6 Pflanzliche Antimalariamittel bfh 2017EEF

PflanzlicheAn-malariami0el

Dr.BarbaraFreiHallerApothekerin,Dozen-n

Ethnopharmazie,molekularePharmakognosieIns-tutfürPharmazeu-scheWissenschaDenIPW

ETHZürich

WorkshopSAPP„ReiseninSchwangerschaDundS-llzeit“Do16.3.2017,USZ,Zürich

«PflanzlicheAn-malariami0el»Dr.BarbaraFreiHallerApothekerin,Dozen-n

Ethnopharmazie,molekularePharmakognosieIns-tutfürPharmazeu-scheWissenschaDenIPW

ETHZürich

WorkshopSAPP„ReiseninSchwangerschaDundS-llzeit“Do16.3.2017,USZ,Zürich

B.FreiHaller16/03/2017

«PflanzlicheAn-malariami0el»ArtemisiaZubereitungenPflanzlicheInterven-oneninAfrikaRepellen-en



1.ArtemisiaZubereitungen:Inhalt• Extrak)onsmethoden,Vielstoffgemische,Einzelstoffe:unterschätztePhytopharmaka!

• Entwicklung,ProdukteaufdemMarkt,ersteResistenzen

• Wirkungsweise:Phytopharmakavs.Synthe)ka• Posi)onderWHO:Wirkstoffgehalt,Unterdosierung,Rekrudeszenzen,Resistenzen!

• Posi)onvonRITAMundAnamedInterna)onal:HilfezurSelbsthilfe,mitminimalenMiOelnzumaximalerHilfe,potenteGesamtextrakte

Literatur:Schlenger2016„EingefährlicherIrrweg“DAZ156(23)64-70.


ArtemisiaZubereitungen

ArtemisiaannuaL.-EinjährigerBeifuss


ArtemisiaZubereitungenWich-geInhaltstoffeArtemisiaketon KetonimätherischenÖlArtemisinin Sesquiterpenlactonperoxid,ingrünenTeilenderPflanzeArteannuinB SesquiterpenlactonderivatArteannuinsäure SesquiterpenlactonderivatArtemether halbsynthe-schArzneistoff,Bioverfügbarkeit↑,Riamet®,Coartem®

ACT(Artemisinin-basedCombina-onTherapy)mitLumefantrinArtesunat


ArtemisiaZubereitungenWirkungsweisevonArtemisininderivaten

- Peroxidstruktur:durchhoheKonzentra-onvonEisenioneninstabil,zerfälltinfreieRadikale-  inErythrozyten,inEisenakkumulierendenPlasmodien-  freieRadikalezerstörenParasiten- VermutetespezifischeWirkung:HemmungeinerCa-ATPase

Artesunat


ArtemisiaZubereitungenExtrak-on- Unbeliebtinchem.Industrie:Rohmaterialbeschaffungevtl.nichtkon)nuierlich- AusbeutevonArtemisinin(bis0,1%)nichtsehrhoch- ArtemisininsäurehöherSynthese- TotalsynthesevonArtemisininaufwändigfürkostenbewusstenMarkt- ArtemisininsäureausPflanzeingrossenMengenextrahierbar- Dihydro/ArtemisinisäureauchausgentechnischveränderteHefen- DihydroartemisinisäurealsAusgangsverbindungfüreinfachereSynthesevonArtemisinin:Kon)nuierlichephotochemischeSynthese- SemisynthesezustarkreduziertenKostenLiteratur:Lévesque,F.,Seeberger,PH2012KonRnuierlicheSynthesedesMalariawirkstoffsArtemisinin.Angew.Chem.1247,1738.


