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HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON

SOBREANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LOS PRIMEROS 4

DÍAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS


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DÍAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS

ESTUDIO OBSERVACIONAL ANALÍTICO DE COHORTE PROSPECTIVO

CONCURRENTE

Alejandro Mesa Urdinola, MD.

Tesis presentada a la Facultad de Medicina

como requisito parcial para optar al grado de

Maestría en Epidemiología Clínica

Pontificia Universidad Javeriana

Octubre de 2013


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TUTOR:

Rodolfo Dennis Verano, MD. MSc

COMITÉ DE TESIS

María Victoria Herrera M.D

Fabián Armando Gil Laverde, Estadístico. MSc


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CONTENIDOS

CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................... 1

CAPÍTULO 2. MARCO TEÓRICO ................................................................................ 2

2.2. Anticoagulación Crónica ....................................................................................... 4

2.3. Factores de riesgo asociados con la presentación de sangrado relacionados al uso

de Warfarina ................................................................................................................. 6

2.4. Hipoalbuminemia ................................................................................................ 10

CAPÍTULO 3. OBJETIVOS .......................................................................................... 13

3.1. Objetivo general .................................................................................................. 13

3.2. Objetivos secundarios .......................................................................................... 13

CAPÍTULO 4. MÉTODOS ............................................................................................ 14

4.1. Tipo de estudio .................................................................................................... 14

4.2. Población de estudio ............................................................................................ 14

4.3. Criterios para seleccionar la población de estudio .............................................. 14

4.3.1. Criterios de inclusión .................................................................................... 14

4.3.2. Criterios de exclusión ................................................................................... 14


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4.4. Tamaño de la muestra .......................................................................................... 15

4.5. Enumeración y definición de las variables de estudio ......................................... 16

4.5.1. Variable Dependiente: .................................................................................. 16

4.5.2. Variables de exposición (independientes): ................................................... 16

4.5.3. Variables de control: ..................................................................................... 16

4.6. Fases de desarrollo del proyecto .......................................................................... 18

4.6.1. Fase 1: Logística ........................................................................................... 18

4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recolección de la información ........ 18

4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la información y análisis de datos: ...................... 20

4.6.4. Fase 4: Generación de informes y divulgación de resultados. ..................... 21

4.7. Aspectos Éticos ................................................................................................... 22

CAPÍTULO 5. RESULTADOS ..................................................................................... 23

5.1. Características de conformación de las cohortes: ................................................ 23

5.2. Comparación entre las cohortes del estudio: ....................................................... 26

5.3. Análisis Bivariante: ............................................................................................. 27


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5.4. Asociación entre la hipoalbuminemia y sobreanticoagulación por warfarina: .. 28

5.5. Análisis multivariado: ......................................................................................... 29

CAPÍTULO 6. DISCUSIÓN .......................................................................................... 31

CAPÍTULO 7. CONCLUSIONES ................................................................................. 34

REFERENCIAS ............................................................................................................. 35


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LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Descripción de las diferentes causas de anticoagulación con warfarina……...25

Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demográficas y antropométricas de las

cohortes…………………………………………………………………………………26

Tabla 3. Comparación de variables demográficas, antropométricas, albúmina y

medicamentos por sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de

tratamiento……………………………………………………………………………...28

Tabla 4. Asociación (Análisis Bivariado) entre la hipalbuminemia y

sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, en

pacientes mayoresde 60 años………………………………………………………..…28

Tabla 5. Modelo de regresión logística para la relación de albúmina baja con

sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento, ajustado

por género, edad, índice de masa corporal y uso concomitante de medicamentos en

pacientes mayores de 60 años….…………………………………………………...…..30

Tabla 6. Modelo de regresión para la relación de albúmina baja y estratificación del INRmayor de 3………………………………………………………………………...……30


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LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Descripción del número de pacientes incluidos y excluidos del análisis y las

razones de exclusión…………………………………………………………………...23

Figura 2. Regresión lineal entre albúmina e INR por warfarina durante los primeros 4

días de tratamiento en pacientes mayoresde 60 años …………………………………29


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ANEXOS

Anexo1. Formato de recolección de información……………………………………...41

Anexo 2. Listado de medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e

incrementan el riesgo de sangrado ………………………………………………..……43


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RESUMEN

Objetivo: Determinar si existe relación entre la hipoalbuminemia y el incremento del

International Normalized Ratio (INR) en pacientes de 60 a más años en tratamiento con

warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento.

Diseño: Estudio observacional analítico de cohorte concurrente.

Lugar: Hospital Universitario de San Ignacio – Bogotá, Colombia.

Población: 174 pacientes mayores de 60 años hospitalizados en el Hospital

Universitario San Ignacio entre agosto de 2008 y septiembre de 2010 con indicación de

recibir warfarina crónicamente y mantener un INR entre 2.0 y 3.0.

Intervención: Ninguna

Medición:Se midió el valor del INR como variable dependiente y el de la albúmina

como variable independiente principal.

Se realizó el análisis univariado así como el multivariado. Se realizó también regresión

logística usando las demás variables que pudieran afectar el resultado final.

Resultados: La edad de los pacientes incluidos en la cohorte se encontró entre 60 y 91

años con una media de 72.1±7.6 años, las mujeres conformaron el 54% de pacientes en

el grupo. La altura y el peso fueron altamente variables. Se encontró que 42.0% de los

pacientes se encontraban en rango de sobrepeso y 14.4% en rango de obesidad. Al

comparar las cohortes (albúmina baja vs. albúmina normal) no se encontraron

diferencias significativas por edad (p = 0.572), peso (p = 0.621), altura (p = 0.738) e

IMC (p =0.784).

Se encontró en pacientes en tratamiento con warfarina y con albúmina baja un

incremento significativo del valor de INR, al compararse con el INR de pacientes en


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tratamiento con warfarina y albúmina normal (RR = 2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p


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ABSTRACT

Objective: To determine if there is a relation between hypoalbuminemia and increase of

International Normalized Ratio (INR) in population over 60 years old on warfarin

treatment during the first four days of treatment.

Design: Prospective analytical observational concurrent cohort study.

Location: Hospital Universitario de San Ignacio – Bogotá, Colombia.

Population: 174 patients over 60 years old hospitalized in Hospital Universitario San

Ignacio between August 2008 and September 2010 with indication to receive warfarin

chronically to reach an INR between 2.0 and 3.0.

Intervention: None

Measurements: INR and albumin were the dependent and independent variables

respectively. We performed univariate as well as a multivariate analysis. We use logistic

regression approach using a covariant with any probability that could affect the final

outcome.

Results: The age of all the patients included in the cohort ranged between 60 and 91

years old with a mean of 72.1±7.6 years, women were 54% of all the patients. Average

height was highly variable and weight measure show 42.0% of patients in overweight

range and 14.4% in obesity range. When comparing cohorts (low albumin vs. normal

albumin) no significant differences were found for age (p = 0.572), weight (p = 0.621),

height (p = 0.738) and BMI (p = 0.784).

In patients with low albumin significant increased value of INR associated with the use

of warfarin was founded, compared with patients with normal albumin value (RR =


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2.679, 95% CI: 1.612,4.451, p


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CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN

El número de personas ancianas se incrementa día a día y con el paso de los años

aumenta la frecuencia de enfermedades que requieren anticoagulación crónica con

warfarina. La complicación más severa del manejo con warfarina es la hemorragia, la

cual puede ser fatal y tiene múltiples factores de riesgo determinados.

En la literatura hay múltiples estudios que exploran los factores de riesgo asociado a

sangrado, pero no se ha explorado claramente cuáles pueden ser los factores de riesgoasociados con la sobreanticoagulación en la fase inicial del tratamiento con warfarina.

Uno de los factores que se asocian con la sobreanticoagulación es la hipoalbuminemia,

de lo cual no hay en la literatura mucha información, y en especial sobre el efecto

durante la fase inicial del tratamiento con warfarina.

Queremos aportar información que permita determinar si en los pacientes ancianos con

hipoalbuminemia se tiene un riesgo mayor de sobreanticoagulación en la fase inicial del

tratamiento con warfarina y así poder sugerir realizar ajustes a la dosis de inicio o hacer

seguimientos más estrictos.


