCIDIC (2)
• Efectele deficitului sever de insulina
• Diabetul zaharat tip 1 – Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1
– Genetica diabetului zaharat tip 1
– Factori declansatori
– Prediabetul - Procesul autoimun
– Diagnosticul diabetului zaharat tip 1
– Tratamentul diabetului zaharat tip 1
• Diabetul zaharat tip 2 – Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2
– Genetica diabetului zaharat tip 2
– Factori de mediu implicati
– Prediabetul – dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia B celulara
– Diagnosticul diabetului zaharat tip 2
– Tratamentul diabetului zaharat tip 2
EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR
↑ captarea glucozei
↑ sinteza glicogenului
↑ glicoliza
↑ sinteza acizilor grasi
↑ sinteza de trigliceride
↑ sinteza si secretia VLDL
↑ sinteza colesterol
↑ sinteza de lipoproteine
↓ β oxidarea AG
↑ captarea glucozei
↑ sinteza de glicogen
↑ metabolismul lipoproteinelor
↑ sintezelor proteice
↑ captarea glucozei
↑ captarea acizilor grasi
↑ sinteza de trigliceride
↓ lipoliza
↑ sinteza de TG si Glicerol
↑ metabolizarea lipoproteinelor
Celule β
Insulina
VLDL
+
+
+
TESUT ADIPOS
FICAT
MUSCHI
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
↓ captarea glucozei
↓ sinteza glicogenului
↓ glicoliza
↓ sinteza acizilor grasi
↓ sinteza de trigliceride
↓ sinteza si secretia VLDL
↓ sinteza de AG
↓ sinteza TG
↓ sinteza colesterol
↓ sinteza de lipoproteine
↑ β oxidarea AG (CETOGENEZA)
↓ captarea glucozei
↓ sinteza de glicogen
↓ metabolismul lipoproteinelor
↓ sintezelor proteice
Celule β
Insulina
VLDL
TESUT ADIPOS
MUSCHI
↓ captarea glucozei
↓ captarea acizilor grasi
↓ sinteza de trigliceride
↑ lipoliza
↓ sinteza de TG si Glicerol
↓ metabolizarea lipoproteinelor
FICAT
DEFICIT DE INSULINA
TESUTURI INSULINODEPENDENTE
SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI
CONSUMAREA DEPOZITELOR
NUTRITIVE
(glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)
DEFICIT
ENERGETIC
ASTENIE
HIPERGLICEMIE
POLIURIE
OSMOTICA
HIPEROSMOZA
PLASMATICA Deshidratare
celulara
Deshidratare
extracelulara
hipertona
POLIFAGIE
↑ AGL
↑ GLUCONEOGENEZA HEPATICA
↓ METABOLIZARA
LIPOROTEINELOR
VLDL si LDL
POLIDIPSIE
Blocarea ATP-azelor
↓ SINTEZELOR
PROTEICE
HIPERCATABOLISM
↑β oxidarea CORPI
CETONICI
ACIDOZA
SCADERE
PONEDERALA
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR
ISTORIA NATURALA A DIABETULUI
ZAHARAT TIP 1
PR
ED
ISP
OZ
ITIA
GE
NE
TIC
A
PREDIABET
ANOMALII
IMUNOLOGICE DIABET CLINIC
MANIFEST
LUNA DE MIERE FAZA
CRONICA
FA
CT
OR
DE
CL
AN
SA
TO
R
II
TRATAMENT
MASA
DE
CELULE
BETA
TIMP
I III IV V
ISTORIA NATURALA A DIABETULUI
ZAHARAT TIP 1
I - ani II III – luni IV - luni V - ani
Predispozitie
genetica 95%
DR3/DR4
Facto
r decla
nsato
r
Autoimunitat
e activa:
-GAD
- ICA
- IAA
Alterarea functiei secretorii:
-Disparitia caracterului pulsator
al secretiei de insulina
-Disparitia fazei secretorii
rapide
- diminuarea treptata a
insulinemiei
Diabet clinic manifest:
-Hipoinsulinemie
- hiperglicemie
- HbA1C crescuta
PREDIABET
PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU
DIABETUL ZAHARAT TIP 1
Cromosom 2 Cromosom 5 Cromosom 6 Cromosom 10
IDDM10 IDDM17
IDDM1 IDDM15 IDDM5 IDDM8
IDDM18
IDDM7 IDDM12 IDDM13
Cromosom 11 Cromosom 14 Cromosom 15 Cromosom 18
IDDM17
IDDM3
IDDM11
IDDM2
IDDM4
PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU
DIABETUL ZAHARAT TIP 1
Locusul Gena
IDDM 1 sistemului HLA
IDDM 2 INS (VNTR)
IDDM 3 ?