ArtemisiaZubereitungenVielstoffgemisch

- 245SubstanzenvonArtemisiaannuaheutebekannt

- Über150SubstanzenalleineausdemätherischenÖl

- einmul)-target–Phytotherapeu)ka

- VielstoffgemischtrihaufeinemkomplexenOrganismusmitWirkungenanverschiedenenmolekularenZielstrukturen:

Rezeptoren Enzyme Transporter Ionenkanäle


ArtemisiaZubereitungenVielstoffgemisch•  zahlreicheak)vePrinzipien•  einzelneWirkstojestandteileliegenmeistnurinsehrgeringenMengenvor,dadurchkeinevollständigenBlockaden/S)mulierungen/Säkgungen

•  mul)ple,pleiotrope(voneinanderunabhängige)Mechanismenunddadurchgleichzei)geReak)onmehrererMechanismenimNetzwerkOranismus

•  schwacheBindungen•  ausgeprägtePlas)zitätderWirkstoffe,d.h.ihredynamischeKomplexitätkannsichderdynamischenMul)modalitätderTargetsanpassen,nochdazumitrela)vwenigNebenwirkungen.

Literatur:Schwabl,H.,Vennos,C.2013PflanzlicheVielstoffgemischealsNetzwerk-Arzneien.ArsMediciThemaPhytotherapie,5(2013),983.


ArtemisiaZubereitungenEntdeckungvonqinghaosu

1960ssystema)schesScreeningderChinesischenMateriaMedica

1971erstmalsan)plasmodischerEffekteeinesExtraktes

1970sProf.TuYouyou,China:IsolierungArtemisinin

1986pharmazeu)scheProduk)on

1990sWHOUntersuchungenvonArtemisininundDerivaten

2004WHOlargescalepromo)on

2015ProfessorTuYouyouerhältNobelpreis

Quelle:Hsu,E.2006ReflecRonsonthe‘discovery’oftheanRmalarialqinghao.Brit.J.Clin.Pharmacol.616,666.Prof.TuYouyou


ArtemisiaZubereitungenEntwicklungderExtrakte

EmergencyPrescripRonsKeptupone’sSleevedesberühmtenArztesGeHong(284–363):

“EinanderesRezept:qinghao,einBüschel,nimm2sheng[2x0.2l]WasserzumEinweichen,wringesaus,nimmdenSal,nimmihnganzein”.

ArbeitsgruppevonProf.TuYouyouübersetztdiesin„Laborsprache“:trockenesPflanzenmaterial,Extrak)onunter)efenTemperaturen,pH7.0

→vageInterpreta)ondesWortes«frisch»(sheng)und«auswringen»(Jiao)nichtberücksich)g

Literatur:Hsu,E.2006ReflecRonsonthe‘discovery’oftheanRmalarialqinghao.Brit.J.Clin.Pharmacol.616,666.

ArztGeHong


ArtemisiaZubereitungenExtrak-onsmethodeninderPraxisundinStudien- Extrak)onsratenvon20–95%möglich- AbhängigvomMaterial(BläOer,Kraut),TemperaturundZeit(Kaltmazera)on,Aufguss,Dekokt)- BesteMethodeDekokt:9gtrockeneBläOer,1ltWasser,2-5min.kochen:90%- GehaltbeiRTmind.24hstabil

- Kaltmazera)on,12h,auspressen,ethnopharmakologischeMethode:73mg/lt

Literatur:F.VanDerKooy,F.,Verpoorte,R.2011TheContentofArtemisininintheArtemisiaannuaTeaInfusion.PlantaMed.7715,1754.


ArtemisiaZubereitungenStandpunktWHOBerechnungenderWHO:1ltArtemisiateetäglichenthältca.100mgArtemisininsubtherapeutsicheDosisfür7TageImVergleich:Riamet®:2x80mgArtemetherfür3TageEurartesim®:120mgDihydroartemisininfür3Tage→DerivatezusätzlichstärkerwirksamalsArtemisinin,kurzepotenteTherapieUnverantwortlichTee-ZubereitungeninderBehandlungeinzusetzen:→Wirkstoffgehaltzu)ef,UnterdosierungfördertRekrudeszenzenundResistenzen


ArtemisiaZubereitungenGrossePlayerinderMalariaforschug:•  TDR/UNICEF,UNDP,WorldBank,WHO

