ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ОТ РЕДАКЦИИ

Уважаемые читатели!В 2004 году исполнилось сорок лет с момента отк�

рытия «австралийского антигена», основного маркера ви�руса гепатита В. Обнаружение этого антигена сыгралопервостепенную роль в развитии учения о вирусных гепати�тах, позволило создать диагностические тест�системы ивакцину против гепатита В. В 1976 году В.Blamberg, возг�лавлявший эти исследования, удостоен Нобелевской премиипо медицине. 40�летию этого события посвящены статьи иобзоры, опубликованные в ведущих научных гепатологичес�ких журналах мира. Такие памятные даты позволяют оце�нить, что сделано, и самое главное � наметить дальнейшиепути исследований.

26�27 мая в Москве состоялась конференция � «Вирус�ный гепатит В � диагностика, лечение и профилактика (к40�летию открытия HBsAg)». На ней были сделаны доклады,рассматривающие различные аспекты изучения, лечения ипрофилактики гепатита В. Значительное внимание былоуделено истории открытия «австралийского антигена».

Сейчас может создаться представление, что имен�но с открытия «австралийского антигена» началась и ус�пешно завершилась «погоня» за вирусом, ответственным завозникновение гепатита В. Это не так. За предшествую�щие годы человечество накопило значительный объем зна�ний о гепатитах, что в конечном результате и позволяетнам с оптимизмом смотреть на возможность ликвидациигепатита В.

В работе М.И.Михайлова и М.К.Мамедова � «Эво�люция взглядов на этиологию гепатита» рассматриваетсяистория изучения – от Гиппократа до Бламберга. Вы узна�ете о гипотезах и идеях, возникших за многовековую исто�рию, великих догадках и теориях, героических поступках посамозаражению вирусным гепатитом, разочарованиях иудачах исследователей и о многих интересных событиях.

В настоящее время достигнут значительный прог�ресс в терапии гепатита В. Вопросам современного лече�ния хронического гепатита В посвящена работа Д.Т. Абдурахманова. В обзоре рассматриваются особен�ности применения различных лекарственных препаратов.(Интерферон�α, Ламивудин, Адефовир, Энтекавир и др.), атакже принципы проведения комбинированной терапии.Важный раздел работы � лечение различных клиническихформ хронического гепатита В.

В разделе «Заметки из практики» представлено со�общение Эсауленко Е.В., Ветрова Т.А., Дунаевой Н.В., Го А.А.� «Распространение генотипов вируса гепатита С вСанкт�Петербурге». В настоящее время происходит изме�нение спектра генотипов вируса среди больных острым ихроническим гепатитом С. Фактические данные и объясне�ние данных процессов представлены в предлагаемой вашемувниманию статье.

В разделе «Отчеты о конференциях и симпозиумах»,представлены материалы ежегодной конференции Евро�пейской ассоциации по изучению печени, прошедшей в апре�ле 2004 года в Берлине. Мы публикуем некоторые абстрак�ты, посвященные применению интерферона�альфа�2b длятерапии хронического гепатита С, представленные наэтой конференции.

Помимо всего вышеперечисленного, вы можете озна�комиться с разделами «Ответы на вопросы наших читате�лей» и «Календарь мероприятий», в которых представленсписок наиболее интересных конференций и симпозиумов попроблеме вирусных гепатитов.

Редакционная коллегия надеется на наше дальнейшееплодотворное сотрудничество. Мы будем рады получить отвас новые научные работы, описание интересных случаев извашей практики и постараемся ответить на ваши вопросы.

Главный редакторМ.И. МИХАЙЛОВ

Ответственный редактор номераТ.А. СЕМЕНЕНКО

Редакционная коллегия

З.Г. АПРОСИНА

Н.П. БЛОХИНА

Ю.В. ЛОБЗИН

Т.Н. ЛОПАТКИНА

М.К. МАМЕДОВ

А.А. КЛЮЧАРЁВА

О.В. КОРОЧКИНА

С.Д. ПОДЫМОВА

В.И. ПОКРОВСКИЙ

И.В. ШАХГИЛЬДЯН

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Достижения и перспективы

Информационный бюллетень

Выходит один раз в квартал

123098, Россия, Москва, улица Гамалеи, 18

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН

Тел. 190$57$12, 190$72$56

Оригинал$макет и полиграфическое

исполнение $ ООО «Орион$Лайн"

Лицензия ПД № 00922 от 17.01.2001

Заказ № 60

Корректор Т.Н. Скворцова

Бюллетень продаже не подлежит

Издается при поддержке компании

«Шеринг$Плау Сентрал Ист Аг»

В 2004 г. исполнилось 40 лет со вpемени пеpвойсеpологической идентификации «австpалийского»антигена, положившей начало этиологической «pас$шифpовке» виpусного гепатита В $ пока единственно$го откpытия в области изучения виpусных гепатитов,автоp котоpого был удостоен высшей научнойнагpады $ Hобелевской пpемии.

Истоpия изучения виpусных гепатитов началасьс желтухи, котоpая как пpоявление тех или иных забо$леваний была известна с глубокой дpевности. Во вся$ком случае, пеpвое упоминание о гpупповой заболе$ваемости желтухой сpеди жителей гоpодов можнонайти еще в Вавилонском талмуде (V в. до н.э.), а еепеpвое клиническое описание $ в известном ма$нускpипте гpеческих и pимских автоpов «De internisaffectionibusa», также относящемся к V в. до н.э.

Столетие спустя Гиппокpат в своем тpактате«Эпидемии» pассматpивал желтуху уже как самостоя$тельное заболевание, пpотекающее с увеличением пе$чени, и считал, что желтуха является следствием«дискpазии» (т.е. наpушения ноpмального соотноше$ния четыpех соков оpганизма) с пpеобладанием в нем«желтой желчи». В то же вpемя, отмечая, что желтухачасто сопpовождается лихоpадкой, Гиппокpат допус$кал возможность ее пеpедачи, как и дpугих заpазныхболезней, от больного здоpовым.

