様式８

アジア・アフリカ学術基盤形成事業 平成２１年度 実施報告書

１．拠点機関

日本側拠点機関： 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 （ 中 国 ）拠点機関： 香港大学 （ベトナム）拠点機関： 国立小児病院 （ 韓 国 ）拠点機関： ウルサン医科大学

２．研究交流課題名 （和文）： 東アジアにおけるシトリン欠損症の診断・治療ネットワーク構築 （交流分野： 人類遺伝学 ） （英文）： Networking for Diagnosis and Treatment of Citrin Deficiency in East Asia （交流分野：Human Genetics ） 研究交流課題に係るホームページ：http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~biochem1/ ３．開始年度

平成 21 年度（ 1 年度目） ４．実施体制 日本側実施組織 拠点機関：鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 実施組織代表者（所属部局・職・氏名）：大学院医歯学総合研究科・研究科長・松山隆美 コーディネーター（所属部局・職・氏名）：大学院医歯学総合研究科・准教授・小林圭子 協力機関：徳島文理大学・福井大学・大阪市立大学・信州大学 事務組織：鹿児島大学医歯学総合研究科等

（事務部長 総務課長 総務課課長代理 総務課予算係長 経理係長

契約係長 研究協力・倫理審査係） 鹿児島大学事務局

（研究国際部長 国際事業課長 国際事業課特任専門員 国際事業係 財務部財務課長 財務課課長代理 予算係）

2

相手国側実施組織（拠点機関名・協力機関名は、和英併記願います。） （１）国（地域）名：中国 拠点機関：（英文）The University of Hong Kong

（和文）香港大学 コーディネーター（所属部局・職・氏名）：

（英文）Vice-Chancellor’s Office・Vice-Chancellor and President, Professor・TSUI Lap-Chee

協力機関：（英文）Fujian Medical University （和文）福建医科大学 （２）国（地域）名：ベトナム 拠点機関：（英文）National Hospital of Pediatrics

（和文）国立小児病院 コーディネーター（所属部局・職・氏名）：

（英文）Pediatric Division of Endocrinology-Metabolic-Genetics・Professor・NGUYEN Thu Nhan

協力機関：（英文） （和文） （３）国（地域）名：韓国

拠点機関：（英文）University of Ulsan College of Medicine （和文）ウルサン医科大学 コーディネーター（所属部局・職・氏名）：

（英文）Department of Pediatrics, Medical Genetics Clinic & Laboratory・Professor・YOO Han-Wook

協力機関：（英文） （和文）

3

５．全期間を通じた研究交流目標 シトリン欠損症は、まだまだ多くの謎に包まれ、解決すべき課題が多く残っている遺伝

性疾患である。現在までに明らかにしている病態 (成人発症 II 型シトルリン血症：CTLN2、新生児肝内胆汁うっ滞症：NICCD) 以外に、てんかんなど精神神経疾患、膵炎、肝癌、高

脂血症などの他疾患として診断されている可能性が高い。これまで CTLN2 は予後不良とさ

れてきたが、疾患責任遺伝子 SLC25A13 の発見およびシトリンの機能解明により、その原

因が明らかになってきた。すなわち、CTLN2 は iatrogenic disease (医原病：高アンモニア

血症に対する現行治療法で症状の増悪化を招き、引き続き脳浮腫治療薬で危険な状態・早

期死亡) になっていたと推察される。また、シトリン欠損症は、糖質を嫌い、蛋白質・脂質

を多く含む食品を好む特異な食癖がある。一方、東アジア、特に中国・揚子江以南地域で

の保因者頻度は、40 人に１人と日本 (65 人に１人) よりもはるかに高いが、これまで確定

診断された患者数は非常に少ない。もし、食生活習慣など環境の違いで発症せずに過ごし

ているのであれば、より効果的な発症予防法が確立でき、多数診断している日本人症例の

QOL に役立つ。しかし、東アジア諸国において、疾患概念が浸透していないことで、誤診・

誤治療が行われ、原因不明疾患として処理されているとすれば、本事業での啓蒙活動と診

断技術指導は非常に意義深いものになる。遺伝性疾患のシトリン欠損症では、診断そのも

のが１つの予防法であり、現在、変異遺伝子診断を確実に実践できる段階にきている。 本事業では、共同研究・セミナー開催・研究者交流などにより若手研究者の活性化を図

り、国際研究協力体制を構築するとともに、中核的研究拠点としてアジアのみならず世界

へ向けた情報発信を目指す。 ６．平成２１年度研究交流目標 ６－１ 共同研究 １）SLC25A13 変異解析と頻度検索ならびに拠点構築

ベトナムならびに中国北方地域における変異頻度を検索し、拠点ネットワークを構築

する。 ２）シトリン欠損症の患者発見と疾患の多様性検討

疾患の啓蒙活動と学会・論文発表などを通して、東アジア諸国における患者発見数の

効率を上げ、各地域での疾患多様性の有無を検討する。 ３）病態発症の分子機構と治療・予防法の開発

シトリン欠損症の病態特異的診断マーカーを検索する。これは、病態を把握すること

のみならず、内科的治療薬の有効性を判定するのに非常に重要である。 ４）若手研究者の育成

中国あるいはベトナムから若干名の若手研究者を日本側拠点機関に招へいし、遺伝子

診断を中心とした技術指導を行う。

4

６－２ セミナー セミナー開催 : 中国と日本において、２つのセミナーを実施する予定である。 啓蒙活動、情報発信ならびに研究交流を図り、本事業推進の研究打合せを行う。