•  BillandMelindaGatesFounda)on

•  MMV,MedicineforMalariaVentureKomplementärer,ethnophamakologischerAnsatz:•  RITAMResearchIni)a)veonTradi)onalAn)malarialMethods•  Anamedinterna-onal→PropagierenheimbasierteBehandlung,wennkonven)onelleTherapiennichtverfügbarsind,mitpotentenGesamtextrakten,HilfezurSelbsthilfe,mitminimalenMiOelnzumaximalerHilfe


ArtemisiaZubereitungenExtrak-onsmethodenachAnamedInterna-onal- A-3,ArtemisiaannuaSortemithohemWirkstoffgehalt- 1ltkochendesWasser,5gBläOer,min.15min.ziehenlassen- Teenichtfiltrieren,BläOermiOrinken- KeineEisen-undAlugefässe,fördernSpaltungderPeroxidgruppedesArtemisinins- Alle6Std¼ltTeetrinken,in24h1ltTee- SüssmiOel:HonigoderZucker,erstvorunmiOelbarerEinnahmeUmganzesInhaltsstoff-Spektrumzunutzen:- ZerstosseneBläOerkauen-  inJoghurt,Bananenbrei,ErdnussbuOer- TrockenextrakteinKapselabfüllenLiteratur:Schlenger2016„EingefährlicherIrrweg“DAZ156(23)64-70.


ArtemisiaZubereitungen

Extrak-onsmethodenachRITAM- Mazera)onmitfeOhal)gerMilch- AnteilPflanzenmaterialerhöhen:50bis125gDroge/ltWasserWillcox,M.,Bodeker,G.,Rasoanaivo,P.2004"TradiRonalMedicinalPlantsandMalaria"-TradiRonalHerbalMedicinesforModernTimes,CRCpress.


ArtemisiaZubereitungenBeobachtungeninStudien- SchnellereResorp)onvonArtemisininausBläOernalsausTableOen- BegleitstoffeimTee,dieBioverfügbarkeitvonArtesininiimVergelichezurTabelOeerhöhen

- Mausmodell:mehrArtemisininimBlut,höhereAk)vitätgegenPlasmodienalsnachGabevonTableOenmitReinsubstanzen

RäthK.,Heide,L.etal.2004PharmacokineRcstudyofartemisininaleroralintakeofatradiRonalpreparaRonofArtemisiaannuaL.(annualwormwood).Am.J.Trop.Med.andHyg.702(2004)128.


ArtemisiaZubereitungenPharmakokine-scheStudie- 132Pa)enten,7TageBehandlung,randomisiert:5g,9g,1500mg/dChinin- Material:Gehalt1,4%Artemisinin- Teeaufgüsse:47mg/ltbzw.94mg/lt- Alle4h,¼lt- Tag3und4:BefragungzuSymptomenundBes)mmungderParasitämie

RäthK.,Heide,L.etal.2004PharmacokineRcstudyofartemisininaleroralintakeofatradiRonalpreparaRonofArtemisiaannuaL.(annualwormwood).Am.J.Trop.Med.andHyg.702(2004)128.


ArtemisiaZubereitungenPharmakokine-scheStudieII- Endpunkt:HeilungsrateamTag7,d.h.Parasitenfreiheit- Resultate:77%(A5-Arm),70%(A9-Arm),91%Chininsulfat,alleGruppenzeigenVerbesserungderSymptomenach3Tagen

- Probleme:WiederkehrderParasitämienach4Wochen=Rekrudeszenz- Defini)on:Therapieversagen- Kri)k:ohnegenotypischeAbklärungeinerNeuinfek)on!!- Tee:HeilungsrateNUR34%,Chinin-Arm79%- 2008Studienresultatebestä)gt,ABER:KontrolleFansidar®auchauffällig)ef!RäthK.,Heide,L.etal.2004PharmacokineRcstudyofartemisininaleroralintakeofatradiRonalpreparaRonofArtemisiaannuaL.(annualwormwood).Am.J.Trop.Med.andHyg.702(2004)128.


