Pengacakan dilakukan dengan menggunakan blok permutasi, dikelompokkan berdasarkan statusklinis. Menggunakan double blind desain, double-dummy desainagar semua pasien menerimakeduainfus intravenabolus setiap12jamdancontinues infus, salahsatunya berisi garamfurosemide dan satunya lagi berisi plasebo.Perlakuan penelitian, dengan tugas kelompok tersembunyi, dilanjutkan sampai 72 jam. Pada !jam, doktermemiliki pilihanuntukmenyesuaikanstrategi diuretikberdasarkanresponklinis.Pada saat itu, dokter mungkin meningkatkan dosis dengan "#$ %dengan perlakuan studi tetaptersembunyi&, mempertahankan strategi yang sama %dengan perlakuan studi tetap tersembunyi&,atau menghentikan pengobatan dengan saklar intravena dan oral open-label diuretik. 'etelah 72jam, semua perlakuan dibuka pada kebijaksanaan dokter yang hadir, yang tidak memilikipengetahuan tentang pengalihan pretreatment-studi. (valuasi biomarker, termasuk kreatinin,)cystatin dan *-terminal probrain natriuretic peptide, dilakukan di laboratorium pusat pada a+al,72 jam dan ,# hari. Pasien difollo+ up sampai ,# hari(nd pointPercobaan ini memiliki dua titik akhir. -itik akhir primer adalah penilaian global gejala pasien,diukurmenggunakanskalaanalogvisual dandihitungsebagaiareaunderthecurve%./)&penentuanserial dari a+al hingga72jam%lihat 0agian1dalam2ampiran-ambahanuntukpenjelasan tentang metode yang digunakan untuk mengukur luas area di ba+ah kurva& /ntukpenilaianini, pasiendimintauntukmengevaluasi kesejahteraanumummerekadengantandagaris vertikal 1# cm, dengan puncak berlabel 3yang terbaik yang pernah saya rasa3 dan bagianba+ah diberi label 3yang terburuk yang anda pernah rasa.3 4ami mencetak tanda-tanda pasien5pada skala # hingga 1## dengan mengukur jarak dalam milimeter dari garis ba+ah. (ndpointkeselamatanutamaadalahperubahankadarserumkreatinindari a+al sampai 72jam. %2ihat0agian 1 dalam 2ampiran -ambahan untuk definisi yang lebih rinci dari titik akhir penelitian&'tandar titik akhir sekunder meliputi6 pasien dilaporkan dyspnea%sebagaimana dinilaidenganmenggunakan skala analog visual, seperti dijelaskan di atas dan dihitung sebagai penilaian ./)serial dari a+al sampai 72 jam&, perubahan berat badan dan cairan tubuh, proporsi pasien bebasdarikongesti%didefinisikan sebagai tekanan vena jugularis 7! cm, dengan ortopnea dan edemaperifer atautanpaedema& pada 72jam8 memburuknya fungsi ginjal %didefinisikansebagaipeningkatankadar serumkreatininlebihdari #,1mgper desiliter & padasetiap+aktudaripengacakan hingga 72 jam8 memburuk atau gagal jantung persisten, kegagalan pengobatan %lihat0agian 1 dari 2ampiran -ambahan&8 perubahan tingkat biomarker pada 72 jam, 7 hari atau debit,dan,#hari dantitikakhirklinis, termasukgabungandarikematian, rehospitali9ation, ataukunjungi ga+at darurat dalam +aktu ,# hari, dan gabungandari jumlah hari dira+at di rumahsakit atau meninggal dalam +aktu ,# hari setelah pengacakan.analisis statistic4ami memperkirakan bah+a jumlah sampel sebanyak 1## pasien, penelitian ini akan memilikikekuatan !!$ untuk mendeteksi perbedaan dari ,## poin antara kelompok-kelompok dalam skor./) penilaian global pasien dan !!$ kekuatan untuk mendeteksi perbedaan sebesar #,2 mg perdesiliter % 17,7 :mol per liter& pada perubahan tingkat kreatinin antara kelompok, berdasarkanperkiraan variabilitas dalam outcomeyang diperoleh dari studi sebelumnya. 'ehubungan dengantitik akhir kemanjuran primer, kita menganggap perbedaan ,## poin menjadi estimasi +ajar dariPerbedaan klinis minimumyangpenting untuk skala ini %lihat 0agian 1 pada 2ampiran-ambahan&. 