IDDM 4 ZFM 1, FADD, LPR 5
IDDM 5 SOD 2
IDDM 6 DCC, ZNF 236, Bcl 2
IDDM 7 NeuroD 1, IGRP
IDDM 8 ?
IDDM 9 ?
Locusul Gena
IDDM 10 GAD 2
IDDM 11 ENSA
IDDM 12 SEL1L
IDDM 13 CTLA4, CD28, ICOS
IDDM 14 ?
IDDM 15 ?
IDDM 16 ?
IDDM 17 ?
IDDM 18 IL-12p40
RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1
Riscul empiric de diabet zaharat tip 1 Ruda cu Factor Risc de Diabet modificator Diabet (%) Gemen identic 70 Tata 6 Mama 2 Frate 5 Rude gradul I HLA DR3 & DR4 20 HLA DR3 sau DR4 5 HLA DR2 cu DQB1*0502 5 HLA DR2 cu DQB1*0602 <0.2
FACTORUL DECLANSATOR
• Rubeola congenitala (Ac anti-celulaβ pancreatica)
• Infectia cu entero-virusuri (coxakie);
• Factori alimentari:
– lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata;
– carenta de vitamina D;
– cresterea continutului de nitrati din alimentatie;
– Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau
inainte de 12 saptamani;
• Virusul urlian:
– Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism
autoimun;
PREDIABETUL – PROCESUL IMUN
• Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitia
diabetului;
• Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de
aparitie a DZ de ≈ 20%;
• Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza
cu un risc de aparitie a DZ > 75%;
• Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu
riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1:
– Ac anti-celule insulare ICA-512 (Islet Cell Antibody)
– Ac anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase)
– Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)
DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1
• Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cu coma cetoacidozica;
• Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratate sunt de obicei letale;
• Criterii de diagnostic: – Glicemie “a jeun” > 126 mg/dl
– OGTT – Glicemie la 2h > 200 mg/dl;
– HbA1C > 6,5%;
• Teste suplimentare:
• Peptid C < 0,3 nmol / l;
• Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1
• Este reprezentat de INSULINOTERAPIE
permanenta > 0,6 – 1 ui/kg/zi;
• In urma unui tratament corect intr-o perioada
variabila de la diagnostic se poate intra in faza de
“luna de miere”;
• Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza
cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie
permanenta pentru supravietuire;
LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA
• Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi si a HbA1C < 6%.
• Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut (cel mai frecvent in primele luni de la initierea tratamentului);
• Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rar mai mult;
• Durata este dependenta de: – Glicemia de debut si pH-ul la debut;
– Durata simptomelor;
– Varsta la debut;
ISTORIA NATURALA A DIABETULUI
ZAHARAT TIP 1
PR
ED
ISP
OZ
ITIA
GE
NE
TIC
A
PREDIABET
ANOMALII
IMUNOLOGICE DIABET CLINIC
MANIFEST
LUNA DE MIERE FAZA
CRONICA
FA
CT
OR
DE
CL
AN
SA
TO
R
TRATAMENT
MASA
DE
CELULE
BETA
TIMP
FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Obezitate / Insulinorezistenta
Gene ADAPTARE
NORMALA
Gene
bune
CELULE β
NORMALE
Cresterea celulelor β
Cresterea secretiei
HIPERINSULINEMIE
COMPENSATORIE
ADAPTARE
ANORMALA
CELULE β
SUSCEPTIBILE
Apoptoza celulelor β
Disfunctia celulelor β
IGT
DIABET ZAHARAT
TIP 2
Gene
rele
FACTORI DE MEDIU
(calorii / grasimi)
GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Nature Review Genetics 2007; 8:657-662
FACTORI DE MEDIU
• alimentaţia hipercalorică (bogată în grăsimi
saturate de origine animală sau glucide rafinate)
• sedentarismul;
• stresul sever şi prelungit;
• fumatul;
• malnutriţia intrauterină a fătului ce afectează
dezvoltarea normală a celulelor β-pancreatice
secretante de insulină şi poate determina apariţia
DZ la vârsta adultă.