ArtemisiaZubereitungenAnwendunginSchwangerschaDundS-llzeitgemässEmpfehlungenvonAnamed• 1.TM:WHO(2010)erlaubtBehandlungmitArtesunate.FolglichA-3Tee(plus2LiterLemongrastee/d)zurTherapieunterAufsichtundVerantwortungeinesArztes

• 2./3.TM:A-3Tee,1lt/d,mind.7d,(plus2LiterLemongrastee).Evtl.zusätzlichChininTableOen(20mgprokgKörpergewichttäglich,7d).MitArztberaten.

• S)llzeit:wie2./3.TM.Evtl.EinläufewennPa)en)nnichttrinkenkann:500mlWasserüber10ggetrockneteoder50gfrischeBläOer,15Minutenziehen,filtern,alsEinlaufverabreichen,in4-5odermehrPor)onen,nichtabs)llen!

Quelle:hpp://www.anamed.org/de/malaria-behandlungsvorschlaege.html


ArtemisiaZubereitungenDiskussionspunkte• InakzeptableRückfallraten• KeineRückfallraten–Neuinfek)onen!• ResistenzeninAsien:RegionendieMonotherapienverwendethaben• Artemisinin–basedCombia)onTherapie(ACT):nuranfangseineZweifachtherapie!• KeinParasitbekannt,dergegeneinenGesamtextraktresistentist!• Semi-imuneTropenbewohnervs.Touristen• Schwangerscha~• Zwischenziel,VerhütungvonKomazuständen,ErreicheneinerKrankensta)on!

Literatur:Schlenger2016„EingefährlicherIrrweg“DAZ156(23)64-70.


2.PflanzlicheInterven-oneninAfrika:Inhalt• VernichtungvonMückenlarvenmitNeem-Produkten(AzadirachtaindicaL.)

• adulteAnopheles-Mücken:MosquitoScoutsinMalindi/Kenia

• Präven)onundAu�lärung:DieChancefürSchwangere• Neue,nichtpflanzlicheForschungsrichtungen:Bakterien,Detektoren,Flugrouten,

molekulareTestsQuellen:Biovision,SRlungfürökologischeEntwicklung,Zürich/SchweizundicipeNairobi/Kenia.Fisch,F.2017KleineMückegrosseAnstrengungen,Horizonte112.


Forschung:Neem,Niem•  Niembaum•  AzadirachtaindicaL.syn.MeliaazadirachtaL.

•  Ursprünglich:Indien•  TropischesKlima


Forschung:Verarbeitung•  Öl,Presskuchen,Rinde•  Azadirach)n(C35H44O14,Tetranortriterpenoid)

•  Insek)zid(Schädlinge),fungizid,an)viral,an)bakteriell

•  fürSäuger,Insekten(Nützlinge)unbedenklich


Ziegelsteinproduzenten•  Hochland-Malaria!

•  BrutstäOen?

•  NahederWohnhäuser

•  SaisonalvieleMalariaerkrankungen


Forschung:Niem-“Teebeutel“•  ÜberdimensionaleTeebeutelmitgeraspelterNiemrinde

•  DezimierungderAnopheles-Larven

•  Malariafällekönnensignifikantreduziertwerden

•  ZahlenderBehandlungenimSpitalfallensignifikant


Forschung:Niem-Kulturen


Malindi/Kenia •  urbanundperi-urban,Stadtander

Küste,touris)sch

• Au~eilungin16Zellen:1x1km

• 1MosquitoScoutistfür1Zelleverantworlich

BioVision: Mosquito-Scouts

B.FreiHaller16/03/2017Offene Tränke Kanalisation

Unbenutzte Swimmingpools Verstopfte Abflüsse



Sümpfe

Alte Pneus

Offene Brunnen

Abfluss blockiert mit Gras


Swimmingpools

Zierbrunnen


B. Frei Haller 04/10/2016


Malindi/Kenia • 1MosquitoScoutverantworlich:

! Proben,wöchentlich

! WasserundLich�allen

! Überwachung:Anzahl,Mückenarten

! EntwicklungderLarvenzahlen

! Interven)onmitBR

" Spitälernichtmehrüberfüllt!