６－３ 研究者交流（共同研究、セミナー以外の交流） 啓蒙活動と情報交換：中国で開催される研究会に参加し、AASPP セミナーとの共催実

施に向けた交流を図る。

７．平成２１年度研究交流成果 ７－１ 研究協力体制の構築状況

図１に示すように、シトリン欠損症を発見した日本側拠点機関（鹿児島大学）を中心に

研究協力体制を構築し、日本側協力機関・協力研究者 (台湾・マレーシアを含む) ととも

に、中国側・ベトナム側・韓国側の拠点機関・協力機関・協力研究者の参加と協力を得て、

順調に事業を推進している。 平成 21 年度は、シトリン欠損症に関するセミナーを中国・遼寧省・藩陽市ならびに日

本・福岡市（第１回アジア先天代謝異常学会議 Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases：ACIMD におけるシトリン欠損症に関する AASPP 支援のワークショップ）で

開催し、本事業参加研究者の研究交流と協力体制構築の強化を図ることができた。

Delivery of Information on Citrin Deficiency to All the World, Construction and Development of International Research Collaboration on Citrin Deficiency

in East AsiaHigh carrier frequency

JSPS Asia-Africa Science Platform Program (April 2009 - March 2012, Kobayashi, Japan)Project: Networking for Diagnosis and Treatment of Citrin Deficiency in East Asia

in Japanmany patients

Japan CenterKagoshima Univ.

(Kobayashi K)

China CenterUniv. of Hong Kong

(Tsui L-C)

Vietnam CenterNational Hosp. Pediatr.

(Nguyen TN)

Korea CenterUniv. of Ulsan

(Yoo HW)Taiwan: cooperationNational Taiwan Univ.

(Hwu W-L)

Japan: cooperationKagoshima Univ.

(Ushikai M)Tokushima BunriUniv. (Saheki T)Shinshu Univ.

(Ikeda S, Yazaki M)Sendai City Hosp.

(Ohura T)Osaka City Univ.

(Okano Y)MILS Int. (Zhang CH)

Fukui Univ. (Shigematsu Y)

Chiba Children Hosp. (Takayanagi M)

National Ins. Inf. Dis.: NIID (Abe K)

Korea: cooperationUniv. of Ulsan (Ko JM)Soonchunhyang Univ.

(Lee D-H)Yonsei Univ. (Lee J-S)

few patients

China: cooperationUniv. of Hong Kong(Cheung PT, Lau YL)Fujian Medical Univ.

(Lin L, Gao HZ)Hunan College (Lu YB)

Jinan Univ. (Song Y-Z, Wen F)Peking Univ. (Yang YL)

Guangzhou C’s Hosp. (Liu L)Xiang Ya Hosp. (Yang YJ)

China Medical Univ(Mao J, Zhang C)

Capital Med. Univ. (Shen KL)Fudan Univ. (Wang JS)

Jilin Univ. (Zhang S, Zhou D)

Vietnam: cooperationNational Hosp. Pediatr. (Khu TKD, Nguyen GK,

Nguyen PAH, Nguyen TMH)HCMC-Hosp. (Hoang LP)HCMC-Med Pharm Univ.

(Hoang KT)

Malaysia: cooperationMalaya Univ. Med. Center (Thong MK)

Population Analysis, Publicity, Search for Patients

Collaborative study: with other countries

Accurate Diagnosis, Proper Treatment and Prophylaxis, Education of Young Researchers,

and Planning Future Projects

図１．本事業ネットワーク構築における研究協力体制

Delivery of Information on Citrin Deficiency to All the World, Construction and Development of International Research Collaboration on Citrin Deficiency

in East AsiaHigh carrier frequency

JSPS Asia-Africa Science Platform Program (April 2009 - March 2012, Kobayashi, Japan)Project: Networking for Diagnosis and Treatment of Citrin Deficiency in East Asia

in Japanmany patients

Japan CenterKagoshima Univ.

(Kobayashi K)

China CenterUniv. of Hong Kong

(Tsui L-C)

Vietnam CenterNational Hosp. Pediatr.

(Nguyen TN)

Korea CenterUniv. of Ulsan

(Yoo HW)Taiwan: cooperationNational Taiwan Univ.

(Hwu W-L)

Japan: cooperationKagoshima Univ.

(Ushikai M)Tokushima BunriUniv. (Saheki T)Shinshu Univ.

(Ikeda S, Yazaki M)Sendai City Hosp.

(Ohura T)Osaka City Univ.

(Okano Y)MILS Int. (Zhang CH)

Fukui Univ. (Shigematsu Y)

Chiba Children Hosp. (Takayanagi M)

National Ins. Inf. Dis.: NIID (Abe K)

Korea: cooperationUniv. of Ulsan (Ko JM)Soonchunhyang Univ.

(Lee D-H)Yonsei Univ. (Lee J-S)

few patients

China: cooperationUniv. of Hong Kong(Cheung PT, Lau YL)Fujian Medical Univ.

(Lin L, Gao HZ)Hunan College (Lu YB)

Jinan Univ. (Song Y-Z, Wen F)Peking Univ. (Yang YL)

Guangzhou C’s Hosp. (Liu L)Xiang Ya Hosp. (Yang YJ)

China Medical Univ(Mao J, Zhang C)

Capital Med. Univ. (Shen KL)Fudan Univ. (Wang JS)

Jilin Univ. (Zhang S, Zhou D)

Vietnam: cooperationNational Hosp. Pediatr. (Khu TKD, Nguyen GK,

Nguyen PAH, Nguyen TMH)HCMC-Hosp. (Hoang LP)HCMC-Med Pharm Univ.