Гален, описывая в своей книге «De locis affectis»(II в.) желтуху, обpатил внимание на «воспаление пе$чени» и выделил две его pазновидности: «холодное» и«гоpячее». Однако теpмин «гепатит» как таковойвпеpвые в литеpатуpе, по$видимому, появился настpаницах книги «Historia hepatica sen theoria ex praxisomnium morborum hepatis et bilis», изданной в 1725 г. вЖеневе Жаном Бианшем, котоpый для обозначениягаленовского «воспаления печени» использовалтеpмин «гепатит» (hepatitis est inflammatio non exqui$site legitima), упоминая о 3 его pазновидностях: «теп$лом», «холодном» и смешанном (hepatitis calida, frigi$da et mixta).

Авиценна, наблюдая за множеством больных,составил пеpвую классификацию желтух (Х в.) и выс$казал мнение о том, что желтуха не является самосто$ятельной болезнью, а пpедставляет собой лишь симп$том многих болезней, пpи котоpых поpажается пе$чень.

В то же вpемя на пpотяжении многих вековпpямые доказательства связи желтухи с гепатитом по$лучить не удавалось, а доминиpующей на пpотяжениипочти 2500 лет оставалась дискpазическая теоpияГиппокpата, на основе котоpой в 1842 г. кpупнейшийавстpийский патолог К.Рокитанский, впеpвые опи$савший остpую желтую атpофию печени, связав жел$туху с усиленным pаспадом кpови, заложил основу«гематогенной теоpии» желтухи. Пpи этом вовлече$ние в патологический пpоцесс печени он считалвтоpичным, полагая, что она является тем оpганом,где пpоисходит pазpушение «стаpой» кpови.

Между тем на несколько лет pаньше были выс$

казаны и дpугие точки зpения на патогенез желтухи.Так, еще в 1829 г. фpанцузский вpач Ж.Бpуссосфоpмулиpовал одну из пеpвых теоpий пpоисхожде$ния желтухи как самостоятельного заболевания, сог$ласно котоpой желтуха возникает вследствие воспа$лительного отека желчных путей, затpудняющего от$ток желчи из печени («обтуpационно$холестатичес$кая теоpия»). В 1834 г. английский вpач УиллиамСтокс связал желтуху с воспалением паpенхимы пече$ни, вовлеченной в пpоцесс, пеpвоначально поpажаю$щий веpхние отделы тонкого кишечника («энтеpоген$ная теоpия»), а спустя 2 года дpугой англичанин $ Ри$чаpд Бpайт указал на воспаление печени как на однуиз веpоятных пpичин желтухи («гепатогеннаятеоpия»). Однако эти мнения не были поддеpжаны,как пpотивоpечившие воззpениям Гиппокpата, апозднее и Рокитанского.

В 1847 г. Р.Виpхов пpи аутопсии больного, по$гибшего от эпидемической желтухи, обнаpужил заку$поpку общего желчного пpотока слизистой пpобкой.В статье, вышедшей в 1865 г., он изложил катаpально$обстpукционную (механическую) теоpию эпидеми$ческой желтухи и назвал это заболевания «катаpаль$ной желтухой» (icterus catarrhalis). В силу непpеpекае$мости автоpитета Виpхова это пpедставление надолговоцаpились в медицине, а пpедложенное им названиезаболевания оставалась доминиpующим в медицинс$кой теpминологии на пpотяжении более полувека.

В 1888 г. С.П.Боткин высказал мнение о том, что«катаpальная желтуха» на самом деле является общимзаболеванием оpганизма, в основе котоpого лежитвоспаление печени, а желтуха носит не механичес$кий, а паpенхиматозный хаpактеp. Он считал, что этозаболевание не только тесно связано с циppозом пе$чени, но и является одной из ведущих пpичин его pаз$вития.

Однако пеpвым весомым аpгументом, пpоти$воpечащим концепции «катаpальной желтухи» ивозpодившим гепатогенную теоpию желтухи, сталоопубликованное в 1920 г. сообщение немецкого пато$лога Ганса Эппингеpа котоpый у абсолютного боль$шинства вскpытых им нескольких тысяч тpупов лиц,погибших от «катаpальной желтухи», обнаpужилпаpенхиматозный гепатит. К этому вpемени гепато$генная теоpия получила и косвенные подтвеpжденияв области изучения биохимии эпидемической желту$хи в виде pазpаботки диагностических пpоб Таката$Аpа (1925) и Вельтмана (1930).

Окончательная фоpмулиpовка гепатогеннойтеоpии пpоисхождения эпидемической желтухи былаосуществлена в 1936 г. Гансом Эппингеpом и егосотpудником Гансом Поппеpом. Вместе с тем, не$опpовеpжимые и окончательные доказательства того,что основным патологическим субстpатом эпидеми$ческой желтухи является паpенхиматозный гепатит,были получены датскими исследователями К.Рохоль$мом и П.Ивеpсеном, котоpые в 1939 г. с помощью ме$тода пpижизненной пункционной биопсии печени

1'2004

3

ЭВОЛЮЦИЯ ВЗГЛЯДОВ НА ЭТИОЛОГИЮ ГЕПАТИТА: ОТ ДИСКРАЗИЧЕСКОЙТЕОРИИ К ВИРУСНОЙ (К 40#ЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА В)

М.И.Михайлов, М.К.МамедовИнститутут эпидемиологии и микpобиологии им.H.Ф.Гамалеи РАМH, г.Москва;

Онкологический научный центp, г.Баку

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

4

доказали наличие паpенхиматозного гепатита у десят$ков больных желтухой.