ISTORIA NATURALA A DIABETULUI
ZAHARAT TIP 2
*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata
ani
Hiperglicemie Obezitate IGT* Diabet Simptomatica
100 (%)
-20 -10 0 10 20 30
Glicemia plasmatica
Insulinoresistenta
Diabet
126 (mg/dL) Glicemia bazala
Glicemia postprandiala
Functia celulei -pancreatice
-20 -6 -10 0 - 2 2 6 10 14
Funct
ionare
a c
elu
lelo
r beta
(%
)
Hiperins
IGT
T2
FAZA I
T2
FAZA II
1
2
3
FAZA III
Ani de la diagnostic
100
75
50
25
0
ISTORIA NATURALA A DIABETULUI
ZAHARAT TIP 2
PREDIABETUL – DEZECHILIBRU SECRETIE -
INSULINOREZISTENTA
• Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timp
aparitia diabetului;
• Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana la
desensibilizarea celulelor beta;
• Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu
aparitia IGT si apoi a IFG;
• Nu este un proces autoimun.
DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2
• Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, fara coma cetoacidozica;
• Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la complicatii cronice, care netratate sunt de obicei letale in timp;
• Criterii de diagnostic: – Glicemie “a jeun” > 126 mg/dl
– OGTT – Glicemie la 2h > 200 mg/dl;
– HbA1C>6,5%;
Teste in caz de dubiu:
– Peptid C > 0,3 nmol / l;
– Autoanticorpi negativi;
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
• Prezinta mai multe linii de tratament:
– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant
– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +
insulina lenta / secretagog
– exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +
insulinoterapie intensiva
• Fiind o boala progresiva secretia de insulina se
epuizeaza progresiv
• Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT
TIP 2
Agent Tinta Locuri de actiune
Sulfoniluree
Meglitinide
Receptor SFU
Canal K-ATP
celula
ancreatica
Metformin Necunoscuta Ficat (muschi)
Inhibitori de
Glucosidaza
a-glucosidaza Intestin
Tiazolidinedione PPAR-g Muschi (ficat, tesut
adipos)
Exenatide receptori GLP-1 Pancreas
Vildagliptin DPP 4 (inhibare)
Enzimatic
Insulina Receptor Insulina Ficat, muschi, tesut
adipos
Disfunctie beta celulara
GLICEMIE
Insulinorezistenta
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI
GLUCIDIC (3)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
• Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii
glucozei in periferie;
• insulinorezistenta:
• hepatica;
• musculara;
• adipocitara;
• Efectul adipozitatii:
• leptina;
• adiponectina;
• TNF alpha;
• rezistina;
• Disfunctia beta celulara:
• modificari morfologice;
• modificari functionale;
• Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine
Insulinorezistenta:
Cauze mostenite si dobandite
Mutatii rare
(monogenice):
l Receptor de insulina l Transportor glucoza l Proteine de semnalizare
Forme comune
l Foarte putin cunoscute
l Sedentarism
l Obesitate
l Stress
l Medicatie
l Gluco-toxicitate
l Lipo-toxicitate
Insulinorezistenta
Dobandite Mostenite
Cresterea productiei
hepatice de glucoza
Scaderea captarii
periferice a glucozei
Insulinorezistenta hepatica – cresterea
productiei de glucoza
(T2DZ)
adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550–557.
Pro
ductia h
epatica d
e g
lucoza
(µm
ol/kg
/min
))
NORMAL
25
20
15
10
5
0
T2DZ
Glicogenoliza
Gluconeogeneza
Insulinorezistenta periferica - scaderea
captarii glucozei sangvine
Control T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687.