(Hoang KT)

Malaysia: cooperationMalaya Univ. Med. Center (Thong MK)

Population Analysis, Publicity, Search for Patients

Collaborative study: with other countries

Accurate Diagnosis, Proper Treatment and Prophylaxis, Education of Young Researchers,

and Planning Future Projects

図１．本事業ネットワーク構築における研究協力体制

5

７－２ 学術面の成果 １）SLC25A13 変異解析と頻度検索ならびに拠点構築

これまでに鹿児島大学および他グループが同定したSLC25A13変異・塩基変化 (図２)、東アジアで共通に見られる変異 10 種の頻度と分布 (表１、図３) などをまとめて第１

回 ACIMD で発表したところ、会議に参加していた Mol Genet Metab の Editor であ

る米国のEdward McCabe教授からMinireviewの執筆依頼があった (KOBAYASHI et al. 論文作成中)。一方、東アジアのみならずマレーシア (THONG et al. Singapore Med J 2010) や英国 (Hutchin et al. J Inherit Metab Dis 2009) におけるシトリン欠損症

の分子遺伝学的診断に貢献した。鹿児島大学・小林の考案により、東アジアにおいて

高頻度に見られる 851del4 変異に対する新規診断法を開発し、中国・ベトナムにおけ

る変異頻度検索に応用し、新たな患者発見に繋がった (GAO et al. 論文投稿中、WEN et al. ACIMD 発表、NGUYEN et al. ACIMD 発表)。

図2．67種のSLC25A13遺伝子変異・塩基変化 (57: 鹿児島大学グループ, 10: 他グループ)

MissenseNonsenseSplice siteDeletionInsertionDel/InsRNA negative

20 + 412 + 314

5 + 3411

IVLIV

XXIV II

1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 182*StopATG*

XVIII*XXX*

JK

VIVIIVIIIIX

XXI* XXIXXLI

XXIIXVII

XXVLVII

XXIIIXXVIIIXXXI

D*G

XIII

XXVII*XXXVXLIII

XIXIIIXIIXVI

XXXIIXL

XLVIIIL*B*

XV* XX

XXIVH

VXXVI*

XXXIV*XLIX*

XXXIIIXLVII

XXXVI

XXXVIIILILV

IXLVI

XIXLIVXLV

XXXIXXLII

XXXVIILII*

LIIIA*C*E*

F

LVI

Kobayashi et al. Nat Genet 1999; J Applied Clin Pediatr 2008; Yasuda et al. Hum Genet 2000; Yamaguchi et al. Hum Mutat 2002; Ben-Shalom et al. Mol Genet Metab 2002; Lu et al. J Hum Genet 2005; Takaya et al. Metabolism 2005; Dimmock et al. Pediatrics 2007; Mol Genet Metab 2009; Ko et al. Int J Mol Med 2007; Tabata et al. J Hum Genet 2008; Song et al. Chin J Pediatr 2008; Komatsu et al. J Hepatol 2008; Wong et al. Clin Chim 2008; Hutchin et al. J Inherit Metab Dis 2009; Qiu et al. 1st ACIMD 2010; Kobayashi/Song et al. in preparation

# *non-East/South Asian (Israeli, Caucasian, Pakistani, Canadian, etc):with mutations different from those found in Japanese

# XXVIII and XXIX: found in both Japanese and non-East/South Asian

# East/South Asian (Japanese, Chinese, Korean, Vietnamese, Malaysian): the same mutations as Japanese

図2．67種のSLC25A13遺伝子変異・塩基変化 (57: 鹿児島大学グループ, 10: 他グループ)

MissenseNonsenseSplice siteDeletionInsertionDel/InsRNA negative

20 + 412 + 314

5 + 3411

IVLIV

XXIV II

1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 182*StopATG*

XVIII*XXX*

JK

VIVIIVIIIIX

XXI* XXIXXLI

XXIIXVII

XXVLVII

XXIIIXXVIIIXXXI

D*G

XIII

XXVII*XXXVXLIII

XIXIIIXIIXVI

XXXIIXL

XLVIIIL*B*

XV* XX

XXIVH

VXXVI*

XXXIV*XLIX*

XXXIIIXLVII

XXXVI

XXXVIIILILV

IXLVI

XIXLIVXLV

XXXIXXLII

XXXVIILII*

LIIIA*C*E*

F

LVI

Kobayashi et al. Nat Genet 1999; J Applied Clin Pediatr 2008; Yasuda et al. Hum Genet 2000; Yamaguchi et al. Hum Mutat 2002; Ben-Shalom et al. Mol Genet Metab 2002; Lu et al. J Hum Genet 2005; Takaya et al. Metabolism 2005; Dimmock et al. Pediatrics 2007; Mol Genet Metab 2009; Ko et al. Int J Mol Med 2007; Tabata et al. J Hum Genet 2008; Song et al. Chin J Pediatr 2008; Komatsu et al. J Hepatol 2008; Wong et al. Clin Chim 2008; Hutchin et al. J Inherit Metab Dis 2009; Qiu et al. 1st ACIMD 2010; Kobayashi/Song et al. in preparation

# *non-East/South Asian (Israeli, Caucasian, Pakistani, Canadian, etc):with mutations different from those found in Japanese

# XXVIII and XXIX: found in both Japanese and non-East/South Asian

# East/South Asian (Japanese, Chinese, Korean, Vietnamese, Malaysian): the same mutations as Japanese

表１．東アジア人症例を中心としたSLC25A13変異10種の頻度と分布

J: Japanese, K: Korean, C: Chinese, V: Vietnamese, M: Malaysian, T: Thai, S: Singaporean, F: Filipino

IIIIIIIVV

VIIXXI

XVIXIX

273322

284672

612

1133

J M

5-1------8

V

41-----2--2

C

1142

19---

16 14 8

K

94222----

11

851del4IVS11+1G>A1638ins23S225XIVS13+1G>AR605XIVS6+5G>AR184XG531DIVS16ins3kb

number of alleleT

4---------

S

--1-------

F

--

---1---

1999-Present[2009]