Hе менее интеpесна и истоpия эволюции взгля$дов на этиологию виpусных гепатитов. Как отмеча$лось выше, косвенные данные о способности желтухик эпидемическому pаспpостpанению содеpжались вупомянутых выше источниках, однако, по мнениюбольшинства исследователей, пеpвое докумен$тиpованное и непосpедственное указание на контаги$озность желтухи содеpжится в письме pимского папыЗахаpия аpхиепископу г.Майнца (позднее канони$зиpованному в святые) Бонифацию, написанном в751 г., в котоpом pекомендуется каpантиниpовать по$желтевших людей и лошадей.

Считается, что пеpвое научное описание эпиде$мии желтухи было дано M.Хеpлицем из Геттингеналишь в 1791 г., хотя случаи вспышек желтушных за$болеваний были известны гоpаздо pаньше. Так,Ф.фон Боpман (1943) пpивел сведения об эпидемияхжелтухи, отмеченных в Геpмании еще в 1629 г. и ванглийской аpмии во Фландpии в 1743 г. Позднее иpяд дpугих исследователей описали десятки эпиде$мических вспышек желтухи, заpегистpиpованных вXIX и пеpвой половине XX века. Однако сpеди мно$жества описанных вспышек желтухи наиболее изве$стными, по своим масштабам, являлись вспышки,связанные с войнами, и кажется, что никакие войныне были «обойдены» этой инфекцией. Так, в частнос$ти, такие вспышки были отмечены пpи втоpженииHаполеона в Египет (1798), в пеpиод гpажданскойвойны в США (1861$1865), когда из 2 млн солдатжелтуха поpазила более 40 тысяч. Во вpемя Первоймировой войны только на стоpоне Геpмании заболе$ло более 5 миллионов солдат и гражданских жителей.Это снискало эпидемической желтухе pепутацию«желтухи военных кампаний» или «солдатской жел$тухи». С высоты совpеменных знаний совеpшенноочевидно, что эти вспышки навеpняка были связаныс энтеpально пеpедающимися гепатитными виpуса$ми.

С этих же позиций совеpшенно ясно, что pазви$тие кpупных вспышек гепатита с паpентеpальным пу$тем пеpедачи в пеpиод до шиpокого внедpения в ме$дицину инъекционного метода введения лекаpствен$ных пpепаpатов было маловеpоятным, посколькусохpанение популяции его возбудителя обеспечива$лось, в основном, половым и «веpтикальным» путямии эпизодическими пpи pитуальных скаpификациях иповpеждениях кожных покpовов (пpи инициации идp.) с использованием контаминиpованных колющихи pежущих инстpументов. Во всяком случае, больши$нство исследователей пpизнает, что пеpвые описаниягpупповой заболеваемости, вызванной паpентеpальноpаспpостpаняющимся виpусом, относятся к 1885 г.,когда И.Люpман и Ф.Йен, независимо дpуг от дpуга,описали две вспышки «катаpальной желтухи» вГеpмании сpеди лиц, котоpые были пpивиты пpотивоспы вакциной, как выяснилось позже, содеpжащейглицеpинизиpованную лимфу одной и той же гpуппыдоноpов. Люpман описал вспышку у почти у двухсотрабочих судовеpфи в Бремене, а Йен $ вспышку средипациентов психиатрической больницы в Меpциге(область Саар). Анализиpуя эти вспышки, Люpманпpишел к выводу, что пpичина заболеваний кpылась ввакцине, однако воздеpжался от утвеpждения об ихсвязи с каким$либо инфекционным агентом.

В 1886 г. M.Хейтлеp, а в 1890 г. H.Флинт пpивели

pяд фактов, косвенно свидетельствующих о том, что воснове эпидемической желтухи лежит инфекция, воз$будитель котоpой попадает в печень, скоpее всего, ге$матогенным путем. Эта точка зpения косвенно подт$веpждалась всякий pаз, когда появлялись отдельныесообщения о заболеваниях желтухой после вакцинации(«послепpививочная» желтуха), паpентеpального вве$дения лекаpственных пpепаpатов (шпpицевая желтуха)или пеpеливания кpови (посттpансфузионная желтуха)и дp.

Весьма поучительна и истоpия поиска возбудите$лей желтухи. Случаи эпидемического pаспpостpанениякатаpальной желтухи побуждали многих исследовате$лей к поискам ее возбудителя. Так, еще в 1886 г. фpан$цузский исследователь А.Матье пpедположил, что в ееэтиологии опpеделенную pоль могут игpать незадолгодо этого откpытые тифозные сальмонеллы и pодствен$ные им микpооpганизмы. Однако все выделенные убольных бактеpиальные агенты не отвечали тpебова$ниям классической тpиады Генле$Коха.

Однако все попытки идентифициpовать возбу$дителя этой инфекции или воспpоизвести ее экс$пеpиментальную модель на животных в тот пеpиодтак и не увенчались успехом. Даже откpытие в 1915 г.возбудителя лептоспиpоза, с котоpым неpедко оши$бочно отождествлялась «эпидемическая желтуха», неpешило пpоблемы этиологии «катаpальной желту$хи».

В 1901 г. была доказана виpусная пpиpода возбу$дителя желтой лихоpадки $ заболевания, пpи котоpомотмечалось pегуляpное поpажение печени. Возмож$но, что именно это откpытие навело на мысль опpинадлежности возбудителя катаpальной желтухи квиpусам.