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2

CAPÍTULO 2. MARCO TEÓRICO

La población anciana presenta múltiples enfermedades que requieren anticoagulación

crónica para evitar complicaciones trombóticas y embólicas. Un ejemplo de estas

enfermedades y una de las más frecuentes es la fibrilación auricular, la cual padecen

aproximadamente el 4% de los pacientes mayores de 60 años y esta conlleva un riesgo

anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta patología la

anticoagulación crónica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios

una reducción significativa del riesgo de 65% de presentar un evento cerebrovascular

(1,2,4).

Otras enfermedades que requieren anticoagulación formal son la trombosis venosa

profunda, el tromboembolismo pulmonar, síndrome antifosfolípido, cardiopatía

dilatada, trombos intracavitarios cardíacos, embolia sistémica, evento cerebrovascular

isquémico y los accidentes isquémicos transitorios.

El principal problema de la anticoagulación crónica es que tiene como complicación la

sobreanticoagulación, esta se asocia con sangrado e y puede comprometer la vida del

paciente (3-8). Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de

anticoagulación crónica y la warfarina es el más utilizado mundialmente.

2.1. Anticoagulantes Orales

La población anciana presenta múltiples enfermedades que requieren anticoagulación

crónica para evitar complicaciones trombóticas y embólicas. Un ejemplo de estas

enfermedades y una de las más frecuentes es la fibrilación auricular, esta la padecen

aproximadamente 4% de los pacientes mayores de 60 años y esta conlleva un riesgo


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anual de 4% a 15% de presentar un evento cerebrovascular. En esta enfermedad la

anticoagulación crónica con anticoagulantes orales ha demostrado en varios estudios

una reducción significativa del 65% del riesgo de presentar un evento cerebrovascular

(1,2,4).

Otras enfermedades que requieren anticoagulación formal son: trombosis venosa

profunda, tromboembolismo pulmonar, síndrome antifosfolípido, cardiopatía dilatada,

trombos intracavitarios cardíacos, embolia sistémica, evento cerebrovascular isquémico

y accidentes isquémicos transitorios.

El principal problema de la anticoagulación crónica es que tiene como complicación la

sobreanticoagulación, esta se asocia con sangrado que puede comprometer la vida del

paciente (3-8). Existen varios medicamentos utilizados para la terapia de

anticoagulación crónica y la warfarina es el más utilizado mundialmente.

Durante la realización de este proyecto la terapia de profilaxis antitrombótica y del

tratamiento de la trombosis venosa y el tromboembolismo pulmonar se ha

complementado con nuevos medicamentos que tienen mecanismos de acción diferentes

al de la warfarina. Entre ellos se encuentran: dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, estos

tienen nuevas características comparados con la warfarina que los convierten en una

buena opción para el manejo de estas patologías, entre estas se encuentran: son de

administración oral, farmacocinética predecible que permite una dosis fija de

administración, menor riesgo de sangrado intracraneal, no se requieren pruebas de

monitoreo frecuentes, pocas interacciones con otros medicamentos y con la comida.

Pero a pesar de estos beneficios tienen aspectos muy importantes que se deben tener en


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4

cuenta, entre ellos no contar con un antídoto específico en caso de requerir una

reversión de su efecto de forma rápida, los costos del medicamento, las indicaciones

aprobadas por ahora son pocas y abarcan todas las que tiene la warfarina, además en el

caso de pacientes bien controlados con warfarina no hay una clara evidencia de

beneficio en un cambio hacia estas nuevas alternativas de tratamiento. Otra de las

limitaciones para su uso es que hasta el momento no tienen autorización para ser

utilizados en todas las indicaciones que tienen la warfarina (35,36).

2.2. Anticoagulación Crónica

Los anticoagulantes orales son los medicamentos de elección para la anticoagulación

crónica. Para lograr la anticoagulación con warfarina se requieren varios días, por esta

razón debe iniciarse concomitante con otros anticoagulantes como heparina no

fraccionada o heparinas de bajo peso molecular, hasta lograr el nivel de anticoagulación

adecuado medido con el INR (International Normalized Ratio). Se han descrito varios

esquemas con diferentes dosis de warfarina para el inicio de la terapia de

anticoagulación crónica. Algunos de ellos inician con altas dosis de carga hasta de 20

mg, pero estos esquemas han sido comparados con los que inician con dosis de 5 mg y

ha sido evidenciado que los primeros no tienen ninguna ventaja en cuanto al tiempo

necesario para lograr el INR requerido, pero sí que se asocian con sobreanticoagulación

y además producen un estado de hipercoagulabilidad debido a la rápida disminución de

los niveles de proteína C (11-13).

La acción de la warfarina es difícil de prever en el paciente anciano, particularmente

durante la fase inicial cuando el riesgo de sangrado es mayor. En el estudio de C.

Landefeld se realizó una revisión de la literatura sobre la anticoagulación entre los años


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5

1986 y 1991 con el objetivo de describir la epidemiología del sangrado durante la

anticoagulación con heparina o warfarina, además se evaluaron factores asociados con

sangrado y la eficacia de métodos para su prevención. Los estudios fueron clasificados

de acuerdo al diseño y la estimación del riesgo de sangrado con anticoagulación fue

obtenido de los experimentos clínicos aleatorizados y la información sobre la frecuencia

del sangrado durante la anticoagulación se obtuvo principalmente de estudios

longitudinales de cohortes de pacientes seguidos desde el inicio de la terapia. Entre las

conclusiones del estudio se describe que el riesgo de sangrado asociado con la

anticoagulación es 10 veces mayor durante el primer mes de tratamiento y que hay una

importante reducción en la frecuencia de sangrado cuando el INR se mantiene en rango

entre 2.0 y 3.0 (6,7,14-18).

En el estudio Sixty-Plus Reinfarction se aleatorizaron 878 pacientes para evaluar el rol

de la anticoagulación en pacientes mayores de 60 años comparado contra placebo

después de presentar un infarto de miocardio. Después de 2 años de seguimiento se

encontró que los pacientes tienen menor incidencia de mortalidad, nuevos infartos de

miocardio y menos eventos cerebrovasculares isquémicos. También describió que el

riesgo de sangrado en ancianos tratados con warfarina se incrementa cuando el valor del

INR es mayor a 3.0, por ejemplo, el riesgo anual de sangrado se incrementa de 1.6% en

pacientes ancianos sin anticoagulación a 5% (riesgo relativo 3.0) cuando el INR se

encuentra en 2.5 y se incrementa hasta 50% (riesgo relativo de 30) cuando el valor del

INR es 4.0 (1,3,5,6,17)

Otros estudios han demostrado que valores de INR (International Normalized Ratio)

superiores a 4.0 se relacionan con un riesgo 7 veces mayor de sangrado intracraneano


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6

(1-3) y una revisión sistemática de la literatura evaluando la seguridad del tratamiento

con anticoagulantes orales en el anciano analizó 58 estudios que incluían pacientes con

edad promedio de 60 años y en los cuales se tuviera como desenlace el sangrado

encontró una mayor tendencia a presentar sangrado en los estudios que tenían como

objetivo un límite superior del INR mayor a 3.0 (19).

2.3. Factores de riesgo asociados con la presentación de sangrado relacionados aluso de Warfarina

Se ha demostrado que la dosis requerida para mantener el INR en rango terapéutico seva disminuyendo con la edad a partir de los 60 años, los mecanismos por los que la

respuesta a la acción de la warfarina se incrementa con la edad no están del todo claros.

La farmacocinética de la warfarina no explica los requerimientos de dosis más bajas ya

que la distribución y vida media de eliminación de la warfarina no cambia mucho con la

edad avanzada (20,26).

Varios estudios han mostrado una relación negativa entre la edad y la dosis de warfarina

requerida para mantener los niveles deseados de INR y se sugiere iniciar el tratamiento

con warfarina en los pacientes ancianos con dosis menores de 5mg al día, pero no se

aclara a partir de que edad se debe aplicar esta recomendación (20,21,23).