BioVision:Präven)on,Au�lärung• SchwangereFrauen• Kinder<5Jahre• mitInsek)zidimprägniert

Probleme/Stolpersteine:• Löcher• Neuimprägnierung• kulturelle:Schule,Impotenz?


3.Repellen-en:Inhalt• Repellen)enaufdemMarkt:Chemieundwenigpflanzliches

• PflanzlicheRepellen)en:warumsiesichnochnichtdurchgesetzthaben!• EntwicklungvonRepellen)enunterEinbezugvontradi)onellemWissen

• Repellen)enundIntegratedVektorMamgementIVM

Quellen:unine,Neuchâtel/Schweiz,SwissTPH,Basel,Biovision,SRlungfürökologischeEntwicklung,Zürich/SchweizundicipeNairobi/Kenia.Kröber,Kessler,Frei,Bourquin,Guerin2010JAmMosqControlAss.26(4):381-6.


Factorsinfluencingmosquitobi-ngHost=Mensch

•  CO2outputinhumanbreath(minimal:300ml/min.)•  bodytemperature•  humidityandpHofskinsurface•  bodyodour:breath,perspira-on•  nutri-on •  microfloraofskin:Brevibacteriumepidermis

•  producingshortchainfa0yacids,a0rac-vesmell

•  age,gender,textureofbodysurface•  e.g.hairyarmsandlegsareadvantage

•  healthsitua-on

•  acuteclinicalmalaria:fever,microflora•  gametocytes:allomonesareevaporated,a0ractmosquitoes

•  otherdiseases


Anophelesgambiaes.l.

Anopheles gambiae sensu stricto Giles Anopheles arabiensis Patton Anopheles quadriannulatus Theobald Anopheles bwambae White Anopheles merus Dönitz Anopheles melas Theobald


Factorsinfluencingmosquitobi-ng

Vector = Mücke •  gender •  age •  circadian rhythm: dusk and dawn •  status of nutrition: starving •  sporozoites in saliva: - high desire to bite - visits to several hosts possible



Environment=Umwelt

•  rainyseason•  hightemperature/humidity(>65%rel.ah)•  al-tude(<2400mosl.)•  notmuchwind•  lighta0rac-ve

•  waterstagna-on:•  Aloe•  Bromelia

•  manmadeenvironment



Measuresforprotec-on•  Repellents- onskin- roomspraying- impregnatedcloths

•  Netsforthebed•  Trapswithlightorodour•  Insec-cides

•  Spraying•  impregnatednets,curtains


Repellen-enaufdemMarkt:Chemie,kaumpflanzlicheProdukte

• DEET,Diethyltoluamid z.B.An-BrumForte(0)• (P)Icaridin,Bayrepel z.B.An-BrumNightLo-on(0)• DEET+Icaridin z.B.NobiteExtreme(0)• DMP,Dimethylphtalat• EBAAPEthylbutylacetylaminopropionat,IR3535 z.B.AkileineAkipicLo-on • Permethrin adus.vet.,spotonInsek-zid,

Scabies,Impregnierungsmi0el• ätherischeÖleodereinzelneBestandteile:

• CitriodioloderPMDausEucalyptuscitriodora z.BAn-BrummNaturel• Citronellöl z.B.Armbänder,DuDlampen

Wirkungsweise:DuDmanteloder„Tarnkappe“Quelle:pharmavistaArchive7/2008und6/2016«RepellenRen»


Repellen-enSchwangerschaD- MechanischeSchutzmassnahmen:hellebedeckendeKleider,mitPyrethroidenimprägnierteMosquitonetze- Sehrsparsam,fürkurzeZeitundnurinHochrisikogebieten- Max.3xtgl.aufunbedeckteKörperstellen:≠Schleimhäute,≠Augen,≠Wunden- ÄtherischeÖle:sparsam,Allergien!KurzeWirksamkeit!- DEET:plazentagängig,teratogen?