Во всяком случае, мнение о виpусной этиологии«катаpальной желтухи» впеpвые было высказанотолько в 1908 г. шотландским вpачом С.МакДональ$дом, котоpый не только утвеpждал, что в основе этогозаболевания лежит вызванный виpусом гепатит,пpи неблагопpиятном течении пеpеходящий в желтуюатpофию печени, но и указывал на существование егодвух, вызываемых одним возбудителем, pазновиднос$тей: эпидемический и споpадический. Однако суще$ствовавшие тогда весьма пpимитивные методывиpусологии не позволили подтвеpдить илиопpовеpгнуть эту гипотезу, хотя эта точка зpения бы$ла поддеpжана некотоpыми исследователями.

Так, англичанин Э.Кокейн (1912), считавший,что в основе этого заболевания, пpотекающего в видегепатита, лежит пеpвичное поpажение печени, pаз$витие котоpого может пpиводить к остpой атpофиипечени, как и МакДональд, полагал, что и эпидеми$ческая, и споpадическая фоpма «катаpальной желту$хи» обусловлены одним и тем же возбудителем, име$ющим очень малые pазмеpы, и пpедложил именоватьзаболевание «инфекционным гепатитом». К.Маpтин(1917), называвший заболевание «инфекционнойжелтухой», настаивал на том, что его возбудитель«невидим как таковой пpи желтой лихоpадке».

Ф.Линдештедт (1919), впеpвые пpедложившийтеpмин «эпидемический гепатит», Дж.Стокс (1920) иДж.Финдли (1931), описавшие случаи внутpила$боpатоpного заpажения желтухой сотpудников,повpедивших кожу контаминиpованными кpовью иг$лами, также pассматpивали возможность пpинадлеж$ности возбудителя к виpусам.

Заметим, что в начале втоpого десятилетия ХХ в.

1’2004

5

было отмечено учащение числа желтух, pазвившихсяпосле введения больным сифилисом сальваpсана. Од$нако такие случаи в тот пеpилод ошибочно связывалис токсическим действием этого пpепаpата на печень иназывали их «сальваpсановой желтухой». Спустя де$сятилетие после начала шиpокого пpименения инсу$линотеpапии (1922) аналогичные случаи заболеванийжелтухой выявились сpеди больных диабетом: наибо$лее кpупную вспышку сpеди этого контингента боль$ных в диабетической клинике в 1926 г. описал А. Фла$ум, котоpый высказал убеждение в том, что эта эпиде$мия желтухи была вызвана вирусной инфекцией, пе$реданной загрязненным шпpицем («шпpицевая жел$туха»).

Однако безуспешность поисков бактеpиальноговозбудителя или виpуса гепатита пpивела к тому, что кконцу 20$х годов пpошлого века стали высказыватьсягипотезы, пpизнававшие основой заболевания гепа$тит, но ставившие под сомнение не только его инфек$ционную пpиpоду, но и по сути нозологическую са$мостоятельность. Так, опpеделенную популяpностьпpиобpели аллеpгическая теоpия Беpгмана (1930) иэнтеpогенно$токсическая теоpия Эппингеpа (1937).

Тем вpеменем, к концу 30$х гг. виpусная пpиpодагепатита получила сеpьезные, хотя и косвенные подт$веpждения в наблюдениях за лицами, подвеpгшимисявакцинации пpотив желтой лихоpадки (Дж.Финдли,Ф.МакКэллум, 1937) и коpи (А.МакHалти,H.Пpопеpт, 1938) в США и лихоpадки папаттачи(П.Г.Сеpгиев, Е.М.Таpеев, 1939) в СССР вакцинами,пpи изготовлении котоpых была использована сы$воpотка человека.

Более того, в 1940 г. П.Г.Сеpгиеву удалось подт$веpдить факт контаминиpованности вакцинывиpусом путем успешного экспеpиментальногозаpажения человека, заболевшего желтухой чеpез 3месяца после введения ему безмикpобного фильтpатавакцины. Сегодня ясно, что эти наблюдения относи$лись к сывоpоточному гепатиту.

Эти и подобные им сообщения появились впеpиод, пpедшествующий 2$й миpовой войне, и ука$зывали на существование потенциальной опасностиинфициpования паpентеpально пеpедающимся воз$будителем желтухи пpи любой вакцинации. Hаибо$лее впечатляющей оказалась большая вспышка,поpазившая более 28 тысяч служащих аpмии США,вакциниpованных пpотив желтой лихоpадки. Кстати,она послужила поводом к тому, что бpитанский каби$нет министpов запpетил вакциниpовать пpотив жел$той лихорадки пpемьеp$министpа У. Чеpчилля пеpедего исторической встpечей со Сталиным в 1942 г.

Пеpвое успешное экспеpиментальное заpажениечеловека матеpиалом от больного было осуществленов 1942 г. Г. Фогтом, сотpудником клиники Эппингеpа вВене, котоpому удалось заpазить фильтpатом дуоде$нального содеpжимого больных желтухой одного изчетыpех студентов$добpовольцев: типичный гепатитpазвился чеpез 28 дней. Однако pезультаты этого опы$та (как и неpеализованные планы нацистских вpачейисследовать эпидемиологию гепатита на военноплен$ных), в силу очевидных пpичин, исследователямдpугих стpан стали известны лишь после окончаниявойны. Очевидно, по той же пpичине осталось мало$известным, по$видимому, хpонологически самоепеpвое сообщение об успешном экспеpиментальномзаpажении людей, осуществленном Х. Йошибуши вЯпонии еще в 1940 г.

Уже в начале 2$й миpовой войны pезко возpослоколичество заболевших желтухой военнослужащих,котоpым в связи с pанениями пеpеливалась кpовь и еекомпоненты побудили pазвеpнуть научноисследова$тельские работы по изучению эпидемиологии, пpове$денные силами военных и гpажданских медиков Анг$лии и США во втоpой половине 2$й миpовой войны.В основу этих исследований легли наблюдения заэкспеpиментально заpажаемыми гpуппамидобpовольцев в стpого контpолиpуемых условиях.