Debido a la preocupación por el riesgo de sangrado en los pacientes ancianos que

requieren anticoagulación con warfarina, en las últimas décadas se ha evaluado en

cohortes anidadas en clínicas de anticoagulación los probables factores que se asocian

con esta complicación.


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Los factores descritos en varios estudios incluyen (1,6,16,24-26):

• Edad mayor de 65 años

• Historia de evento cerebrovascular

• Historia de sangrado gastrointestinal

• Comorbilidades:

Insuficiencia renal (Creatinina > 1.5 mg/Dl)

Infarto de miocardio reciente

Anemia severa

Hematocrito menor de 30%

Diabetes mellitus.

• Fibrilación auricular

• Coagulopatías

• Trombocitopenia menor de 50.000• Hipertensión no tratada o mal controlada (>160/90)

• No adherencia adecuada al medicamento o a los controles.

• Caídas recurrentes

• Polifarmacia

• Uso concomitante de otros medicamentos que alteran la hemostasia

• INR > 4.0

Estos factores han permitido desarrollar diferentes instrumentos para evaluar el riesgo

de sangrado en pacientes tratados con warfarina. Uno de ellos y el más utilizado es el

OBRI (Outpatient Bleeding Risk Index) realizado por la Dra. Rebecca Beyth y el Dr.

Seth Landefeld el cual ha sido el resultado del estudio de la cohorte de los pacientes con


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anticoagulación con warfarina en el Hospital Brigham and Women´s de Boston. El

OBRI clasifica los pacientes de acuerdo al riesgo de sangrado mayor en tres categorías

de riesgo (bajo, intermedio y alto), y se encontró que esta clasificación tiene un mejor

desempeño que la predicción de sangrado mayor realizada por los médicos.

Los factores que incluye esta escala son (24):

• Edad mayor de 65 años

• Historia de evento cerebrovascular

• Historia de sangrado gastrointestinal

• Infarto de miocardio reciente, diabetes mellitus, creatinina mayor a 1.5 mg/Dl o

hematocrito menor de 30%.

Este índice evalúa el riesgo de sangrado de los pacientes que se encuentran en control

ambulatorio, pero no evalúa el riesgo de sobreanticoagulación o de sangrado durante la

fase inicial del manejo con warfarina.

La polifarmacia también es importante, ya que el paciente anciano puede requerir

tratamiento concomitante para otras patologías con medicamentos que pueden interferir

con la acción anticoagulante de la warfarina incrementándola o reduciéndola (Anexo 2).

En cuanto a los niveles de vitamina K, la cual puede interferir en la acción de la

warfarina, sus depósitos en el cuerpo son escasos y en ausencia de una fuente adecuada

en la dieta los depósitos se agotan en una semana. Esta deficiencia generalmente no

causa manifestaciones clínicas significativas ya que la vitamina K es sintetizada por la


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flora bacteriana del intestino grueso y esta producción es suficiente para una adecuada

síntesis de proteínas dependientes de vitamina K.

También se puede presentar alteración en los niveles de vitamina K en presencia de

enfermedades que produzcan trastornos de malabsorción ya que la vitamina K es

liposoluble y requiere de las sales biliares para su adecuada absorción. Entre las más

frecuentes se encuentra la fibrosis quística, atresia biliar, pancreatitis crónica,

enfermedad celiaca, y la enfermedad de Whipple entre otras (27).

Hay también alteraciones genéticas que pueden influenciar el efecto de la warfarina.

Uno de ellos es el polimorfismo del gen CYP2C9 que codifica una enzima microsomal

hepática dependiente de la P-450 que es la principal metabolizadora de la warfarina,

otro es el polimorfismo del gen que codifica para el complejo vitamina K epóxido

reductasa (VKORC1). En series de casos se ha descrito que los pacientes con estos

polimorfismos tienen un mayor riesgo de sobreanticoagulación y requieren dosis de

mantenimiento de warfarina menores, por el momento hay escasa evidencia que

describa el efecto durante la fase inicial de la anticoagulación por warfarina. Por el

momento no hay información disponible de experimentos clínicos aleatorizados o de

estudios de cohortes sobre la respuesta de los diferentes genotipos durante la

anticoagulación con warfarina, ni tampoco hay descritas guías de manejo que incluyan

recomendaciones para la anticoagulación con warfarina de los pacientes que presenten

estos polimorfismos, además, otra de las limitantes en esta área es la poca

disponibilidad de pruebas farmacogenéticas para la ayuda médica en la decisión de la

dosis de inicio o mantenimiento de la warfarina (20,28,30,33).


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10

2.4. Hipoalbuminemia

Otro factor que se ha asociado con sobreanticoagulación por warfarina aunque con

menos información en la literatura, es la hipoalbuminemia.

La albúmina es la proteína más abundante en el plasma y es producida en el hígado.

Normalmente constituye el 60% de las proteínas plasmáticas. Algunas de sus funciones

son el de mantener la presión osmótica en el compartimiento intravascular, transportar

moléculas hidrosolubles y algunos medicamentos. Se describen como probables causas

para causar este efecto la disminución del volumen de distribución y el que la warfarina

se une a la albúmina en 98% quedando libre solo 2% siendo esta la porción activa y en

caso de estar un porcentaje mayor de warfarina no unida a la albúmina se incrementara

su efecto anticoagulante.

En los ancianos la prevalencia de la hipoalbuminemia puede ser en algunas poblaciones

hasta del 80% (31,32).

Solo se encontraron en la literatura 2 estudios que evalúan la relación de la

hipoalbuminemia con sobreanticoagulación o sangrado asociado al uso de warfarina.

En el estudio de Enrico Tincani (11), se evaluó la respuesta a dos esquemas de inicio de

tratamiento con warfarina y su relación con sobreanticoagulación (INR > 3.0) con el

valor de la albúmina. En uno de ellos la primera dosis administrada era de 10 mg y en el

otro de 5 mg y posteriormente se continuaba con dosis de 5 mg día, y el valor de la

albúmina se clasificó en dos categorías: baja ≤ 3.4 g/dl y normal ≥ 3.5 mg/dl. En el

estudio se incluyeron 143 pacientes con edad promedio de 69 años ± 14 años, en el

grupo de albúmina baja se incluyeron 65 pacientes y en el grupo de albúmina normal (≥

3.5 mg/Dl) 78 pacientes. En el día 5 del estudio, la proporción de pacientes con valor de

INR entre 2.0 y 3.0 fue de 51% (33) en el grupo con albúmina baja y de 72% (56) en el

grupo con albúmina normal (p = 0.01). En el grupo de pacientes que presentaron INR


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mayor de 3.0 se encontraron diferencias significativas entre el grupo con albúmina baja

y normal. En el grupo con albúmina baja la proporción de pacientes con valores de INR

> 3.0 fue de 26 (40%) comparado con el grupo de albúmina normal en el cual solo

presentaron estos valores de INR 7 (9%) pacientes (riesgo relativo 4.25, IC 95%: 1.96 –

9.20) (p = 0.001) (11).

El otro estudio encontrado en la revisión de la literatura es el de Abdelhafiz, publicado

en Clinical Therapeutics en el año 2009. Este es un estudio retrospectivo que utiliza la

información de una base de datos de una clínica de anticoagulación recolectada entre

1999 y 2001, y evalúa la anemia, hipoalbuminemia y falla renal como predictores

independientes de sangrado en pacientes con fibrilación auricular de origen no valvular.

El análisis de los datos evidencia que la hipoalbuminemia se relaciona con sangrado

solo en los pacientes menores de 75 años, con un OR ajustado de 2.60 (IC 95%, 1.26-

5.33; p


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puede llevar a clasificar inadecuadamente un paciente y no darle el beneficio de la

anticoagulación con warfarina (2,13,15,24,25).


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CAPÍTULO 3. OBJETIVOS

3.1. Objetivo general

• Determinar si existe asociación entre la hipoalbuminemia y la

sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días

de tratamiento en pacientes mayores de 60 años.

3.2. Objetivos secundarios

• Describir la proporción de las diferentes indicaciones de anticoagulación

formal con warfarina en los pacientes mayores de 60 años en el Hospital

Universitario San Ignacio.

• Describir de forma exploratoria y gráfica la relación entre la

variable dependiente (INR) y la variable independiente principal

(albúmina).