S-llzeit- DosierungwiealleanderenErwachsenen- Brüstenichteinreiben,besprühen- Händewaschen!

Quelle:pharmavistaArchive7/2008und6/2016«RepellenRen»


Repellen-enKinder- MechanischeSchutzmassnahmen:hellebedeckendeKleider,mitPyrethroidenimprägnierteMosquitonetze- Sehrsparsam,fürkurzeZeitinHochrisikogebieten- Ab6M-1J:1xtgl.,1J-12J:2xtgl.,>12J:3xtgl.aufunbedeckteKörperstellen- ≠Schleimhäute, ≠Augen,≠ Wunden,≠ Hände,≠ Mund- ÄtherischeÖle:sparsam,Allergien!KurzeWirksamkeit!Konvulsionen!

AllgemeinfüralleBenutzer- aufKleidersprühen:DEETbeschädigtbest.synthe)scheFasern,BaumwolleundLeinennicht- Sonnenschutz,nach15bis20min.ErstRepellen)enau~ragen,sonstUV-FiltermitverminderterWirkung- Abwaschen,wennnichtmehrbenö)gt



Wirkstoff SchwangerS S-llzeit Säuglingeabab6M/ab1J

Kleinkinderab2J./ab3J.

Wirkdauer Zecken Bemerkungen

DEET 30% 30(-50%) 30% 30% 8h(-12h) 2-4h Literaturunklar

(P)Icaridin 20% 20% 10% 20% 8h 4h BessereVerträglichkeit

DEET+Picardin

30%20%

30%20%

30%20%

30%20%

8h(-12) 4h Kombina)on,DEETKonz.↓

EBAAP 25% 25% 25% -/25% <8h KeinProd.CHDMP <8h KeinProd.CHPermethrin ne ne ne Tox.f.Fische,

KatzenCitriodiol kD 20-35% 20/25% 20-35% 6-8h 4h Tropen?Äther.Öle sparsam sparsam Konvulsionen

AllergienKonvulsionenAllergien

2h KurzeWirkung

Konzentra-oneninRepellen-en



Forschung:Ethnobotanik

• Befragungen:PflanzenalsRepellen)en?

•  Schulkinder:Pokot

•  Haushalte

•  Bauern

•  Hirten

•  icipe–Angestellte




•  Schulkinder

•  Haushalte:Luhya

•  Bauern

•  Hirten





•  Schulkinder

•  Haushalte

•  Bauern:Luo

•  Hirten



icipeForschung:Ethnobotanik• Befragungen:PflanzenalsRepellen)en?

•  Schulkinder

•  Haushalte

•  Bauern

•  Hirten:Samburu


B. Frei Haller 04/10/2016




•  Schulkinder

•  Haushalte

•  Bauern

•  Hirten:Maasai



icipeForschung:Ethnobotanik

•  19(von42)PflanzengegenAn.gambiaeuntersucht

•  12Lamiaceae

•  5Asteraceae

•  2Verbeneaceae

Ga0ungen:Tagetes,Ocimum,HypRs,Lantana,Lippia,………


Forschung:Methoden

ÄtherischesÖlaufVorderarmgetestet6Testpersonen:600weibliche,hungrigeAnopheles-Mücken5verschiedeneKonzentra)onen


Forschung:K&DModell

ÄtherischesÖlaufOberschenkelnvon5Testpersonengetestet6Kammernmit5weiblichen,hungrigenMückenverschiedeneKonzentra-onen,gleicheFläche


Forschung:GC-EAG

Quelle: Forest Insect Research USDA Forest Service Southern Research Station Pineville, LA


Forschung:warmbodyassay

Kröber, Kessler, Frei, Bourquin, Guerin 2010 J Am Mosq Control Ass.26(4):381-6.

6 Pflanzliche Antimalariamittel bfh 2017EEF

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