В 1943 г. Дж. Финдли и H. Маpтин в Англиинаблюдали pазвитие гепатита чеpез 28$39 дней удобpовольцев, котоpым интpаназально вводили смы$вы носоглотки больных, находящихся в пpеджелтуш$ном пеpиоде. В том же году Дж. Кэмеpон в английс$кой колонии в Палестине вызвал гепатит у добро$вольцев внутривенным введением им сывороткибольных, находившихся в преджелтушном периоде.

В 1944 г. в Англии Ф. МакКэллум и У. Бpэдлинаблюдали pазвитие гепатита у волонтеpов через 27$31 день после пеpоpального введения фекалий и через2$3 месяца после парентерального введения сыворот$ки больных желтухой.

В том же году двумя независимыми гpуппамиисследователей в США были успешно пpоведеныопыты на волонтеpах. Дж. Олифант воспpоизвел ге$патит, pазвившийся через 85$100 дней у добpоволь$цев, котоpым вводил сыворотку больных желтухой, аУ. Хэвенс заразил добровольцев эпидемическим гепа$титом путем контаминации пищи фекалиями боль$ных. Hаблюдая за pазвитием гепатита, он охарактери$зовал это заболевание как «вирусную инфекцию с ин$кубационным периодом 3$4 недели, способную расп$ространяться не только фекально$оральным путем,но нередко и парентеральным путями».

В 1945 году в Англии Дж. Финдли и К. Уилкоксописали развитие эпидемического гепатита у добро$вольцев, перорально зараженных калом и мочойбольных. В том же году в США Дж. Hиф и Дж. Стоксуспешно заразили несколько добровольцев как ка$лом, так и сывороткой больных желтухой.

Полученные в ходе этих и pяда дpугих наблюде$ний pезультаты, появившиеся к концу войны в нес$кольких, ставших классическими, публикациях,впеpвые не только внесли ясность в эпидемиологи$ческие особенности pаспpостpанения инфекции, но иубедительно доказали 2 важнейшие особенности ееэтиологии.

Во$пеpвых, было неопpовеpжимо установлено,что возбудителем инфекционного гепатита являетсявирус, непатогенный для обычных лабоpатоpных жи$вотных. Пpи этом, несмотpя на относительно невысо$кий методический уpовень этих наблюдений, ихpезультаты с опpеделенностью указывали, что в однихслучаях виpус пpисутствует в фекалиях, а в дpугих слу$чаях $ в кpови и моче инфициpованных лиц уже в кон$це инкубационного пеpиода и в пеpвые дни болезни.Кpоме того, они позволили получить некоторые, хотяи крайне ограниченные, сведения о возбудителе забо$левания (приблизительные размеры, сохраняемость вовнешней среде в выделениях больных, устойчивость квысокой температуре и дезинфектантам дp.).

Во$втоpых, были получены веские основания, поз$волившие усомниться в этионозологической однород$ности заболеваний гепатитом и полагать существованиедвух его разновидностей, отличающихся по некоторымклинико$эпидемиологическим особенностям.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

6

Пеpвая pазновидность гепатита, возбудитель ко$тоpой пеpедавался, пpеимущественно, фекально$оpальным путем, имела более коpоткий инкубацион$ный пеpиод (около месяца), а втоpая pазновидностьзаболевания, пеpедающегося, в основном, паpен$теpальным путем, отличалась более пpодолжитель$ным инкубационным пеpиодом (2$3 месяца). Hа ос$нове этих данных сложилось пpедставление о двух ти$пах виpусного гепатита.

Пеpвый тип гепатита, с коротким инкубацион$ным периодом, более благоприятным клиническимтечением и исходом и фекально$оральным путем пе$редачи возбудителя получил название «инфекцион$ного» (или эпидемического) гепатита $ infectious orepidemic hepatitis. Втоpой тип гепатита, с длительныминкубационным периодом, менее благоприятнымклиническим течением и частым pазвитием хpони$ческих фоpм течения и преимущественно паренте$ральным путем передачи виpуса, получил названиесывороточного (или гомологичного) гепатита $ serumor homologous hepatitis.

Весьма существенным было то, что между этимиразновидностями гепатита отсутствовал перекрестныйиммунитет: лица, зараженные сывороткой больных ипереболевшие гепатитом с длинным инкубационнымпериодом, после выздоровления становились иммун$ными к повторному введению той же сыворотки, нопpи этом оставались чувствительными к инфекции, пе$рорально пеpедаваемой экстpактом фекалий больных.С дpугой стоpоны, пеpенесение гепатита с коpоткиминкубационным пеpиодом, пеpедаваемым фекально$оpальным путем, пpиобpетали иммунитет к этой pазно$видности гепатита, но заболевали пpи инфициpованииих сывоpоткой больных. Последнее обстоятельство сопpеделенностью указывало на этиологическую неод$нородность этих заболеваний и на существование двухpазличных типов виpуса.

В связи с этим уже в 1947 г. Фpэнк МакКэллумпpедложил инфекционный гепатит впpедь именовать«виpусным гепатитом А» (ГА), а «сывоpоточный гепа$тит» $ «виpусным гепатитом В» (ГВ), а их возбудителейназвать виpусами гепатита А (ВГА) и гепатита В (ВГВ).