Creier
Muschi
Adipos
7
6
5
4
3
2
1
0
Organe interne
Metabolismul hepatic al glucozei si
mecanismul central de reglare
↓ Glicogenoliza ↓ Gluconeogeneza
↓ Productia de glucoza
Metabolismul hepatic al glucozei si
mecanismul central de reglare
Metabolismul hepatic al glucozei si
mecanismul central de reglare - liposenzor
Insulinorezistanta hepatica - productie
crescuta de glucoza si hiperinsulinemie
Insulinorezistanta hepatica –
hipertrigliceridemie cu scaderea HDL
Insulinorezistenta hepatica – cresterea
productiei de glucoza
(T2DZ)
adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550–557.
Pro
ductia h
epatica d
e g
lucoza
(µm
ol/kg
/min
))
NORMAL
25
20
15
10
5
0
T2DZ
Glicogenoliza
Gluconeogeneza
Insulinorezistenta periferica - scaderea
captarii glucozei sangvine
Control T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687.
Creier
Muschi
Adipos
7
6
5
4
3
2
1
0
Organe interne
Metabolismul muscular al glucozei
30
85
70
15
preprandial postprandial
%
captarea glucozei independenta de insulina
captarea glucozei dependenta de insulina
Metabolismul muscular al glucozei
30
15
85
28
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
preprandial postprandial
normal obezitate/insulinorezistenta
• AG competitioneaza cu glucoza
pentru metabolismul oxidativ, la
nivelul muschiului scheletic si
cardiac;
• Nivele crescute de AG vor
conduce la scaderea utilizarii
glucozei;
• Nivelele crescute de AG oxidati
vor conduce la cresterea Acetil-
CoA ce va inhiba Piruvat
dehidrogenaza (PDH), ce va
conduce la cresterea niveleleor
G-6-P, conducand la scaderea
fosforilarii glucozei si la
scaderea captarii ei.
Metabolismul muscular al glucozei
Metabolismul muscular al glucozei
• un efect al insulino-
rezistentei este scaderea
productiei de glicogen.
• scaderea cantitatii de
Glucozo-6-fosfat se
poate datora fie activittii
hexokinazei fie scaderii
transportului.
• se pare ca scaderea
transportului glucozei
intracelular ar fi primul
eveniment.
Metabolismul muscular al lipidelor
-
• AG sunt preluati si convertiti in
LCFA-CoA ce va fi transportata in
mitocondrie de CPT-1, pentru
oxidare;
• Netransportata intramitocondrial
LCFA-CoA poate fi reesterificata cu
formarea de DAG sau ceramide;
• Malonil-CoA creste cu excesul de
carbohidrati sau cu sedentarismul si
scade cu postul sau exercitiul fizic;
• Malonil-CoA actioneaza ca
inhibitor al CPT-1;
• Malonil-CoA este reglata de catre
ACC si MCD
Ceramide
Metabolismul adipocitar al lipidelor
-
• ACC este inhibata alosteric de
LCFA-CoA si inhibata prin
fosforilare de AMPK;
• ACC este stimulata de
metabolismul glucozei (insulina,
glucoza, citrat)
• AMPK inhiba ACC si GPAT
stimuland astfel oxidarea acizilor
grasi;
• AMPK este stimulata de raportul
AMP/ATP intracelular, crescut de
contractia musculara;
• AMPK stimuleaza oxidarea AG si
captarea glucozei;
PKC θ
Ceramide
iNOS
Akt/PI3k
GLUT4
LCFA-CoA
• Intermediarii AG ca ceramidele
conduc la inhibarea directa a
Akt/PI3k cu scaderea transportului
glucozei mediat de insulina;
• Intermediari ai AG ca LCFA-CoA si
DAG conduc la activarea PKCθ;
• PKCθ va activa IKKβ, ce va
fosforila Ik β, inhibitorul NFkβ, ce va
fi translocat in nucleu, unde va
functiona ca factor transcriptional
activand gene, inclusiv
proinflamatorii de tipul iNOS;
• Activarea iNOS conduce la
inhibarea Akt/PI3k cu scaderea
transpportului de glucoza mediat de
insulina.