'emuaanalisisdilakukansesuai denganmaksudprinsip-menjamu. 4arenamenggunakanduapoinakhir %suksesdantitikakhir keamanan&, ambangprespecifieduntuksignifikansi untuksetiap titik akhir adalah P kurang dari #,#2". /ntuk endpoint sekunder, nilai P kurang dari #,#"dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik.4elompokperlakuan ditentukan oleh faktorperlakuan %mode dan dosis& dibandingkan dengan penggunaan model linier %untuk continuousend points&, regresi logistik %untuk binary end points&, atau model )o; dan kurva 4aplan-Meier%untuk time-to-event end points&. 0ila perbedaan antara kedua kelompok ditentukan oleh salahsatu faktor perlakuan, model statistik disesuaikan dengan faktor-faktor lain. pada 2, rumah sakitdi .merika 'erikat dan 4anada %lihat 0agian 2 di 2ampiran -ambahan&.0aseline karakteristikuntukmasing-masingkelompokperlakuanditunjukkanpada-abel 1.?ata-ratausiapenderitaadalah,,tahun8 27$adalahperempuan, dan2"$berkulit hitam.Populasi pasien dengan ri+ayatrisiko tinggi, termasuk sejarah ra+at inap untuk gagal jantungdalam +aktu 12 bulan sebelumnya %7$ dari pasien&, disfungsi ginjal sedang %rata-rata kreatininserum, 1," mg per desiliter @112,, :mol per literA&, dan tingkat peptida natriuretikyang tinggi%rata-rata tingkatN-terminal probrain natriuretic peptide, 71> pg per mililiter&. Braksi ejeksirata-rata 1"$, dan 27$ dari pasien memiliki fraksi ejeksi sebesar "#$ atau lebih. Median +aktudari presentasi untukpengacakanadalah1,,jam, dandurasi medianadministrasi studi-obatadalah ,",1 jam.0olus versus infus kontinuPasien yang diberikan bolus intravena setiap 12 jam furosemid lebih mungkin untuk memerlukanpeningkatan dosis dalam ! jam, dibandingkan mereka yang diberikan infus intravena kontinu%21$ vs 11$, P C #,#1&. -idak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok dalamkemungkinan beralih ke diuretik oral pada ! jam %22$ pada kelompok bolus dan 2,$ padakelompok infus kontinu, P C #,&. dosis total rata-rata menerima diuretik loop untuk 72 jam%setaradenganfurosemidintravena& adalah">2mgpadakelompokbolusdan!#mgpadakelompok-infus kontinu %P C #,#,& %untuk rinciannya, lihat 0agian " dalam2ampiran-ambahan&. -idak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan di titik akhir kemanjuranutama pasien melaporkan penilaian gejala umum%mean ./), 21, D 1# dengan bolus dan171 D 1# dengan infus kontinu, P C #,7& %Ebr. 1 &. Fuga tidak ada perbedaan yang signifikanantara kelompok dalam perubahan keamanan titik akhir primerpadakreatinin serum dari a+alsampai 72 jam %rata-rata perubahan kadar serum kreatinin, #,#" D #,1 mg per desiliter @, D 2,,":mol per literA dengan bolus dan #,#7 D #,1 mg per desiliter @,,2 D 2,," :mol per literA denganinfuskontinu, P C#,"&%Ebr.2&. -idakadabuktiinteraksi antarakelompokfaktorial %yaitu,antaramodeadministrasi dandosisstrategi&untukkeduatitikakhirkemanjuranprimer%P C#,>1& endpoint keamanan atau primer %P C #,7#&. .da juga ada perbedaan yang signifikan antarakelompok dalam berbagai titik akhir sekunder %-abel 2&. 'erum kreatinin dan tingkat cystatin )adalah serupa diantara kedua grup se+aktu didata hingga ,# hari %lihat 0agian , pada 2ampiran-ambahan&. Low-Dose versus High-Dose StrategyPasienyangdiberikandosis tinggi lebihcenderungberalihkediuretikoral dalam!jamdaripadayang diberikandosis rendah %11$vs 17$, P7#,##1&. 'ebaliknya, pasien padakelompok dosis rendah lebih mungkin untuk memerlukan peningkatan sebesar "#$ dari dosissebelumnya pada ! jam daripada kelompok dosis tinggi %2$ vs >$, P C #,##1&.