(2006-2008)(1999-2005)

442[7]

(94)(339)

8[2](6)(0)

23[4](15)(4)

99[13](64)(22)

16[0](16)(0)

2[0](2)(0)

1[0](1)(0)

1[0](1)(0)

number of patient

表１．東アジア人症例を中心としたSLC25A13変異10種の頻度と分布

J: Japanese, K: Korean, C: Chinese, V: Vietnamese, M: Malaysian, T: Thai, S: Singaporean, F: Filipino

IIIIIIIVV

VIIXXI

XVIXIX

273322

284672

612

1133

J M

5-1------8

V

41-----2--2

C

1142

19---

16 14 8

K

94222----

11

851del4IVS11+1G>A1638ins23S225XIVS13+1G>AR605XIVS6+5G>AR184XG531DIVS16ins3kb

number of alleleT

4---------

S

--1-------

F

--

---1---

1999-Present[2009]

(2006-2008)(1999-2005)

442[7]

(94)(339)

8[2](6)(0)

23[4](15)(4)

99[13](64)(22)

16[0](16)(0)

2[0](2)(0)

1[0](1)(0)

1[0](1)(0)

number of patient

図３．シトリン欠損症日本人症例で同定した変異の東南アジアにおける分布

Hong Kong

Ho Chi Minh

Shanghai

Kagoshima

Beijing

HanoiWe have also detected patients:

2 Japanese (USA, Australia)7 Chinese (USA, Australia)4 Vietnamese (USA, Australia, Czech, France)

1 Filipino (Australia)

図３．シトリン欠損症日本人症例で同定した変異の東南アジアにおける分布

Hong Kong

Ho Chi Minh

Shanghai

Kagoshima

Beijing

HanoiWe have also detected patients:

2 Japanese (USA, Australia)7 Chinese (USA, Australia)4 Vietnamese (USA, Australia, Czech, France)

1 Filipino (Australia)

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２）シトリン欠損症の患者発見と疾患の多様性検討 タンデムマス解析・化学分析・変異遺伝子検索・シトリン蛋白解析などにより、患者

確定診断の支援を行い、NICCD や CTLN2 を含むシトリン欠損症患者数の実態把握に

努めた (表１参照)。また、疾患の啓蒙活動と学会・論文発表などを通して、東アジア

諸国における患者発見数の効率を上げ、各地域での疾患多様性の比較検討を行った (Shigeta et al. Pediatr Transplant 2009; SONG et al. Chin J Contemp Pediatr 2009; Noto et al. J Neurol Sci 2009; Hutchin et al. J Inherit Metab Dis 2009; SONG et al. Chin J Pediatr 2009; 舟邉 et al. 臨床神経学 2009; SONG et al. Dig Liver Dis 2009; THONG et al. Singapore Med J 2010; Kimura et al. Hepatol Res 2010)。

３）病態発症の分子機構と治療・予防法の開発

見かけ上健康と考えられてきた時期において、シトリン欠損症の各種病態特異的診断

マーカーを血液あるいは尿サンプルを用いて検索したところ、酸化ストレスマーカー

が変化していることを見いだした (Nagasaka et al. Mol Genet Metab 2009)。これは、

病態把握のみならず、ピルビン酸 Na などの内科的治療薬の効果判定に非常に役立つ重

要な情報である。一方、従来の高アンモニア血症に対する治療法の危険性を報告した (Fukushima et al. Inter Med 2010)。また、ヒト疾患モデルマウスを用いて病態発症

の分子機構を明らかにするとともに、シトリンの機能から考案した治療・予防法開発

の最新情報を提供した (SAHEKI et al. Mol Genet Metab 2010; ACIMD 発表)。 ７－３ 若手研究者養成

参加機関（中国あるいはベトナム）の若手研究者若干名を日本側拠点機関（鹿児島大学）

に招へいし、診断技術指導と最新情報の提供を行う予定であったが、新型インフルエンザ

等の影響で平成 22 年度以降に実施することになった。また一方、既知変異診断法、遺伝

子解析法、タンパク検出法などの技術指導を主にメール（セミナー・会議参加時など）で

行い、若手研究者育成を図った。 ７－４ 社会貢献

シトリン欠損症は多彩な症状・複雑な病態像を呈する疾患であるため、診断が容易では

ない。現在知られている病態（NICCD と CTLN2）に加えて、精神科疾患、膵炎、肝癌、

高脂血症など他疾患として診断・治療されている可能性がある。CTLN2 は重篤で予後不

良であるとされてきたが、現行治療法（高アンモニア血症に対する対症療法や脳浮腫治療

薬などの高濃度糖質の大量投与）に原因があることが分かり、iatrogenic disease になっ

ている可能性がある。したがって、医療関係者の疾患周知は本疾患を診断する上で不可欠

であり、啓蒙活動は社会貢献の一助となる。正しく診断し、適切な治療を行うため、セミ

ナー開催や技術指導は、医療関係者の疾患認識と患者診断にとても重要である。また現在、

肝移植しか治療法がないシトリン欠損症であるので、内科的治療法の開発は、医療費の削

7

減、引いては患者・家族のみならず社会全体の福祉の向上に繋がると確信する。 ７－５ 今後の課題・問題点 １）共同研究：新規変異を明らかにするとともに、中国北部ならびにベトナムにおける保