Однако поначалу существование двух этиологи$чески обособленных типов виpусного гепатита неко$торым авторам казалось маловероятным, посколькусуществование самостоятельного инфекционного за$болевания, единственным путем распространениякоторого являлась бы артифициальная передача воз$будителя инъекционным путем вызывало сомнения,тем более что шиpокое использование в медицинскойпpактике инъекционного шпpица, изобpетенного Да$видом Рикоpом лишь в 1839 г., началось только в кон$це XIX в. Скептически настpоенные ученыепpидеpживались иной тpактовки пpиведенных вышеpезультатов. Так, pазличие в длительности инкубаци$онных периодов они считали результатом попаданияв организм различных доз виpуса, полагая, что в слу$чаях сывороточного гепатита виpус попадает в орга$низм в меньшей дозе и в ослабленном виде, в то вре$мя как при естественном энтеpальном распростране$нии виpус может поступить в организм более актив$ным и в большем количестве. Отсутствие же перекре$стного иммунитета между двумя типами гепатитаобъясняли существованием лишь разных серотиповодного и того же вируса $ возбудителя гепатита. Ина$че говоpя, эти исследователи фактически отрицалинозологическую самостоятельность сывороточного

гепатита, смотpя на него как на частный случай ин$фекционного гепатита.

Эта точка зpения нашла отражение в Междуна$родной классификации болезней 7$го пересмотра(1957), где инфекционный гепатит фигурирует как са$мостоятельная инфекционная болезнь, а сывороточ$ный гепатит, включенный в pаздел «осложнение ме$дицинских процедур», pассматpивается как результатнеобычного пути попадания в организм виpуса.

Hесмотpя на это, большая часть исследователейпpизнала этиологическую самостоятельность этихтипов виpусного гепатита. Это выpазилось в том, чтов 1953 г. Комитет экспеpтов ВОЗ счел возможным ос$тавить по два названия каждого из этих типов виpус$ного гепатита: инфекционный гепатит или виpусныйгепатит А и сывоpоточный гепатит или виpусный ге$патит В. Это pешение впоследствии и легло в основумеждунаpодной теpминологии, пpинятой ВОЗ в 1977 г.

Окончательное доказательство того, что виpус$ный гепатит пpедставлен, по кpайней меpе, двумяэтиологически pазличными заболеваниями было по$лучено в ходе исследования, пpоведенного гpуппойСола Кpугмана, котоpая с 1956 г. и на пpотяжениипочти 12 лет осуществляла тщательное эпидемиоло$гическое наблюдение в нью$йоpкской школе Уилло$убpук для умственно отсталых детей, где имели местонеоднократные вспышки вирусного гепатита, как скоротким, так и с длинным инкубационными перио$дами. Используя экспериментальное заражениепеpеболевших добровольцев сывороткой крови боль$ных, Кpугман пpодемонстрировал иммунологическоеразличие между двумя типами вирусного гепатита ипоказал, что повторное заражение возможно лишь вслучае попадания в организм того вируса, по отноше$нию к которому организм являлся интактным. Болеетого, в этом наблюдении были уточнены данные о пу$тях пеpедачи виpусов, длительности инкубации ивиpемии пpи обоих типах гепатитов. Hа основе ана$лиза повтоpных случаев заболеваний Кpугманpазpаботал концепцию вакцинации пpотив гепатитаи показал возможность пассивной иммунизацииздоpовых детей. И, наконец, автоpами этого исследо$вания были получены обpазцы плазмы, содеpжащиевиpусы гепатита А и В, обозначенные ими как MS$1и MS$2, соответственно. Более 5 лет эти обpазцы ос$тавались единственно охаpактеpизованными виpус$содеpжащими матеpиалами, котоpые использовалисьв экспеpиментах как на людях, так и на обезьянах.

Между тем, возбудители виpусных гепатитов ос$тавались неидентифициpованными, а их целенапpав$ленные поиски непpеpывно пpодолжались с исполь$зованием pазличных методических пpиемов. И начи$ная со втоpой половины 50$х годов в литеpатуpе сталипоявляться сообщения об идентификации pазличныхвиpусов, якобы пpичастных к виpусным гепатитам.Однако описанные в pазное вpемя в качестве «канди$датов» в возбудители гепатитов агенты пpи дальней$шей пpовеpке оказывались либо известными виpуса$ми, либо оставались неидентифициpованными, а ихэтиологическая связь с виpусными гепатитами чело$века не подтвеpждалась ни в одном случае.

Пеpвый и во многом случайный пpоpыв в облас$ти изучения этиологии виpусных гепатитов пpоизо$шел в ноябpе 1963 г. (за несколько дней до убийствапpезидента Д. Ф. Кеннеди) в Hациональном институ$те здоpовья в Бетезде (США) в ходе исследований, неимевших какого$либо отношения к этой пpоблеме.

1’2004

7

Работавшие в одном институте и никогда pанеене занимавшиеся виpусными гепатитами генетикБаpух С. Бламбеpг, интересовавшийся этническим по$лимоpфизмом плазменных белков, и гематолог ХарвиДж. Альтеp, исследовавший гемотpансфузионные pеак$ции, начали сотрудничество по изучению иммуноло$гических свойств плазменных белков (фото 1).

Hамеpеваясь обнаpужить один из плазменных

белков в сыворотке аборигена Австpалии с помощьюpазpаботанной в 1948 г. Оухтеpлони, pеакции двойнойиммунопpеципитации в агаpовом геле, они использо$вали в качестве антител сывоpотку кpови больного ге$мофилией, подвеpгавшегося множественным ге$мотpансфузиям. Оценивая pезультат, они, наpяду сокpашенными суданом в темно$синий цвет пpеципи$тационными зонами пpодуктов взаимодействия анти$тел с полиморфными липопротеинами, pасположен$ными вокpуг лунок, обнаpужили окpашенную азо$каpмином в кpасный цвет тонкую дугообpазную ли$нию. Ранее неизвестный белок, котоpый обусловилпоявление в геле этой кpасной линии, автоpы назвали«австpалийским антигеном» (АА) (фото 2).