Akt/PI3k
Ceramide
Metabolismul adipocitar al lipidelor
Citokine
proinflamatorii
iNOS
Akt/PI3k
GLUT4
LCFA-CoA
• JNK este activata de AG si citokine
inflamatorii;
• JNK influenteaza transcriptia
genica rin factori de transcriptie ca c-
jun ATF2 (activating transcription
factor 2)
• PKCθ, IKKβ si JNK afecteaza
semnalizarea in aval de receptorul
insulinic prin fosforilarea de tip serina
a substratului IRS-1, scazand
capacitatea acestuia de asociere cu
receptorul insulinic si scazand
activitatea prin calea PI3K.
Akt/PI3k
Ceramide
Metabolismul adipocitar al lipidelor
Citokine
proinflamatorii
Efectul adipozitatii
• Adipozitatea viscerala dreneaza direct in ficat prin vena porta,
expunand ficatul la mari concentratii de AGL;
• Adipocitele viscerale sunt mai responsive la lipoliza stimulata
de catecolamine (prezinta un numar mai mare de receptori
adrenergici) si mai putin responsive la inhibara lipolizei de catre
insulina;
• Excesul de grasime viscerala, prin mecanismele descrise
anterior poate conduce la insulinorezistenta;
• Lipodistrofia sau lipoatrofia conduce la insulinorezistenta prin
depozitarea lipidelor in locuri ectopice (ficat, muschi);
• Adipocitele mari sunt rezistente la captarea glucozei stimulata
de insulina si inhibarea lipolizei de catre aceasta.
Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi
• Adipocitele nu sunt inerte, ele
secreta “adipokine”, care realizeaza
comunicarea cu celelalte tesuturi;
• Adipokinele sunt:
• leptina;
• TNF-α;
• adiponectina;
• rezistina;
• In acest fel adipocitele indeplinesc
functii endocrine, fiind cel mai mare
organ endocrin al organismului;
LEPTINA
• Efectele leptinei asupra metabolismului energetic sunt
mediate in principal prin actiunea sa asupra hipotalamusului
ventrobazal:
• inhibarea apetitului;
• cresterea termogenezei;
• In obezitate apare rezistenta la leptina, nivelele de leptina
fiind frecvent crescute;
• Mecanismele de rezistenta la leptina sunt neclare, dar se
pare ca SOCS-3 (suppressors of the cytokine signaling) este
implicata. Aceasta este membru al familiei de proteine
intracelulare induse de citokine;
• SOCS-3 blocheaza receptorul de leptina.
TNF-α
• La pacientii cu obezitate si insulinorezistenta nivelele de
TNF-α sunt crescute;
• TNF-α are doua tipuri de efecte:
• acut – suprimarea genelor implicate in actiunea insulinei
ca adiponectina, PPARγ si GLUT4 si stimularea expresiei
genelor proinflamatorii NF-Kβ;
• cronic – cresterea fosforilarii de tip serina a IRS-1, cu
diminuarea capacitatii acestuia de asociere cu INSR si
afectarea semnalizarii PI3K.
REZISTINA
• Cea mai recent descoperita adipokina;
• Induce insulinorezistenta hepatica severa dar nu si
insulinorezistenta periferica;
• Antagonizeaza efectele insulinei;
• Expresia sa este diminuata de activarea genei PPARγ;
• Nu se cunosc exact toate rolurile ei;
ADIPONECTINA
• Nivelele circulante de adiponectina scad
in paralel cu cresterea insulinorezistentei;
• Nivelele de adiponectina se sociaza cu
scaderea:
• continutului de trigliceride in
muschiul scheletic si ficat;
• nivelele circulante de trigliceride si
AGL;
• Activeaza AMPK cu fosforilarea ACC si
scaderea Malonil-CoA, in muschi;
• Inhiba fosforilarea IkB-α de catre TNF-α
si activarea NF-kB.
• Scade expresia enzimelor
gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza si G-6-fosfataza
-
PKC θ
Ceramide
Disfunctia secretorie beta celulara
Apare ca urmare a interacţiunii complexe între
factorii de mediu şi predispoziţia genetică ce
determină:
• modificări morfologice ale celulelor beta-
pancreatice
• modificări ale funcţiei secretorii beta-celulare.