因者頻度を検索する。中国・ベトナム・韓国など東アジアにおけるシトリン欠損症の

患者発見に努める。また、ヒト疾患モデルマウスを利用して、シトリン欠損症におけ

る病態発症の分子機構解明とそれに関わる食嗜好などの環境要因解析や内科的治療法

開発の研究を行い、患者への応用を検討する。さらに、参加機関の若手研究者を日本

側拠点機関に招へいし、診断技術指導と最新情報の提供を実施するが、十分な研修を

行うためには、より長期的な滞在および研究期間が必要である。各機関・各施設での

シトリン欠損症診断システムの構築が重要であるため、日本での研修に加えて、現地

に即した指導体制の構築を図ることがより効果的であると考える。 ２）セミナー：SLC25A13 変異を持つ保因者が高頻度に存在する中国を中心にした啓蒙活

動の一環として、また研究者交流と若手研究者の育成を図るために、平成 22 年度は、

中国 (北京、長春、香港) において 3 回のセミナーを実施し、情報発信、若手研究者の

活性化、研究交流、研究協力体制の構築と強化を図る予定である。 ３）研究者交流：中国・上海の２つの大学を訪問し、シトリン欠損症に関する講演を行い、

研究交流・研究協力体制の構築を図り、共同研究へ発展させる。 ４）情報発信：鹿児島大学大学院医歯学総合研究科医化学分野の本事業ホームページの充

実を図り、世界へ向けた最新情報発信を円滑に行うことが、今後の課題である。 ７－６ 本研究交流事業により発表された論文 平成２１年度論文総数 １２ 本 うち、相手国参加研究者との共著 ５ 本 うち、本事業が JSPS の出資によることが明記されているもの ４ 本

（� 詳細は別紙「論文リスト」に記入して下さい。） ８．平成２１年度研究交流実績概要 ８－１ 共同研究 １）SLC25A13 変異解析と頻度検索

ベトナム南部地域のデータを得るために、国立感染症研究所・阿部がホーチミン市に

赴き、ホーチミン子供病院・HOANG Le Phuc との共同研究の強化を図った。さらに、

ハノイ国立小児病院・NGUYEN Thu Nhan らのグループと実施しているベトナム北部

地域のデータと比較検討した (NGUYEN Thu Nhan et al. 第１回 ACIMD 抄録参照)。また一方、中国北方地域における変異頻度検索の準備を行った (吉林大学・ZHANG と

ZHOU の瀋陽セミナーへの参加、ZHANG の ACIMD 参加と研究打合わせ)。

8

２）シトリン欠損症の患者発見と疾患の多様性検討

タンデムマスによるアミノ酸分析（福井大学・重松、SHIGEMATSU et al. ACIMD 発

表）、化学分析（MILS インターナショナル・張、ZHANG et al. ACIMD 発表）、変異

遺伝子検索・シトリン蛋白解析（鹿児島大学・小林、大阪市立大学・岡野、信州大学・

矢崎、広州 Jinan 大学・SONG、ハノイ国立小児病院・NGUYEN Thi Mai Huong）などにより、患者確定診断の支援を行い、患者数の実態把握に努めた。

３）病態発症の分子機構と治療・予防法の開発

見かけ上健康と考えられてきた時期に、酸化ストレスマーカーが変化していることを

見いだした（大阪市立大学・岡野、福井大学・重松、仙台市立病院・大浦、鹿児島大

学・小林、徳島文理大学・佐伯、千葉県こども病院・高柳らとの共同研究：OKANO et al. ACIMD 発表）ことは、病態把握のみならず、現在開発している内科的治療薬の有

効性判定に非常に役立つ。さらに、ヒト疾患モデルマウスを用いた治療・予防法開発

の研究では、徳島文理大学・佐伯および鹿児島大学・小林を中心とした協力体制によ

り、着々と成果を挙げ、最新情報の発信を行った (SAHEKI et al. ACIMD の Plenary Lecture で発表)。信州大学・矢崎らは CTLN2 症例に対する現行治療法の見直しを行

うとともに、新たな治療法 (ピルビン酸+アルギニン+食事療法) の試みを提供した (YAZAKI et al. ACIMD 発表、OHURA et al. ACIMD 発表)。

４）若手研究者の育成

平成 18・19 年度の AASPP 支援を受けて鹿児島大学で診断技術を習得した広州 Jinan大学の SONG は、中国に戻った後も鹿児島大学・小林らとの共同研究を行い、シトリ

ン欠損症の解析を精力的に実施し、毎年日本先天代謝異常学会・アジア先天代謝異常

シンポジウムで研究成果を発表している。さらに、大学院生の指導を行い、今回 ACIMDでの発表に発展した (WEN Fang et al.)。また一方、既知変異診断法、遺伝子解析法、

タンパク検出法などの診断技術指導を主にメールなどで行い、共同研究を図った。そ

の結果、若手研究者の ACIMD 発表に繋がった (NGUYEN Phan Anh Hoa et al.)。 ８－２ セミナー

東アジア諸国においてSLC25A13変異をもつ保因者が高頻度に存在するにも関わらず、

日本国以外での患者発見数は非常に少ない。世界的に研究をリードしている日本の研究者

を中心とした本事業参加研究者が、シトリン欠損症の疾患概念・病態像・診断基準・治療

と予防などの情報を提供し、疾患の周知、若手研究者の活性化と研究者交流を図るために、

平成 21 年度は以下の２つのセミナーを実施した。 ① AASPP-Seminar on Citrin Deficiency in Shenyang （平成 21 年 9 月 12 日、中国・遼寧省・瀋陽市）

9

鹿児島大学・小林はシトリン欠損症の全体像と変異頻度、MILS インターナショナル・張 (ZHANG, Chunhua) は化学診断法、中国医科大学・毛 (MAO, Jian) は中国症例の提示、