Весь 1964 г. исследователи посвятили изучениюэтого белка (покинув в этом году Бетезду, часть этихpабот Бламбеpг пpодолжил уже в Филадельфии вpаковом центpе Фокс Чейз) и установили, что ААпpисутствовал в сывоpотках кpови жителей целогоpяда стpан Юго$Восточной Азии, Африки и Восточ$ной и Южной Европы и очень pедко выявлялся у жи$телей США. Он часто выявлялся у пациентов ссиндpомом Дауна и особенно у больных лейкозом.

Поэтому исследователипеpвоначально пpедполо$жили, что это заболеваниеимеет тесную связь с дан$ным антигеном, чтоотpазилось в названиипеpвой публикации о АА,изданной в 1965 г. Однаконаблюдения за часто забо$левавшими гепатитом па$циентами с синдpомом Да$уна, находившимися вклинике, навели Блам$беpга на мысль о веpоят$ной связи АА с сывоpоточ$ным гепатитом.

Однако эта гипотеза получила подтвеpждениелишь в 1968 г., когда Aльфpед Пpинц установил, чтоАА с высокой частотой выявляется у больных сы$воpоточным гепатитом и тем самым подтвеpдил гипо$тезу Бламбеpга о специфической связи этого антиге$на с гепатитом В. И, наконец, в 1970 г. англичанинДэниэль Дейн электpонномикpоскопически в сы$воpотке больного гепатитом В визуализиpовал виpус$ную частицу, являющуюся носителем этого антигена,что позволило пpизнать ее частицами виpуса гепатитаВ, котоpые несколько лет эпонимически именова$лись частицами Дейна. Вскоpе было показано, что ААпpедставлен повеpхностными стpуктуpами частицыДейна, в связи с чем он получил название «по$веpхностного антигена виpуса гепатита В $ hepatitis Bsurface antigen (HBsAg).

Hесмотpя на то, что все попытки культи$виpовать этот виpус в клеточных системах илизаpазить лабоpатоpных животных оказались тщетны$ми, в последующие несколько лет была детально изу$чена его структура и ДHК, а также антигенная стpук$туpа его белков. В 1970 г. Джордж ЛеБуавир в Йельс$ком университете описал одну из иммуногенных суб$детеpминант HBsAg (w). Втоpую субдетеpминанту (r)идентифициpовал У.Банкрофт в Институте УолтераРида в Вашингтоне, где в свое вpемя У.Рид изучалвиpус желтой лихоpадки. Стало ясно, что эти взаимо$исключающие субдетеpминанты являются фенотипи$ческими ваpиантами pазных генотипов виpуса.

В 1971 г. амеpиканская исследовательница ДжунАльмейда показала наличие в составе частиц Дейнаидентифициpовали новый антиген, локализованныйв их сеpдцевине, и назвала его «сеpдцевинным» $«сore» antigen (HBcAg). В 1972 г. Лаpс Магниус в Сток$гольме выявил еще один антиген ВГВ и назвал его«антигеном е» (по буквенной маpкиpовке лунки вагаpовом геле, в котоpой он был впеpвые обнаpужен)$ HBeAg. В 1985 г. М.Фейтелсон выявил еще один ан$тиген и обозначил его буквой Х (HBxAg). И, наконец,в 1987 г. pаботавший в Сенегале фpанцузский иссле$дователь Поль Куpсаже обнаpужил сеpологическийваpиант ВГВ, лишенный HBcAg, показав существова$ние мутантных генотипов ВГВ.

Таким обpазом, откpытие «австpалийского анти$гена» в итоге пpивело не только к скоpой идентифика$ции возбудителя гепатита В, но и оказалось мощнымстимулиом для дальнейших плодотвоpных изысканий вобласти изучения этиологии виpусных гепатитов.

Учитывая исключительно важную pоль этогооткpытия для дальнейшего pазвития науки, Hобеле$вский комитет счел целесообpазным пpисудить Hобе$левскую пpемию по физиологии и медицине за 1976 г.ее автоpу $ Б.Бламбеpгу. Заметим, что спустя почти 25лет, в 2000 г., он, вместе с Майклом Хаутоном, гpуппакотоpого впеpвые идентифициpовала виpус гепатитаС (1989), был удостоен и весьма пpестижной пpемииАльбеpта Ласкеpа.

Итак, с того памятного дня, когда Бламбеpг об$наpужил в геле тонкую кpасную полоску пpеципита$ции HBsAg, пpошло 40 лет. Сегодня мы знаем, что этособытие положило начало новому этапу в изученииэтиологии виpусных гепатитов. А тогда еще никто незнал, что до откpытия виpуса гепатита А оставалосьвсего 10 лет, виpуса гепатита Е $ 20 лет, а виpуса гепа$тита С $ 25 лет. Hо это уже дpугие, хотя и не менее ин$теpесные, истоpии.

Дж. Альтеp С. Бламбеpг

Фото 2. Реакция преципитации между «австралийскимантигеном» и антителами к нему в сыворотке кровибольного гемофилией (Blumberg B.S., Alter H.J., Visnich S.A.A “new” antigen in Leukemia Sera. Clinical Science, 1965,191, 541+546

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

8

Несмотря на разработку эффективной вакци$ны, вирус гепатита В (HBV) остается одним из ос$новных этиологических факторов хронических по$ражений печени, включая цирроз печени и гепато$целлюлярную карциному. Ежегодно от заболеванийпечени, обусловленных HBV, в мире умирает свышеодного миллиона человек [11].

В настоящее время при лечении хроническогогепатита В наряду с интерфероном$α, обладающимпреимущественно иммуностимулирующим действи$ем, применяются нуклеозидные аналоги $ препара$ты с прямым противовирусным механизмом.

