8 BIOISOSTERISMO
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CONCEITO
É uma estratégia de planejamento, desenho e modificação molecular para descoberta de novos compostos candidatos a fármacos
É uma ferramenta utilizada pelos químicos medicinais para a modificação racional de um composto protótipo.
Baseia-se na troca de determinado fragmento molecular por outro que apresente propriedades físico-químicas semelhantes.
INTRODUÇÃO
Por que empregar o bioisosterismo?
Exige conhecimento minucioso das propriedades estruturais, incluindo contribuições farmacofóricas
Emprego adequado planeja antecipadamente (ainda que de forma teórica) as eventuais alterações
Permite melhorar o perfil de um composto-hit identificado por screeming robotizado in vitro.
HISTÓRICO
1919 - Langmuir: Princípio do isosterismo
“Átomos ou grupos de átomos com estrutura eletrônica e propriedades físico-químicas similares”
HISTÓRICO
1925 - Grimm: Regra do hidreto
“A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica do átomo inicial.”
HISTÓRICO
Regra do hidreto de Grimm: Regra empírica que beneficiou a estratégia de modificação molecular por bioisosterismo.
HISTÓRICO
1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo
“Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada idêntica”.
HISTÓRICO
1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo
“Bioisósteros são moléculas que se encaixam na definição de isósteros e que possuem o mesmo tipo de atividade biológica”.
2008 - Barreiro: subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biológicas similares.
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Bioisosterismo Clássico: Atende, de maneira geral, as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer.
BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO
Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisósteros clássicos, mas produzem atividade biológica similar: Grupos Funcionais Interconversíveis
Exemplos:
BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO
Não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isósteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares.
PRINCIPAIS FATORES PARA SUBSTITUIÇÃO BIOISOSTÉRICA
Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica, polarizabilidade, efeitos indutivos.
Grau de solubilidade lipídica e aquosa
Reatividade química (biotransformação e toxicidade)
Fatores conformacionais (ligações de hidrogênio intermoleculares e intramoleculares)
CONCLUSÕES
Não existem regras claras ou restrições básicas para determinar que substituição bioisostérica deve ser aplicada a uma molécula em um dado sistema biológico (experimentação)
O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de sucesso, útil no planejamento de novas substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.
Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratégia de modificação molecular pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de novas substâncias bioativas.