仙台市立病院・大浦は NICCD 症例の臨床的特徴、大阪市立大学・岡野はシトリン欠損症

の年齢別病態変化と特徴、信州大学・矢崎は CTLN2 症例の臨床的特徴、徳島文理大学・

佐伯は疾患モデルマウスの解析を中心とした病態生理と発症予防・治療法など、基礎から

臨床まですべてを網羅した講演を行い、患者発見に必要な基本的な情報を提供するととも

に、アジアから世界に向けた最新情報の発信を行った。セミナーでは、中国医科大学・

張 (ZHANG, Chengpu) や吉林大学・張 (ZHANG, Sijin) らをはじめとする医療関係

者および研究者１００名近くの参加者らと活発な意見交換が行われ、多くの若手研究者が

学ぶ場となった。これにより今後の患者発見に繋がり、誤診・誤治療を避けた医療の質的

向上に貢献できると考える。さらに、北京における「日中代謝異常症研究会 2009」の再

開日検討、来年度の事業計画（吉林省・長春市での AASPP セミナーの開催）の打合せと

最近のシトリン欠損症診断についての討議が実施できた。 ② 第１回アジア先天代謝異常学会議におけるシトリン欠損症に関するワークショップ （平成 22 年 3 月 7～10 日、福岡市）

第１回アジア先天代謝異常学会議 ACIMD において、シトリン欠損症に関する AASPP 支

援のワークショップを企画した。ACIMD には、鹿児島大学・小林、徳島文理大学・佐伯、

福井大学・重松、大阪市立大学・岡野、信州大学・矢崎、仙台市立病院・大浦、千葉県こ

ども病院・高柳、MILS インターナショナル・張、Malaya 大学医学センター・THONG、

Jinan 大学・SONG と WEN、ハノイ国立小児病院・NGUYEN、吉林大学・ZHANG、

国立台湾大学・HWU、北京大学・YANG、Ulsan 医科大学・YOO、Soon-Chun-Hyang大学・LEE、Yonsei 医科大学・LEE に加えて、アジア諸国の先天代謝異常症に関わって

いる臨床医・研究者 280 名が集結した。シトリン欠損症に関する Plenary Lecture、AASPP-Workshop、一般演題での発表は、すべてにおいて多数の質疑応答と活発な討論

がなされ、大盛況であった。さらに、本 AASPP-Workshop は、来年度のセミナーとして

第９回アジア・環太平洋人類遺伝学会議における AASPP シンポジウム開催に発展し、ネ

ットワーク構築および今後の本事業を推進していく上で大いに役立った。 ８－３ 研究者交流（共同研究、セミナー以外の交流）

平成 21 年 10 月 22 日～24 日 (5 月 28・29 日の予定であったが、新型インフルエンザ

の影響で延期)、中国・北京市において開催された中日代謝異常症研究会 2009 (主催：首

都医科大学附属北京児童医院・副院長・申昆玲 SHEN Kun Ling および MILS インター

ナショナル・張春花 ZHANG Chun-Hua による共同運営) に張春花が参加し、本研究会

2010 にジョイントした平成 22 年度 AASPP セミナー実施に向けた打合せを行った。また、

張は、来日した北京子ども病院の医師 4 名と日本赤十字医療センターおよび SRL を訪問

し、遺伝子・染色体検査等の研究室を見学し研究交流を図った。

10

９．平成２１年度研究交流実績総人数・人日数 ９－１ 相手国との交流実績

派遣先 日本 中国 ベトナム 合計

派遣元 <人／人日> <人／人日> <人／人日> <人／人日>

日本 実施計画 7/33 1/5 8/38

<人／人日> 実績 7/48 1/12 8/60

中国 実施計画 4/37(4/20) 4/37(4/20)

<人／人日> 実績 4/21(1/4) 4/21(1/4)

ベトナム 実施計画 2/10(1/5) 2/10(1/5)

<人／人日> 実績 1/6(1/6) 1/6(1/6)

韓国 実施計画 1/5(3/15) 1/5(3/15)

<人／人日> 実績 (3/12) (3/12)

台湾(中国) 実施計画 1/5 1/5

(日本側参加研究者) 実績 (1/4) (1/4)

マレーシア 実施計画

(日本側参加研究者) 実績 1/6 1/6

合計 実施計画 8/57(8/40) 7/33 1/5 16/95(8/40)

<人／人日> 実績 6/33(6/26) 7/48 1/12 14/93(6/26)

① 各国別に、研究者交流・共同研究・セミナーにて交流する人数・人日数を記載してくだ

さい。 ② 日本側予算によらない交流についても、カッコ書きで記入してください。（合計欄は（ ）

をのぞいた人・日数としてください。） ９－２ 国内での交流実績

実施計画 実 績

6／29 ＜人／人日＞ 8／33 (1/4) ＜人／人日＞

11

１０．平成２１年度研究交流実績状況 １０－１ 共同研究 ―研究課題ごとに作成してください。― 整理番号 R－1 研究開始年度 平成 21 年度 研究終了年度 平成 23 年度 研究課題名 （和文）東アジアにおけるシトリン欠損症の診断・治療ネットワーク

構築 （英文）Networking for Diagnosis and Treatment of Citrin Deficiency

in East Asia 日本側代表者 氏名・所属・職

（和文）小林圭子・鹿児島大学大学院医歯学総合研究科・准教授 （英文）Keiko Kobayashi・Kagoshima University Graduate School of

Medical and Dental Sciences・Associate Professor 相手国側代表者 氏名・所属・職

（中 国）TSUI Lap-Chee・The University of Hong Kong・ Vice-Chancellor and President, Professor

（ベトナム）NGUYEN Thu Nhan・National Hospital of Pediatrics・Professor

（韓 国）YOO Han-Wook・University of Ulsan College of Medicine・Professor

交流人数 （�日本側予算に

よらない交流（相

手国予算による）

についても、カッ

コ書きで記入のこ

と。）

① 相手国との交流 派遣先

派遣元 日本 中国 ベトナム 計

<人／人日> <人／人日> <人／人日> <人／人日>

日本 <人／人日>

1/12 1/12

中国 <人／人日>

2/13 2/13

ベトナム <人／人日>

合計 <人／人日>

2/13 1/12 3/25

② 国内での交流 1 人／5 人日

２１年度の研究

交流活動及び成

果

次の共同研究を実施した。 １）SLC25A13 変異解析と頻度検索ならびに拠点構築

患者診断率の向上を図るために、新規変異を明らかにした。さらに、

中国およびベトナムにおける変異頻度を検索するために、広州 Jinan大学・SONG の来日ならびに国立感染症研究所・阿部のベトナム訪問

などにより拠点ネットワークを構築した。それらの成果は、ACIMDの AASPP-Workshop や論文などで発表した。

12

２）シトリン欠損症の患者発見と疾患の多様性検討 臨床症状や一般検査所見により疑われた症例を確定診断するため、

タンデムマスによるアミノ酸分析（福井大学）、化学分析（MILS イン

ターナショナル）、変異遺伝子検索・シトリン蛋白解析（鹿児島大学、

大阪市立大学、信州大学、広州 Jinan 大学、ハノイ国立小児病院）な

どにおいて支援・協力した。東アジアにおける NICCD や CTLN2 症

例を発掘すると同時に、疾患の多様性を検討した。肝移植を必要とし

た重症例の NICCD、門脈系シャントを持つ CTLN2、非けいれん性て

んかん重積状態をくりかえした CTLN2、脂肪代謝不全や高コレステ

ロール血症など、多彩な症状を見いだし、学会・論文発表した。 ３）病態発症の分子機構と治療・予防法の開発 シトリン欠損症の病態特異的診断マーカーとして、血液・尿におけ

る酸化ストレスマーカーを見いだし、病態把握のみならず治療薬効果

判定に有効な手段として応用できる可能性がでてきた。一方、ヒト疾

患モデルマウスを用いて、治療法・予防法を検討するために、鹿児島

大学・小林と徳島文理大学・佐伯との共同研究の強化を図り、蛋白質・

脂質・糖質の摂取割合が重要であることを再確認した。以上の結果は、

国内・国際学会で発表すると同時に論文でも発表した。 ４）若手研究者の育成 若手研究者若干名を日本側拠点機関（鹿児島大学）に招へいし、診

断の最新情報の提供と技術指導を行う予定であったが来年度以降に実

施することとなった。しかし、鹿児島大学・小林らのメールを中心と

した（セミナー会場などでの）情報提供と技術指導は、広州 Jinan 大

学・SONG による中国におけるシトリン欠損症診断系の設立と大学院

生の指導、ハノイ国立小児病院・NGUYEN によるベトナムにおける

診断系設立に大いに貢献し、若手研究者育成と活性化に繋がった。

日本側参加者数 １６ 名 （１３－１ 日本側参加者リストを参照）

（ 中国 ）国（地域）側参加者数 ２１ 名 （１３－２（ 中国 ）国側参加者リストを参照）

（ベトナム）国（地域）側参加者数 ７ 名 （１３－３（ベトナム）国側参加者リストを参照）

（ 韓国 ）国（地域）側参加者数 ４ 名 （１３－４（ 韓国 ）国側参加者リストを参照）

13

１０－２ セミナー ―実施するセミナーごとに作成してください。－ 整理番号 S－1 セミナー名 （和文）瀋陽・シトリン欠損症に関するセミナー（日本学術振興会

アジア・アフリカ学術基盤形成事業） （英文）AASPP-Seminar on Citrin Deficiency in Shenyang, supported by AA Science Platform Program, Japan Society for the Promotion of Science

開催時期 平成２１年 ９月１２日 ～ 平成２１年 ９月１２日（１日間）

開催地（国（地域）名、

都市名、会場名） （和文）中国、遼寧省、瀋陽市

（会場名：中国医科大学第二臨床・盛京病院） （英文）China、Liaoning、Shenyang

日本側開催責任者 氏名・所属・職

（和文）小林圭子・鹿児島大学大学院医歯学総合研究科・准教授 （英文）Keiko Kobayashi・Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences・Associate Professor

相手国側開催責任者 氏名・所属・職 (�日本以外で開催の場合)

ZHANG, Chengpu ・ Shengjing Hospital of China Medical University・Vice President, Professor

参加者数 派遣先 派遣元

セミナー開催国 ( 中国 )

日本 <人／人日>

A. 6/38B. C.

中国

<人／人日>

A. B. C. 3/9

合計 <人／人日>

A. 6/38B. C. 3/9

A.セミナー経費から負担 B.共同研究・研究者交流から負担 C.本事業経費から負担しない（参加研究者リストに記載されていない研究者は集計しない

でください。）

14

セミナー開催の目的

シトリン欠損症は最近解明・樹立した疾患であると同時に、

多彩な症状を呈するため、診断が困難な疾患である。東アジア

において SLC25A13変異をもつ保因者が高頻度に存在するにも

関わらず、日本以外の諸国における患者発見数は非常に少ない。

そのため、まだまだ浸透していない、シトリン欠損症の疾患概

念・病態像・診断基準・治療法などの情報を提供し、若手研究

者の活性化と研究者交流を図り、アジアから世界に向けた最新

情報の発信を行うことを目的とする。

セミナーの成果

医療関係者および研究者 100 名近くの参加者らと活発な意見

交換が行われ、シトリン欠損症に対する関心の強さが感じられ

た。また一方では、多くの若手研究者が学ぶ場となった。これ

により今後の患者発見に繋がり、誤診・誤治療を避けた医療の

質的向上に貢献できると考える。さらに、北京での「日中代謝

異常症研究会 2009」の再開日検討、来年度の事業計画（吉林省・

長春市における AASPP セミナーの開催）の打ち合わせと最近

のシトリン欠損症診断についての懇談が実施できた。

セミナーの運営組織

日本側拠点機関のコーディネーターである小林が、MILS イ

ンターナショナル・張春花と密に連絡を取り、セミナーを企画

した。セミナー運営に関しては、中国側協力研究者の中国医科

大学第二臨床・盛京病院副院長・張成普 (ZHANG, Chengpu) 教授ならびに毛 (MAO, Jian) 教授の方で組織・計画した。

開催経費

分担内容

と金額

日本側 内容 外国旅費（6 名） 金額 1,048,220 円 国内旅費（6 名） 205,350 円

合計 1,253,570 円 相手国（中国） 内容 セミナー開催費 金額 約 500,000 円

セミナーの広報、会場設営などすべて執り行った。

15

整理番号 S－2 セミナー名 （和文）第１回アジア先天代謝異常学会議におけるシトリン欠損症

に関するワークショップ（日本学術振興会アジア・アフリカ学術基

盤形成事業） （英文）Workshop on Citrin Deficiency in the 1st Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD), supported by AA Science Platform Program, Japan Society for the Promotion of Science

開催時期 平成２２年 ３月 ７日 ～ 平成２２年 ３月１０日（４日間）

開催地（国（地域）名、

都市名、会場名） （和文）日本、福岡市（会場名：福岡国際会議場） （英文）Japan, Fukuoka (Fukuoka International Congress Center)

日本側開催責任者 氏名・所属・職

（和文）小林圭子・鹿児島大学大学院医歯学総合研究科・准教授 （英文）Keiko Kobayashi・Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences・Associate Professor

相手国側開催責任者 氏名・所属・職 (�日本以外で開催の場合)

参加者数 派遣先 派遣元

セミナー開催国 ( 日本 )

日本 <人／人日>

A. 7/28B. C. 1/4

中国 <人／人日>

A. 2/8B. 1/8C. 1/4

ベトナム

<人／人日>

A. 1/6B. C. 1/6

韓国

<人／人日>

A. B. C. 3/12

中国（台湾） A.

16

(日本側協力研究者)

<人／人日> B. C. 1/4

マレーシア

（(日本側協力研究者)

<人／人日>

A. 1/6B. C.

合計 <人／人日>

A. 11/48B. 1/8C. 7/30

セミナー開催の目的 シトリン欠損症の確定診断と適切な治療のために、世界的に

研究をリードする日本側研究者を中心に、研究成果を発表し、

充分に討議する。まだまだ浸透していない、シトリン欠損症の

疾患概念・病態像・診断基準・治療法などの情報を提供し、若

手研究者の活性化と研究者交流を図り、アジアから世界に向け

た最新情報の発信を行うことを目的とする。

セミナーの成果 アジア諸国の先天代謝異常症に関わっている臨床医・研究者

（参加者総数：280 名）が集結した会議で分科会を持ち、多彩

な症状を呈するシトリン欠損症の診断と治療に関するこれまで

の研究成果を発表したことは、患者発見に繋がり、ネットワー

ク構築および今後の本事業を推進していく上で大いに役立っ

た。実際、本分科会は大きな反響を得て、2010 年 11 月末～12月初めに香港で開催される第９回アジア・環太平洋人類遺伝学

会議の主催者からの発表要請があり、平成 22 年度のセミナー (S-3) の企画に発展した。

セミナーの運営組織 日本側拠点機関のコーディネーターである鹿児島大学・小林

が、本事業の参加研究者に相談をしながら、ACIMD の運営委員

会と密に連絡を取り、AASPP 支援のワークショップ(分科会) を企画した。シトリン欠損症に関する最新の研究成果を選別し、

討論時間を充分にとる企画とした。

開催経費

分担内容

と金額

日本側 内容 外国旅費（4 名） 金額 643,090 円 国内旅費（11 名） 345,210 円

ACIMD 参加登録費 160,000 円 合計 1,148,300 円

17

１０－３ 研究者交流（共同研究、セミナー以外の交流） ① 相手国との交流

派遣先 派遣元 日本

<人／人日>

中国 <人／人日

>

ベトナム

<人／人日

>

韓国 <人／人日>

台湾（中国） （日本側協力研究者） <人／人日

>

計

<人／人日>

日本 <人／人日>

1/10 1/10

中国 <人／人日>

ベトナム <人／人日>

韓国 <人／人日>

台湾（中国） （日本側協力研究者）

<人／人日>

合計 <人／人日>

1/10 1/10

② 国内での交流 0 人／ 0 人日

18

１１．平成２１年度経費使用総額 （単位 円）

経費内訳 金額 備考

研究交流経費

国内旅費 1,102,285

外国旅費 2,075,523

謝金 250,423

備品・消耗品購入費 1,116,773

その他経費 338,699

外国旅費・謝金に係る消費税 116,297

計 5,000,000

委託手数料 500,000

合 計 5,500,000

１２．四半期毎の経費使用額及び交流実績

経費使用額（円） 交流人数（人／人日）

第１四半期 0 0/0

第２四半期 26,000 6/38

第３四半期 1,820,301 2/15

第４四半期 3,153,699 14/73

計 5,000,000 22/126