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CAPÍTULO 4. MÉTODOS

4.1. Tipo de estudio

Para responder el objetivo principal se definió la realización de un estudio observacional

analítico de cohorte concurrente.

4.2. Población de estudio

Pacientes mayores de 60 años que fueron hospitalizados en el Hospital Universitario

San Ignacio a quienes se les inició manejo con warfarina con el objetivo de mantener el

valor del INR entre 2.0 y 3.0.

4.3. Criterios para seleccionar la población de estudio

4.3.1. Criterios de inclusión

• Pacientes mayores de 60 años que ingresaron al Hospital Universitario

de San Ignacio.

• Con indicación de inicio de anticoagulación formal con warfarina.

• Con el objetivo de mantener un rango de INR entre 2.0 y 3.0.

• Toma de INR al cuarto día.

• Los pacientes que tuvieron un seguimiento completo.

4.3.2. Criterios de exclusión

• Pacientes con indicación de anticoagulación por recambio valvular

• Pacientes con síndrome de malabsorción.

• Los pacientes que no aceptaron ingresar al estudio.


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4.4. Tamaño de la muestra

En cuanto a la prevalencia de la hipoalbuminemia en el paciente anciano los estudios

revelan valores que se encuentran entre 4% y 80% (31,32). La relación entre los

pacientes con sobreanticoagulación e hipoalbuminemia y los pacientes con

sobreanticoagulación sin hipoalbuminemia encontrada en el estudio de Tincani 11 es de

1:4. Para el estudio consideramos un escenario no tan favorable con una relación de

1:10 entre pacientes con sobreanticoagulación e hipoalbuminemia y pacientes con

sobreanticoagulación y albúmina normal.

Utilizando en el programa Tamamú 1.1 el método de Poisson,aceptando un riesgo α de

0.05 y un riesgo β de 0.2 a una cola se requieren 248 pacientes para determinar un

riesgo relativo mínimo de 2.5, asumiendo una tasa en el grupo con albúmina normal y

sobreanticoagulación de 10% en el día 4 de tratamiento, y asumiendo una tasa de

pérdidas de 0% (34).

El tiempo inicialmente propuesto para la recolección de la muestra fue 18 meses. Pero

el ritmo de recolección se tornó lento ya que en las guías de manejo de pacientes con

cáncer de la American Society of Clinical Ongology (ASCO), Italian Society of

Medical Oncology (AIOM), National Comprehensive Cancer Network (NCCP),

American College of Chest Physicians, (ACCP) han recomendado que el manejo del

paciente con cáncer y tromboembolismo venoso se realice inicialmente con Heparinas

de Bajo Peso Molecular durante los primeros 6 meses. Estas recomendaciones se están

siguiendo por parte del grupo médico del Hospital San Ignacio.

Debido a esto se realizó solicitud formal de analizar la muestra recolectada hasta ese

momento. Cuando se recibió la autorización se habían reclutado174 pacientes (70%)

que cumplían los criterios de inclusión


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4.5. Enumeración y definición de las variables de estudio

4.5.1. Variable Dependiente:

INR (International Normalized Ratio): Variable dependiente. Desenlace

principal. Se obtuvo el valor reportado por el laboratorio. Para el análisis

principal se categorizó en valores menores e igual a 3.0 y mayores de 3.0

(2,3,11,14,17,20). Variable continua y categórica.

4.5.2. Variables de exposición (independientes):

Albúmina sérica: Variable independiente principal. Se registró el valor reportado

por el laboratorio en gramos por decilitro y se categorizó en valores mayor o

igual de 3.5 y menor de 3.5 (11,31,32). Variable continua y categórica.

4.5.3. Variables de control:

4.5.3.1. Edad:Años cumplidos calculado con la fecha de nacimiento registrada en la

cédula de ciudadanía. Variable continua.

4.5.3.2. Sexo:Sexo del participante. Masculino ó femenino. Variable discreta.

4.5.3.3. Consumo concomitante de medicamentos que interaccionan con la acción

de la warfarina (se documentarán los medicamentos y sus dosis) (Anexo 2):

Variable dicótoma.


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4.5.3.4. Peso:en Kilogramos. Los pacientes se pesaron en la misma báscula, con bata

de hospitalización, sin zapatos. En los pacientes en los que no se pudo obtener el peso

con la báscula se utilizó el histórico más reciente que refirió el paciente o sus

cuidadores. Variable continua.

4.5.3.5. Talla:en centímetros. Se obtuvo de pié sin zapatos. En los pacientes en los que

no se pudo obtener una medida de la altura en posición de pie se utilizó la medida en

centímetros desde el arco esternal hasta la punta del dedo medio y se aplicó la siguiente

fórmula:

Mujeres: Altura en cm = (1.35x hemienvergadura (cm) + 60.1

Hombres: Altura en cm = (1.40 x hemienvergadura (cm) + 57.8

Para la toma de esta medida el paciente permaneció en posición decúbito supino

con la cabecera a 45 grados.

Variable continua.

• IMC (Índice de Masa Corporal):Peso en Kilogramos/Talla en centímetros2.

Variable continua.

• pT (prothrombine time):medido en segundos. Variable continua.

Otras:

• Identificación:Corresponde al número de identificación del paciente registrado

en la cédula de ciudadanía.

• Diagnóstico que indica la anticoagulación con warfarina.Variable nominal.


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18

4.6. Fases de desarrollo del proyecto

4.6.1. Fase 1: Logística

Esta fase duró 2 meses. Se definió el manual de procedimiento y el formato de

recolección de datos. Se realizaron varios pilotos con pacientes para evaluar y ajustar el

formato.

Se sensibilizó al grupo de urgencias, hospitalización, unidad de cuidados intensivos y

especialidades para comunicar al investigador la presencia de algún paciente al cual se

le hubiera iniciado anticoagulación formal o que tuviera indicación para esta.

4.6.2. Fase 2: Reclutamiento de individuos y recolección de la información

Esta fase tuvo una duración 25 meses. Los individuos fueron reclutados en el Hospital

Universitario San Ignacio directamente por el investigador en el servicio de urgencias o

en el área de hospitalización de forma consecutiva al momento de realizarse en

pacientes de 60 años o más un diagnóstico que tuviera indicación de iniciaranticoagulación formal con el objetivo de obtener un INR en rango entre 2.0 y 3.0. La

anticoagulación de estos pacientes siempre fue realizada por el departamento de

Medicina Interna. Antes de la recolección de los datos (Formato de Recolección de

Datos – Anexo 1) se explicó al paciente el motivo del interrogatorio y examen

(Consentimiento informado – Anexo 3). Se registró inmediatamente la información de

identificación, las medidas antropométricas (peso y talla), antecedentes patológicos y

farmacológicos, y se realizó seguimiento durante toda la hospitalización para verificar el

adecuado cumplimiento de los tiempos en las tomas de laboratorios y de la formulación

para cumplir con los requisitos de inclusión. Se verificaron antecedentes para

determinar qué medicamentos tomaba el paciente al momento el ingreso y la historia


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19

clínica al final de la hospitalización para evaluar también si se había administrado algún

medicamento que interfiriera con la warfarina incrementando su efecto anticoagulante.

Se solicitó la toma de la muestra de albúmina y se hizo el seguimiento durante el

proceso de anticoagulación si el médico tratante consideró su inicio.

Se cegó el valor de albúmina para evitar modificaciones en la dosis del manejo inicial

con la warfarina indicadas por el protocolo del estudio.

La anticoagulación se inició con heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea

(dalteparina a dosis de 100 UI/kg cada 12 horas o enoxaparina 1 mg/k cada 12 horas).

La warfarina se inició siempre dosis de 5 mg por vía oral, se administró a las 4 de la

tarde por cuatro días consecutivos y se realizó el primer control de INR en la mañana

siguiente después de la cuarta dosis de warfarina.

En caso que el paciente presentara alguna complicación asociada a la anticoagulación se

realizó la medición del INR antes del cuarto día.