Obezitate / Insulinorezistenta
ADAPTARE
NORMALA
Gene
bune
CELULE β
NORMALE
Cresterea celulelor β
Cresterea expresiei GK
HIPERINSULINEMIE
COMPENSATORIE
cu glicemie normala
ADAPTARE
ANORMALA
CELULE β
SUSCEPTIBILE
ERSR Depozite
de amilina
DIABET ZAHARAT
TIP 2
(scadere 20-50%)
Gene
rele
MODIFICĂRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -
PANCREATICE
Factori de mediu
APOPTOZA
Interferarea cu
transportul
transmembranar
Efect toxic direct
Gene
Obezitate / Insulinorezistenta
PIERDEREA
PRIMEI FAZE
A SECRETIEI
DE INSULINA
MODIFICĂRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -
PANCREATICE
Factori de mediu Gene
REDUCEREA
PULSATIILOR
SECRETORII
LENTE
OSCILATII
RAPIDE
ANORMALE
(scurte si
neregulate)
INTARZIEREA
RASPUNSULUI
SECRETOR LA
HIPOGLICEMIE
MODIFICAREA
RAPORTULUI
INSULINA /
PROINSULINA
Obezitate / Insulinorezistenta
CELULE BETA-PANCREATICE
MODIFICĂRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -
PANCREATICE
Factori de mediu Gene
HIPERGLICEMIE HIPER-AGL
- BETA
OXIDARE
CERAMIDE
PKC
NF-kB IL-1/TNFα Disfunctie betacelulara
ROS iNOS
APOPTOZA
GLUT 2
DEFICIT DE
RASPUNS
RAPID LA HG
Glucoza nu mai intra /
iese rapid din celula CONTINUARE
RASPUNS LA
HG
DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LA
PACIENTII CU DZ2
IR=Imuno Reactiva. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. 12
Timp, min
Insu
lin
a I
R,
mU
/L
nm
ol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
Subiecti contriol
(n=8)
Pacienti cu DZ de tip 2
(n=14)
Timp, min
Insu
lin
a I
R,
mU
/L
nm
ol/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
incarcare orala
de glucoza
Solutie glucoza intra-venoasa
Efect de
incretina
Efectul de incretina este
diminuat in DZ de tip 2
SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALE
DE INCRETINE
*P<0.05, Type 2 diabetes vs NGT. Reprinted with permission from Toft-Nielsen MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. Copyright © 2001, The Endocrine Society.
* * * * *
* *
start
masa
stop
masa
(10–15)
EFECTELE INCRETINELOR
• eliberat de celulele L din ileum si
colon
• stimuleaza raspunsul insulinei in
celulele β intr-un mod dependent
de nivelul glucozei sangvine
• Inhiba golirea gastrica
• Reduce apetitul si greutatea
corporala
• Inhiba secretia de glucagon din
celulele α cells intr-un mod
dependent de nivelul glucozei
sangvine
• efect pozitiv pe turn-over-ul β-
celular in modele preclinice
• eliberat de celulele K din duoden
• stimuleaza raspunsul insulinei in celulele β intr-un mod dependent de nivelul glucozei sangvine
• are efecte minime pe golirea gastrica
• nu are fecte semnificative pe satietate si greutatea corporala
• nu pare a avea efect asupra secretiei de glucagon din celulele α
• efect pozitiv pe turn-over-ul β-celular in modele preclinice
•GLP-1 •GIP
Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.
Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441.
Ingestia de alimente
β cells α cells
eliberarea
hormonilor
incretinici
Pancreas
Glucoza-dependent
Insulinei din cel. β
(GLP-1 si GIP)
preluarea
glucozei de
catre muschi
Glucoza-dependent
Glucagon din
cel.α
(GLP-1)
tract GI
GLP-1 & GIP
forma activa
enzima
DPP-4
GIP
Inactiv
GLP-1
Inactiv
*Incretinele sunrt eliberate pe decursul intregii zile la nivele bazale
eliberarea
glucozei de
catre ficat
glicemia
“a jeune” si post-
pranidala
EFECTELE INCRETINELOR
• Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii
glucozei in periferie;
• insulinorezistenta:
• hepatica;
• musculara;
• adipocitara;
• Efectul adipozitatii:
• leptina;
• adiponectina;
• TNF alpha;
• rezistina;
• Disfunctia beta celulara:
• modificari morfologice;
• modificari functionale;
• Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine