8. Farmakokinetski parametri.pdf
-
Upload
anja-dzaferovic -
Category
Documents
-
view
219 -
download
0
Transcript of 8. Farmakokinetski parametri.pdf
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
1/33
FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA
Hitrosti procesovHitrosti procesov
FarmakokinetiFarmakokinetiččni parametrini parametri
AplikacijaAplikacija
Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani
Tatjana Irman Florjanc
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
2/33
V praksi -
kontrola farmakokinetike
zdravila posredno
(ni mogoče meriti konc. na mestu delovanja)
spremljanje koncentracije zdravila
-
v plazmi (serumu)
- v urinu
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
3/33
HitrostiHitrosti
procesovprocesov
Kinetika prvega reda (ali
linearna kinetika)
Velja za večino zdravil; farmakokinetične
spremembe so predvidljive
Kinetika ničelnega reda
Pazljivo doziranje!
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
4/33
Kinetika 1. reda dc
dt
= k . c
hitrost
koncentracija
k1
k2
k3
k1
< k2
< k3
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
k ...hitrostna konstanta
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
5/33
Eliminacija zdravilaKinetika 1. reda (linearna k.)
dc
dt
= -k . c
ln
c
čas
naklon: k
če log c namesto ln
c:k = 2,3 . naklon(ker lne
10 = 2,3)
c = c0
. e-kt
čas
c
i.v. bolusna
injekcija
k ... hitrostna konstantaeliminacije [h-1,min-1, ...]
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
6/33
kinetika ničelnega reda
dcdt
= k
c = c0
– k.t
k …
ng/min, … hitrost
c
c
log c
čas čas
k, t1/2 se spreminjata !
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
7/33
kAdt
dA
k Adt
dA
.
Kinetika 1. reda
k ... hitrostna konstanta(ura-1, min-1, ...)
Kinetika 0. reda
dAdt
= k k …
konstanta(ng/min, …)
kcdtdc
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
sprememba količine (A) zdravila
telesuv zdravilakoli č
izloč hitrost
k
tudi
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
8/33
Hitra porazdelitev
ln
c
čas
naklon = -k
V kdoza
model
c = c0
. e-kt
c0
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
9/33
c0
= A + B
A
B -
--
(naklon)
V1 V2dozak12
k21
kel
c = A . e-
.t + B . e-
t
Počasna porazdelitev
model
t1/2 =0,7α
t1/2 = 0,7
ln
c
čas
Lipidotopnost
zdravila, hitrost metabolizma
vpliv na razliko med
in
na izbiro modela.
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
10/33
kc dt
dc
c = c0
. e-k.tdc
/ c = -
k . dt
ln
ct
- ln c0
= -k.t
ctc0
ln = -
k . t
c0ct
ln
kt =
ln2k
t1/2
=
0,693kt1/2
=0,7k
t1/2
=
RazpolovniRazpolovni ččas zdravilaas zdravila
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
ctc0
= e-k.t
c0c0
/2ln
kt1/2
=
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
11/33
t1/2 se med terapijo ali pri nekaterih stanjih lahko spremeni!
karbamazepin –
induktor: 1. doza 36 ur
kasneje ~
20 ur!
c im e t i d i n (Clr
= 650 ml/min, Clh
= 200 ml/min):
t1/2
~
2 uri
polovico zmanjšano delovanje ledvic
~
3,3 ure
odpoved ledvic (elim. samo z metabolizmom)
~
8,7 ur
t1/2
ni odvisen od doze!
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
12/33
čas
c
cr 4 –
5 t 1/ 2
(1)praktični pomen t1/2
velik t1/2
dolgo do cr
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
infuzija
i.v. injekcija
kdaj ravnotežna koncentracija
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
13/33
velik t1/2
dolgo do cr
primeri zdravil:
d i g o k s i n (39 ur)d i g i t o k s i n (161 ur)
a m i o d a r o n (13 –
103 dni!!)p s i h o f a r m a k a (antidepresivi; karbamazepin 36 ur
20 ur
)d i a ze p am (do 50 ur; aktivni metabolit
36 –
200 ur!)a n t i e p i l e p t i k i
L i - s o l i
d i g o k s i n (39 ur); Cl
= 130 ml/min, Vd
= 640 l
d i g i t o k s i n (161 ur); Cl
= 4 ml/min, Vd
= 38 l
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
14/33
čas
c cr
ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja
hitrost vstopanja = Cl
. cr
cr
…
ravnotežna koncentracija
(koncentracija dinamičnega
ravnotežja)
hitrost eliminacijecrCl
=
infuzija
i.v. bolusna
injekcija
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
15/33
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
16/33
AKUMULACIJA(dokler ni dosežena cr
)
Interval predolg
NI AKUMULACIJE
cpl
čas (ure)
(2)praktični pomen t1/2 interval med dozami
interval: < 3 x t1/2 !
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Usklajevanje med t1/2 in intervalom omogoča čim bolj konstantno raven.
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
17/33
način doziranja –
t1/2
< 1h
(zelo kratek)
i.v. infuzija ali preparat (modif. sprošč.)
benzilpenicilin, 0,5 ur
1 –
6h (kratek)
enaki , enaka doza ali preparatteofilin, 3 ure
salicilna kislina, 3,1 ure (2-19; doza!)metildopa, 1,8 ure
6 –
12h (srednje)
enaki , enaka doza12 –
24h (dolg)
polnilna doza
vzdrževalna doza
tetraciklin, 11 ur
> 24 h (zelo dolg)
digoksin, 36 ur
fenobarbiton, 5 dni
digitoksin, 7 - 9 dni
praktični pomen t1/2 interval med dozami
(3)
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
18/33
VdCl
t1/2
?
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Hitrost, s katero se zdravilo eliminira iz telesa določata
dve, med seboj neodvisni spremenljivki
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
19/33
k hitrost izloč anjakolič ina zdravila v telesu
hitrost eliminacije = Cl
. c c = A/Vd
k = Cl
. cA = ClVdk = ClVd
Cl
= Vd
. k
t1/2
= 0,7 . VdCl
0,7t1/2
k =
A ... količina
0,7k
t1/2
=
Povezava med parametriPovezava med parametri
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
20/33
t1/2
=0,7 . Vd
Cl
Povečan t1/2
odraža povečan Vd
, če ni zmanjšana sposobnost
eliminacije zdravila;
(primer: spreminjanje t1/2
diazepama s starostjo)
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
21/33
Obolenja jeter:
Cl
, Vd
pogosto
t1/2
cr
kasneje!
Vd
in Cl
–
vpliv na t1/2
vpliv na hitrost doseganja cr
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
22/33
Klinični pomen parametrov:
Vd
…. polnilna doza
Cl
…. cr
t1/2
…• čas, da c doseže cr• interval doziranja
• način doziranja
Dp
= cžel
. Vd
Dp
=ct
. VdF
cr
=hitrost infuzije
Cl
cr
=F . D
Cl
. τ
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
23/33
hitrost = cr . Vd . k
Hitrost infuzije
hitrost = cr
. Cl0,7
kt1/2
=
t1/2
=
0,7 . VdCl
Cl
= Vd
. k
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Da dosežemo želeno ravnotežno konc. lahko izračunamohitrost infuzije:
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
24/33
i.v. infuzija
DT
= Cl
. cr = Q (pri infuziji)DT
QClcr = QVd
.k=t1/2
=0,7.Vd
Cl
t1/2
= 0,7k
Q . t1/2Vd
. 0,7cr
= ali cr
= QVd
. 1,44 . t1/2
cr
≈
Q
Q = cr
. Vd
. k
Q ... hitrost
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
25/33
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
26/33
Vpliv hitrosti vnašanja na c
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
27/33
Razpolovni časi
cr3
0 2 4 6
ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja
hitrost vstopanja = Cl
. crc
r
=hitrost infuz.
Cl
cr2
cr1
cpl
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Vpliv hitrosti vnašanja na cr
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
28/33
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
29/33
čas
ccr 4 – 5
t 1 / 2
konec infzije
po ~
3,3 . t1/2doseženo 90% cr
i.v. infuzijai.v. infuzija
ct
= cr
. e-ktct
= (1 –
e-kt)hitrost
Cl
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Parametri aplikacije dodatek
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
30/33
0,7k
t1/2
= 0,7t1/2
k =
Primer
Nameravamo dati zdravilo iv, v infuziji, s konstantno hitrostjo.
Nebomo dali polnilne doze. kel
= 0,35/hV približno kolikšnem času po začetku infuzije bo zdravilo doseglo cr
?
a) 0,7 hb) 1,2 hc) 3,5 h
d) 9 he) 24 h
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Parametri, aplikacije -
dodatek
Parametri, aplikacije - dodatek
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
31/33
Clh
če E nizek hitrost
odvisna od koncentracijenevezanega zdravila, cn
Cl
temelji na koncentraciji nevezanega zdravila (Cln)
hitrost elimin. = Cln.cn
/ :c
Clh
= Cln
. f n
f n
....delež
nevezanega zdravila
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
, p j
JETRA (1)
Parametri, aplikacije - dodatek
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
32/33
Clint
..... intrinzični
klirens
zveza med Clh
, Q in Clint
:
Cl
= Q .Clint
Q+Clint namesto Clint
vstavimoClint
nevezanega x f n
aliClint
.f n
Cl
= Q.Clint
.f n
Q+Clint
.f n
Q ...pretokClint
... sposobnost jeter, dametab.
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
JETRA (2)
Parametri aplikacije - dodatek
-
8/17/2019 8. Farmakokinetski parametri.pdf
33/33
Cl
= Q.Cl
int
.f nQ+Clint
.f n
če Clint .f n
če Clint
.f n
> Q
Cl j
= Q
(E=visok)
T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Parametri, aplikacije
dodatek
JETRA (3)