El valor del INR se procesó en un analizador ACL 3000 (Bedford, Massachusetts,

USA), que es completamente automatizado. Para la prueba se utiliza PT-Fibrinogen

Recombinant – 0020005000, que es tromboplastina de alta sensibilidad basada en el

factor tisular recombinante de conejo para la determinación del TP. Se realizan

controles de calidad intra y extrainstitucional a la prueba.

Las muestras se obtuvieron en un tubo con citrato (tapa azul) y se procesaron en un

tiempo no mayor de media hora.


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En los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión pero que por decisión del

médico tratante no se les inició el manejo con warfarina fue registrada toda la

información y se documentó la razón por la cual no se inició el tratamiento.

4.6.3. Fase 3: Procesamiento de la información y análisis de datos:

La información se digitó y revisó por el investigador principal en una base de datos de

Microsoft Access 2007. Se verificó el adecuado registro, en caso de datos dudosos o

faltantes se contactó a la fuente primaria y se realizó las correcciones.

En Stata 9 se realizó análisis exploratorio de los datos, donde se revisaron las

observaciones extremas.

Se realizó un análisis estadístico descriptivo, en las variables cuantitativas se utilizó la

media y mediana, y como medida de dispersión el rango y la desviación estándar. En las

variables categóricas o cualitativas se calcularon distribuciones de frecuencias simples

y relativas expresadas en porcentaje.

Se evaluó la diferencia entre promedios de edad, peso, talla y IMC con la

sobreanticoagulación por warfarina con la T- Student para dos grupos independientes,

donde previamente se evaluó la normalidad con el test de Shapiro Wilk y Kolmogorov-

Smirnov y la homogeneidad de las varianzas con la prueba de Levene; en caso de

distribuciones diferentes a normal se utilizó la prueba no-paramétrica U de Mann-

Whitney.

Para las variables nominales (Sexo) se evaluaron las proporciones con el test de ji-

cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher (valores esperados < 5).

Se calcularon las incidencias acumulativas de sobreanticoagulación en el grupo

expuesto (pacientes con hipoalbuminemia) y no expuesto (pacientes con albúmina


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21

normal), y una vez obtenidos los riesgos en los dos grupos se obtuvo la razón entre

ellos para obtener el riesgo relativo y el incremento del riesgo con un intervalo de

confianza del 95%.

Para el desarrollo del objetivo primario en este proyecto se desarrolló un modelo

matemático multivariado con regresión logística incondicional, con el objetivo de

obtener una medida de efecto válida. Las variables de control con importancia clínica o

biológica (Edad, sexo, peso, talla, IMC, uso de medicamentos concomitantes) fueron

obtenidas de la práctica clínica y de la literatura especializada en el tema, para así lograr

reunir la mayor cantidad de variables con importancia y lograr una estimación válida de

la asociación entre la variable dependiente y la exposición. Se midió la correlación entre

los valores de la albumina e INR con el coeficiente de correlación no-paramétrico de

Spearman, con un nivel de significancia de 1% (p 3.0), y entre las variables

independientes la albúmina fue la variable principal de exposición y el resto de las

variables fueron analizadas para evaluar confusión, seguido de la evaluación de

precisión y de la validez principalmente. Se desarrolló un modelo jerárquicamente

construido y se realizó un proceso de eliminación jerárquica hacia atrás con las

variables desenlace, exposición y potenciales variables de confusión.

Las pruebas se evaluaron a un nivel de significancia menor del 5% (p < 0.05)

4.6.4. Fase 4: Generación de informes y divulgación de resultados.

Esta fase tuvo una duración de 2 años aproximadamente con demoras debidas a

dificultades para mantener la continuidad en el proceso.


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22

4.7. Aspectos Éticos

Este protocolo fue realizado y conducido de acuerdo con la reglamentación ética vigente

(Declaración de Helsinki - RESOLUCIÓN NÚMERO 8430 DE 1993 del Ministerio de

Salud), por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para

la investigación en salud, este estudio se considera como “Investigación con riesgo

mínimo”.

La clasificación con riesgo mínimo se refiere a estudios prospectivos que emplean el

registro de datos a través de procedimientos comunes que incluyen la extracción de

sangre por punción venosa en adultos en buen estado de salud, con frecuencia máxima

de dos veces por semana y volumen máximo de 450 ml en dos meses excepto durante el

embarazo.

Este tipo de investigaciones no requiere consentimiento por escrito por parte del

paciente; sin embargo a todos los pacientes seleccionados se les explicaron los objetivos

del estudio, el propósito del mismo, los datos que fueron recolectados, el uso de los

datos y se les pidió su consentimiento verbal para la participación en el estudio.

Por el principio de confidencialidad de la información recolectada en investigación se

protegió y se protegerá en todo momento la privacidad del paciente, sin identificación

del mismo en ninguno de los resultados o en el análisis de este trabajo.


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23

CAPÍTULO 5. RESULTADOS

5.1. Características de conformación de las cohortes:

De los 214 pacientes solo 174 cumplieron con todas las características para culminar un

seguimiento adecuado y 40 (18.69%) fueron excluidos del seguimiento por diversas

razones: 5 pacientes en los que se realizó el INR antes del cuarto día; 3 pacientes

fallecieron antes de la toma de INR al cuarto día; 11 pacientes fueron remitidos a otra

institución donde no se podía tener control sobre la realización adecuada del INR al

cuarto día; 4 pacientes a los que no se inició o se suspendió la warfarina por riesgo de

caídas; 7 pacientes en los que no se inició warfarina por considerarse por parte del

médico tratante con alto riesgo de sangrado asociados a caídas o por cáncer (Figura 1).

214 PACIENTES RECL UTADOS

174 INCLUIDOS EXCLUIDOS 40 (18.69%)

INR ANTES DEL 4 DIA5 (12.5%)

DESCARTADO X DETE Y SUSPECIONANTICUAGULACION

1 (2.5%)

FALLECE 3 (7.5%)

INICIO WARFARINA A DOSISDIFERENTE A 5 MG/D

4 (10%)

REMITIDA A OTRA INSTITUCION OCONTROL DE INR AMB ULATORIO

11 (27.5%)

OTRAS TERAPIAS - ANTIAGREGACION 2 (5%)

- HBPM 1 (2.5%) -TROMBOL ISIS 1 (2.5%)

RIESGO DE CAIDAS 4 (10%)

INTERACCION CON MEDICAMENTO(ISONIAZIDA)

1 (2.5%)

NO WARFARINA X RIESGO DESANGRADO O CANCER

7 (17.5%)

174 INCLUIDOS

Figura 1. Descripción del número de pacientes incluidos y excluidos del análisis y lasrazones de exclusión.


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Las razones de anticoagulación fueron múltiples y ampliamente distribuidas entre

diferentes enfermedades. La principal causa de anticoagulación fue la fibrilación

auricular, encontrándose en 59 (33.9%) casos, 1 de ellos con tromboembolismo

pulmonar asociado. Los eventos trombóticos en miembros inferiores se presentaron en

46 pacientes (26.3%), adicionalmente de estos se asociaron con tromboembolismo

pulmonar 9 casos encontrando en total 55 casos (31.6%). El número de pacientes en los

que solo se identificó tromboembolismo pulmonar fue 32 (18.4%). Las enfermedades

cardiovasculares que indicaron la anticoagulación con warfarina, a excepción de la

fibrilación auricular fueron: aleteo auricular 3 (1.7%), cardiopatía dilatada 5 (2.9%),

trombo intracavitario 5 (2.8%), valvulopatía reumática 1 (0.6%), flujo lento coronario 1

(0.6%), accidentes cerebro vasculares 5 (2.9%), embolía arterial a miembros inferiores 1

(0.6%), embolía periférica 1 (0.6%), la presencia de trombo en la aorta 1(0.6%). Otras

enfermedades incluyeron fibrosis pulmonar 1 (0.6%), trombosis portal 2 (1.1%),

síndrome nefrótico 2 (1.1%) (Tabla 1)


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Tabla 1. Descripción de las diferentes causas de anticoagulación con warfarina. 1 TVPtrombosis venosa profunda. 2 TEP tromboembolismo pulmonar. 3 MID miembro

inferior derecho. 4 miembro inferior izquierdo. 5 MMSS miembros superiores. 6 FAfibrilación auricular. 7 ACV accidente cerebro vascular

Diagnóstico N (%) N ConTEP ²

TVP ¹

MID ³22

(12.6%) 4

MII4 18

(10.3%) 3Bilateral 4 (2.3%) 2MMSS5 2 (1.1%)

TEP2 32

(18.4%)

FA 6 58(33.3%) 1Aleteo 3 (1.7%)

CardiopatíaDilatada 5 (2.9%)Trombo

Intracavitario 5 (2.8%)ValvulopatíaReumática 1 (0.6%)Flujo LentoCoronario 1 (0.6%)

Embolía ArterialACV 5 (2.9%)

MMSS 1 (0.6%)Periférica 1 (0.6%)

Fibrosis Pulmonar 1 (0.6%)Trombosis Portal 2 (1.1%)

Síndrome Nefrótico 2 (1.1%)Trombo Aórtico 1 (0.6%)

TOTAL 164 10TOTAL

% 94.3% 5.7%


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5.2. Comparación entre las cohortes del estudio:

La cohorte la conformaron 174 pacientes. La edad de los pacientes de la cohorte

general varió entre 60 y 91 años, con promedio de 72.4±7.6 años (mediana de 72años), y la distribución más frecuente por sexo fue femenino (54.0%). Las medidas de

peso y talla de los pacientes de la cohorte mostraron alta variabilidad y el promedio de

índice de masa corporal fue mayor de 25 (sobrepeso), en 42.0% se encontró en

sobrepeso y en 14.4% obesidad.

Al comparar entre las cohortes (albúmina baja vs. albúmina normal), no se encontró

diferencias significativas por edad (p=0.572), peso (p=0.621), talla (p=0.738) e índice

de masa corporal (p=0.784). No se encontró diferencias significativas por sexo entre la

cohorte de albúmina baja con la de albúmina normal (sexo femenino: 55.2% vs. 51.0%)

(p=0.619) (Tabla 2).

Tabla 2. Medidas descriptivas de medidas demográficas y antropométricas de lascohortes.

N MediaDesviación

estándarIntervalo de confianza para

la media al 95%Límiteinferior

Límitesuperior

Edad Albúmina baja 125 72,65 7,625 71,30 74,00Albúminanormal 49 71,92 7,683 69,71 74,13Total 174 72,44 7,626 71,30 73,58

Peso Albúmina baja 125 67,67 11,025 65,72 69,62Albúminanormal 49 66,69 13,364 62,86 70,53Total 174 67,40 11,699 65,65 69,15

Talla Albúmina baja 125 161,15 8,401 159,66 162,64Albúminanormal 49 160,67 8,671 158,18 163,16Total 174 161,02 8,456 159,75 162,28

IMC Albúmina baja 125 26,05 3,75 25,38 26,71Albúminanormal 49 25,85 5,10 24,39 27,32

Total 174 25,99 4,16 25,37 26,61


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5.3. Análisis Bivariado:

Se evaluaron las potenciales variables de confusión con el desenlace de

sobreanticoagulación, sin encontrarse diferencias significativas por edad, sexo, peso,talla e índice de masa corporal.

La evaluación de confusión entre las variables mostró diferencias significativas en el

valor promedio de la albúmina sérica y en el uso concomitante de medicamentos, siendo

el valor promedio de albúmina sérica menor y el número de pacientes con consumo

concomitante de medicamentos mayor en el grupo con sobreanticoagulación (INR >|

3.0) (Tabla 3).

En el grupo de pacientes con sobreanticoagulación por warfarina utilizaron

medicamentos concomitantes 70.2%, en comparación con 38.9% en el grupo sin

sobreanticoagulación (RR=1.806, IC 95%: 1.346,2.423, p


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Tabla 3. Evaluación de confusión de variables demográficas, antropométricas,albumina y medicamentos por sobreanticoagulación por warfarina durante los primeros

4 días de tratamiento.

INR ≥ 3.0 INR < 3.0

Significancia

(Valor p)Albúmina 2,810±0,59348 3,414±0,52021


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La Figura 2 nos muestra mediante un análisis de regresión lineal la relación entre la

albúmina y los valores de INR, una correlación inversa significativa, con r 2=0.13.

Al evaluar la correlación entre la variable dependiente INR y la variable dependiente

principal (albúmina) con el coeficiente no paramétrico de Spearman, se encontró que

los valores bajos de albúmina se correlacionaron de forma inversa y significativa con el

valor del INR (r s=-0.465, p


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30

También se encontró que el uso de medicamentos que incrementan la acción de la

warfarina incrementan el riesgo de sobreanticoagulación de forma significativa en esta

población (OR 3.5, IC95%:1.7,6.9) (Tabla 5).

Tabla 5. Modelo de regresión logística para la relación de albúmina baja consobreanticoagulación por warfarina durante los primeros 4 días de tratamiento,

ajustando por género, edad, índice de masa corporal y uso concomitante demedicamentos en pacientes mayores de 60 años.

OR .C. 95,0% RR estimado Inferior Superior

AlbúminaBajaNormal

5,8131.000

2,613 12,932

SexoMasculinoFemenino

1,6711.000

,833 3,349

Edad 1,014 ,970 1,060IMC ,950 ,872 1,035Medicamentos concomitantes+-

3,5061.000

1,765 6,964

Constante ,197

El valor de INR mayor a 3.0 se estratificó en dos valores: entre 3.01 y 3.49 y valores de

3.5 y mayores, en ambos estratos se encontró una asociación significativa con la

hipoalbuminemia (OR 6.0, IC95%: 1.6,21.8 y OR 5.8,IC95%:2.5,1.3.3) respectivamente

(Tabla 6).

Tabla 6. Modelo de regresión para la relación de albúmina baja y estratificación delINR mayor de 3.

OR IC 95% OR

Inferior Superior

INR 3,01 - 3,49Albúmina Baja

6 1.6 21.8

INR ≥ 3,5

Albúmina Baja 5.8 2.5 13.3


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CAPÍTULO 6. DISCUSIÓN

En el mundo la expectativa de vida se está incrementando, esto es reflejo del avance y

desarrollo de la sociedad y de la ciencia. Este avance conlleva tener una sociedad conmayor cantidad de ancianos con más enfermedades asociadas con la edad y deben

convivir más tiempo con enfermedades crónicas, que requieren terapias farmacológicas

por mayores períodos de tiempo y más complicaciones.

Una de estas terapias es la anticoagulación crónica con warfarina, para la cual los

pacientes ancianos representan un reto en el manejo de la anticoagulación debido a las

alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que se presentan en estos pacientes

por múltiples factores, entre ellos: la presencia de polifarmacia, comorbilidades como

hipertensión arterial, falla cardiaca, insuficiencia renal y cáncer, entre otros.

El evento adverso más serio y frecuente asociado con la terapia con warfarina es el

sangrado. La mayoría de los sangrados ocurren en el tracto gastrointestinal, tejidos

blandos y tracto urinario, pero también se puede presentar sangrado intracraneano, el

cual es el más temido porque aunque es poco frecuente usualmente tiene consecuencias

fatales. 6 A pesar de este riesgo, son los ancianos el grupo que más se beneficia de esta

terapia en las diferentes indicaciones que pueden presentarse, ya que se reduce el riesgo

de eventos cerebrovasculares embólicos y eventos recurrentes de tromboembolismo

venoso y pulmonar.El INR, la medida que monitoriza la acción de la warfarina se relaciona con

incremento en el riesgo de sangrado. La warfarina se absorbe completamente después

de su administración oral y posteriormente se une de forma muy ávida con la albúmina

del plasma. Esto es importante porque la porción de medicamento que no se une a la

albúmina será la que produzca el efecto anticoagulante, por lo tanto al tener el paciente

un valor disminuido de albúmina la fracción de warfarina libre será mayor y el efecto


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anticoagulante por ende también será mayor. En los adultos mayores existen varios

factores que pueden incrementar la sensibilidad a la warfarina, los cuales han sido

incluidos en varios modelos de predicción de riesgo de sangrado, pero en ellos no se

incluye la hipoalbuminemia (11).

Basados en los hallazgos de este estudio, es posible reducir el riesgo de complicaciones

hemorrágicas al evitar la sobreanticoagulación por warfarina en los primeros días de

tratamiento al tener en cuenta el valor de albúmina de los pacientes de 60 años o

mayores.

En este estudio evaluamos pacientes de 60 años o más que iniciaron tratamiento con

warfarina y evaluamos la respuesta al tratamiento con la medición del INR al cuarto día

del inicio. Este valor lo evaluamos en un análisis bivariado y multivariado con el valor

de albúmina, que dividimos en dos valores: < 3.5 gr/dL bajo y≥ 3.5 g/dL normal. El

análisis expuso que existe una relación entre el valor de albúmina y el valor de INR,

mostrando que la probabilidad de tener un INR más elevado del objetivo terapéutico

(INR > 3.0) es 2.6 veces mayor cuando el valor de la albúmina del paciente es bajo (<

3.5 g/dL).

El análisis multivariado demuestra que el riesgo de sobreanticoagulación por warfarina

se incremente 5.8 veces en los pacientes mayores de 60 años con hipoalbuminemia.

Al estratificar el valor de INR mayor de 3.0 en valores entre 3.01 y 3.49 y valores de 3.5

o mayores fue consistente la asociación significativa entre la hipoalbuminemia y

sobreanticoagulación.

También es importante describir que el uso de medicamentos que incrementan la acción

de la warfarina es un factor importante que incrementa el riesgo de

sobreanticoagulación en esta población.


46/65

33

Entre las fortalezas del estudio se encuentra que el investigador principal realizó la

inclusión de los pacientes que cumplían los criterios de forma consecutiva y tampoco

excluyó de la posibilidad de ingreso a ningún paciente de todo el hospital. Además la

medición de las variables dependientes, independiente principal e independientes de

interés fueron realizadas por el investigador principal y en el mismo equipo de

laboratorio, por lo cual se considera que en caso de una mala clasificación esta no fue

diferencial para alguno de los grupos.

Este estudio tiene limitaciones inherentes a la poca información publicada sobre el

tema, estas son: la no inclusión en el análisis de alguna probable variable de confusión

que pudiera afectar el resultado, el uso del INR como variable subrogada del riesgo de

sangrado y que el valor de INR al 4 día represente una tendencia que se mantenga o

incremente en los días siguientes.


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CAPÍTULO 7. CONCLUSIONES

Este estudio aporta nueva información que puede tenerse en cuenta cuando se va a

iniciar warfarina en un pacientes de 60 o más años.

El valor de la albúmina se relaciona directamente con el valor del INR y puede ayudar a

evaluar que pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar sobreanticoagulación

durante los primeros 4 días de tratamiento, y así realizar un plan que permita un

adecuado seguimiento para tomar decisiones tempranas que ayuden al paciente a tener

una menor probabilidad de riesgo de presentar eventos hemorrágicos.


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30. Lanfear D, Mcleod H. Pharmacogenetics: Using DNA to optimize drug therapy.

Am Fam Physician. 2007;76:1179-1182.

31. Ortiz P, Méndez F. Variación del estado nutricional del paciente adulto mayor

durante la hospitalización en los servicios de medicina de un hospital general.

Rev Med Hered. 2007;18(1):3-9.

32. Mias C, Jurschik P. Evaluación del estado nutricional de los pacientes mayores

atendidos en una unidad de hospitalización a domicilio. Nutr Hosp.

2003;18(1):6-14.

33. Schwarz U, Ritchie M. Genetic Determinants of Response to Warfarin during

Initial Anticoagulation. N Eng J Med. 2008;358(10):999-1008.

34. Tamamu 1.1. Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadistica.

Pontificia Universidad Javeriana.

35. De Caterina R, Husted S. New Oral Anticoagulantes in Atrial Fibrillation and

Acute Coronary Syndrome: ESC Working Group on Thrombosis – Task Force

on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. J Am Coll Cardiol. April 17,

2012;59(16):1413-1425.


53/65

40

36. Clive Kearon, Elie A Akl. Antithrombotic therapy for VTE disease:

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American

College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.

(2012) Chest 141 (2 Suppl) p. e419S-94S


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41

ANEXO 1

FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS.

Fecha (dd/mm/aaaa): ___/___/_______ ID: ______


SOBEANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72

HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS EN UN

HOSPITAL UNIVERSITARIO

Nombre:______________________________________ C.C. _________________

Edad _____ (años cumplidos) Fecha de nacimiento en la C.C: __________

Sexo: 1. Masculino: ____ 2. Femenino: ____

Teléfonos de contacto: ________________________________________________

1. Diagnóstico que indica la anticoagulación con wafarina:

1.1. ___________________________________________

1.2. ___________________________________________

1.3. ___________________________________________

2. 1. INR: _____ 2.< 2.0 ____ 3. 2.0 – 3.0 ____ 4. > 3.0

3. 1 Albúmina sérica: _____ 2.≥ 3.5 ____ 3. < 3.5 ____

4. pT: ____/_____ segundos


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42

5. Peso: _____Kg 6.Talla: _____cm 7.IMC: _____

8. Medicamentos que interaccionan con la acción de la warfarina:

(Nombre y dosis)

8.1 __________________________________ Dosis _______

8.2 __________________________________ Dosis _______

8.3 __________________________________ Dosis _______

8.4 __________________________________ Dosis _______

8.5 __________________________________ Dosis _______

8.6 __________________________________ Dosis _______

Evaluador: ______________________________

Teléfono de contacto: ____________________


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ANEXO 2


SOBEANTICOAGULACIÓN POR WARFARINA DURANTE LAS PRIMERAS 72

HORAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS EN UN

HOSPITAL UNIVERSITARIO

Medicamentos que incrementan el efecto de la warfarina e incrementan el riesgo de

sangrado:

Acetaminofen Allopurinol Amiodarona

Amprenavir Cefazolina Cefoxitina

Ceftriazona Cisaprida Corticoesteroides

Ciclofosfamida Delaviridina Efavirenz

Fenofibrato Fluconazol Fluoroquinolonas

Fluoracilo Fluoxetina Flutamida

Fluvoxamina Fosfenitoina Gemcitabine

Glucagon Gliburide Isoniazida

Itraconazol Ketoconazol Leflunomide

Levamisole Levotiroxina Micomazol

Modafinil Neomicina Olsalazina

Omeprazol Penicilina IVX Pentoxifilina

Propafenona Propoxifen Quinidina

Quinina Sertralina Tamoxifen

Tetraciclinas Tramadol Valproato


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44

Vitamina E Triciclicos Zileuton

Cimetidina Macrolidos Ácido Nalidixico

Paroxetina Ranitidina Estatinas

Sulfonamidas Trazodone Zafirlukast

Esteroides anabólicos Andrógenos Aspirina

Celecoxib Clofibrato Danazol

Disulfiran Gemfibrozilo Metronidazol

Rofecoxib Sulfinpirazona Valdecoxib

Cefoperazona Cefotetan Ajo suplementos

Danshen (hierba china) Ginko Testosterona

Dong Quai (hierba china)


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ANEXO 2

CARTA DE AUTORIZACIÓN DE LOS AUTORES

(Licencia de uso)

Bogotá, D.C., enero XXXX de 2014

Señores

Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J.

Pontificia Universidad Javeriana

Ciudad

El suscrito:

Alejandro Mesa Urdinola, con C.C. No 94384979

En mi calidad de autor exclusivo de la obra titulada:

“HIPOALBUMINEMIA COMO FACTOR ASOCIADO CON


DÍAS DE TRTAMIENTO EN PACIENTES MAYORES DE 60 AÑOS”.

Tesis doctoral: Trabajo de grado:X Premio o distinción: SI NOX

Presentado y aprobado en el año 2013, por medio del presente escrito autorizo a la

Pontificia Universidad Javeriana para que en desarrollo de la presente licencia de uso

parcial, pueda ejercer sobre mi obra las atribuciones que se indican a continuación,

teniendo en cuenta que en cualquier caso, la finalidad perseguida será facilitar, difundir

y promover el aprendizaje, la enseñanza y la investigación.


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46

En consecuencia, las atribuciones de usos temporales y parciales que por virtud de la

presente licencia se autorizan a la Pontifica Universidad Javeriana, a los usuarios de la

Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J., así como a los usuarios de las redes, bases de

datos y demás sitios web con los que la Universidad tenga perfeccionado un convenio

son:

AUTORIZO Si No

1. La conservación de los ejemplares necesarios en la sala de tesis

y trabajos de grado de la Biblioteca

X

2. La consulta física (solo en las instalaciones de la Biblioteca) X

3. La consulta electrónica-online (a través del catálogo Biblos y el

Repositorio Institucional)

X

4. La reproducción por cualquier formato conocido o por conocer X

5. La comunicación pública por cualquier procedimiento o medio

físico o electrónico, así como su puesta a disposición en internet

X

6. La inclusión en bases de datos y en sitios web sean éstos

onerosos o gratuitos, existiendo con ellos previo convenio

perfeccionado con la Pontificia Universidad Javeriana para efectos

de satisfacer los fines previstos. En este evento, tales sitios y sus

usuarios tendrán las mismas facultades que las aquí concedidas

con las mismas limitaciones y condiciones.

X

De acuerdo con la naturaleza del uso concedido, la presente licencia parcial se otorga a

título gratuito por el máximo tiempo legal colombiano, con el propósito de que en dicho


60/65

47

lapso mi obra sea explotada en las condiciones aquí estipuladas y para los fines

indicados, respetando siempre la titularidad de los derechos patrimoniales y morales

correspondientes, de acuerdo con lo usos honrados, de manera proporcional y

justificada a la finalidad perseguida, sin ánimo de lucro ni de comercialización.

De manera complementaria, garantizo en mi calidad de estudiante y por ende de autor

exclusivo del Trabajo de Grado en cuestión, es producto de mi plena autoría, de mi

esfuerzo personal e intelectual, como consecuencia de mi creación original particular y,

por lo tanto, soy el único titular de la misma. Además, aseguro que no contiene citas, ni

transcripciones de otras obras protegidas, por fuera de los límites autorizados por la ley,

según los usos honrados, y en proporción a los fines previstos; respetando los derechos

a la imagen, intimidad, buen nombre y demás derechos constitucionales.

Adicionalmente, manifiesto que no se incluyeron expresiones contrarias al orden

público ni a las buenas costumbres. En consecuencia, la responsabilidad directa en la

elaboración, presentación, investigación y, en general, contenidos del Trabajo de Grado

es de mi competencia exclusiva, eximiendo de toda responsabilidad a la Pontificia

Universidad Javeriana por tales aspectos.

Sin perjuicio de los usos y atribuciones otorgadas en virtud de este documento,

continuaré conservando los correspondientes derechos patrimoniales sin modificación o

restricción alguna, puesto que de acuerdo con la legislación colombiana aplicable, el

presente es un acuerdo jurídico que en ningún caso conlleva la enajenación de los

derechos patrimoniales derivadas del régimen del Derecho de Autor.

De conformidad con lo establecido en el artículo 30 de la Ley 23 de 1982 y el artículo

11 de la Decisión Andina 351 de 1993, “Los derechos morales sobre el trabajo son

pro piedad de los autores”, los cuales son irrenunciables, imprescriptibles,

inembargables e inalienables. En consecuencia, la Pontifica Universidad Javeriana está


61/65

48

en la obligación de RESPETARLOS Y HACERLOS RESPETAR, para lo cual tomará

las medidas correspondientes para garantizar su observancia.

NOTA: Información Confidencial:

Este Trabajo de Grado contiene información privilegiada, estratégica, secreta,

confidencial o demás similar, o hace parte de una investigación que se adelanta y cuyos

resultados finales no se han publicado: Si NoX

NOMBRE COMPLETO No. deldocumentodeidentidad

FIRMA

ALEJANDRO MESA URDINOLA C.C.

94384979

FACULTAD: MEDICINA

PROGRAMA ACADÉMICO: MAESTRÍA EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA


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ANEXO 3

BIBLIOTECA ALFONSO BORRERO CABAL, S.J.

DESCRIPCIÓN DE LA TESIS O DEL TRABAJO DE GRADO

FORMULARIO

TÍTULO COMPLETO DE LA TESIS DOCTORAL O TRABAJO DE GRADO

Hipoalbuminemia como factor asociado con sobreanticoagulación por warfarina durante

los primeros 4 días de tratamiento en pacientes mayores de 60 años.

SUBTÍTULO, SI LO TIENE

NO

AUTOR O AUTORES

Apellidos Completos Nombres Completos

MESA URDINOLA ALEJANDRO

DIRECTOR(ES) TESIS O DEL TRABAJO DE GRADOApellidos Completos Nombres Completos

DENNIS VERANO RODOLFO

FACULTAD

MEDICINA

PROGRAMA ACADÉMICO

Tipo de programa (seleccione con "x")

Pregrado Especialización Maestría Doctorado

X

Nombre del programa académico

MAESTRÍA EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA


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50

Nombres y apellidos del director del programa académico

Dr. CARLOS GÓMEZ RESTREPO

TRABAJO PARA OPTAR AL TÍTULO DE:

MAGISTER EN EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA

PREMIO O DISTINCIÓN(En caso de ser LAUREADAS o tener una mención

especial):

CIUDAD AÑO DE PRESENTACIÓN

DE LA TESIS O DEL

TRABAJO DE GRADO

NÚMERO DE

PÁGINAS

BOGOTÁ 2013 57

TIPO DE ILUSTRACIONES (seleccione con "x")Dibujos Pinturas Tablas, gráficas y

diagramas

Planos Mapas Fotografía

s

Partitura

s

X

SOFTWARE REQUERIDO O ESPECIALIZADO PARA LA LECTURA DEL

DOCUMENTO

Nota: En caso de que el software (programa especializado requerido) no se encuentre

licenciado por la Universidad a través de la Biblioteca (previa consulta al estudiante), el

texto de la Tesis o Trabajo de Grado quedará solamente en formato PDF.


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51

MATERIAL ACOMPAÑANTE

TIPO DURACIÓN

(minutos)

CANTIDAD FORMATO

CD DVD Otro ¿Cuál?

Video No

Audio No

Multimedia No

Producción

electrónica

No

Otro ¿Cuál? No

DESCRIPTORES O PALABRAS CLAVE EN ESPAÑOL E INGLÉS

Son los términos que definen los temas que identifican el contenido.(En caso de duda

para designar estos descriptores, se recomienda consultar con la Sección de Desarrollo

de Colecciones de la Biblioteca Alfonso Borrero Cabal S.J.en el correo

[email protected], donde se les orientará).

ESPAÑOL INGLÉS

WARFARINA WARARIN

ALBÚMINA ALBUMIN

ANCIANO OVERCOAGULATION

SOBREANTICOAGULACIÓN BLEEDING

HEMORRAGIA AGED, 80 AND OVER

RESUMEN DEL CONTENIDO EN ESPAÑOL E INGLÉS

(Máximo 250 palabras - 1530 caracteres)

Estudio observacional analítico de cohorte prospectivo concurrente, cuyo objeto fue

determinar si existe una relación entre la hipoalbuminemia y el incremento del INR


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52

(International Normalized Ratio) en pacientes de 60 años o más durante los primeros 4

días de tratamiento con warfarina. El incremento del INR se relaciona directamente con

el incremento de eventos hemorrágicos, muchos de los cuales pueden ser fatales.

El análisis multivariado dio como resultado que en los pacientes a los que se les inicia

warfarina y tienen la albúmina baja el riesgo de tener sobreanticoagulación por

warfarina es 5.8 veces comparado con los pacientes que tienen la albúmina en valores

normales.

Prospective analytical observational concurrent cohort study whose object was to

determine if there is a relationship between hypoalbuminemia and increased INR

(International Normalized Ratio) in patients aged 60 years or more during the first 4

days of treatment with warfarin.

INR increase is directly related with increase bleeding events, many of which can be

fatal.

Multivariate analyzes showed that in the patients who had low albumin and are initiated

with warfarin the risk of overcoagulation increases 5.8 times compared to patients with

normal albumin value.

6. Hipoalbuminemia como factor asociado con sobreanticoagulación por Warfarina.pdf

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