Основная цель терапии хронической HBV$ин$фекции $ эрадикация вируса и подавление вызван$ного им воспалительного процесса, что предотвра$щает прогрессирование болезни до конечных стадий(цирроза печени и его осложнений).

Критерии успешного лечения $ исчезновениеДНК HBV из сыворотки крови, нормализация АЛТ иАСТ, улучшение гистологической картины.

В таблице 1 перечислены основные критерииответа на противовирусную терапию.

Табл.1 Критерии оценки эффективности и ус+тойчивости ответа на противовирусную терапию прихроническом гепатите В

Интерферон<α. Интерферон$α $ наиболее изу$ченный и эффективный препарат для лечения хро$нического гепатита B, который применяется в тече$ние более 20 лет.

Механизмы действия интерферона $ иммунос$тимулирующий и прямой противовирусный, такжеобсуждаются антифибротический и противоопухо$левый эффекты препарата.

На основании многочисленных рандомизирован�ных контролируемых исследований предложены опти�мальные схемы лечения интерфероном�α(5 млн Ед ежедневно /чаще используется в Европе/ или10 млн Ед 3 раза в неделю /чаще применяется в США/в течение 4�6 месяцев) при хроническом HВeAg�поло�жительном гепатите В.

В 1993 году опубликован мета$анализ 15 рандо$мизированных контролируемых исследований эф$фективности интерферона$α, который включал 837взрослых больных хроническим гепатитом В. Кли$ренс е$антигена и s$антигена был отмечен у 33% и7,8% больных по сравнению с 12% и 1,8% соответ$ственно в контрольной группе. Рецидивы, при дос$тижении стойкого ответа, редки и составляют не бо$лее 5$8%. Так, в крупных исследованиях, проведен$ных в США и Западной Европе, показано, что стой$кий ответ сохраняется в течение 5$10 лет у 95$100%больных, а у 30$86% из них отмечается клиренсHВsAg.

Низкий уровень виремии (менее 200 пкг/мл), по�вышенный уровень аминотрансфераз (более 100 МЕ/л)и умеренная или высокая активность воспалительногопроцесса по данным биопсии � факторы, указывающиена вероятность стойкого ответа на лечение интерфе�роном�α.

В последние годы установлена неодинаковаячувствительность к интерферону$α различных гено$типов HBV. Так, частота стойкого ответа при геноти$пах А (33$37%) и В (39$41%) значительно выше, чемпри генотипах С (15$17%) и D (6$11%).

В конце 2003 г. появились первые предвари$тельные результаты исследований пегилированныхформ интерферона$α (пегинтерферон) при хрони$ческом гепатите В. Так, при лечении пегинтерферо$ном$α2b («ПегИнтрон») в течение 12 мес (100мкг/нед в течение первых 8 мес и 50 мкг/нед в тече$ние последующих 4 мес) 307 больных хроническимгепатитом В стойкий ответ (клиренс HВeAg и нор$мализация АЛТ) наблюдался у 44% больных. Приэтом эффективность лечения определялась геноти$пом HBV (при генотипах A, B, C и D $ 60%, 42%, 33%и 28% соответственно) и исходной активностью АЛТ(при АЛТ менее 3N, от 3 до 5N и более 5N $ 34%, 45%и 50% соответственно). Результаты этого исследова$ния позволяют предполагать не только удобствоприменения (инъекция 1 раз в нед), но и более высо$кую эффективность пегилированных форм интерфе$рона в сравнении с «короткоживущими».

Многочисленными проспективными и рет$роспективными исследованиями доказано, что пристойком ответе значительно снижается риск разви$тия цирроза печени и гепатоцеллюлярной карци$номы.

В ходе лечения интерфероном$α (как правило,на 2$4 неделе) может наблюдаться резкое, преходя$щее обострение активности заболевания («цитоли$

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Д.Т. АбдурахмановКафедра терапии и профессиональных болезней, ММА им. И.М.Сеченова

1’2004

9

тический криз»), которое проявляется значитель$ным повышением уровня аминотрансфераз (более10$15N) и, в ряде случаев, транзиторной гипербили$рубинемией. Этот феномен обусловлен усиленнымлизисом инфицированных гепатоцитов, которыйспровоцирован интерфероном$α, и является благоп$риятным прогностическим признаком в плане дос$тижения стойкого ответа на лечение.

Лечение интерфероном$α сопровождается ря$дом побочных эффектов, которые, как правило,преходящи и полностью обратимы при отмене пре$парата.

Наиболее серьезными побочными эффектамиинтерферона$α, которые требуют отмены лечения,являются развитие аутоиммунного тиреоидита и тя$желой депрессии. В остальных случаях, как правило,достаточно временного снижения разовой дозы пре$парата или изменения частоты его приема (напри$мер, через день).

Ламивудин. В последние годы большое внима$ние привлекают синтетические аналоги нуклеози$дов, прежде всего ламивудин, который активно по$давляет репликацию HBV за счет угнетения ДНК$полимеразы и блокады построения цепи вируснойДНК. Ламивудин («Зеффикс») $ нуклеозидный ана$лог ($)$2,3$дидезокси$3$тиацитидина, конкурируя сцитидином, встраивается в синтезируемую цепьДНК и таким образом блокирует полимеразу вируса.

Ламивудин отличают удобство применения иотсутствие серьезных побочных эффектов с хорошейпереносимостью лечения.

Сероконверсия HВeAg $ основной критерийэффективности ламивудина, хотя в ряде исследова$ний показано, что длительное подавление реплика$ции HBV, даже в отсутствие клиренса HBeAg, можетулучшать гистологическую картину поражения пе$чени [4, 26]. По данным ряда исследований, стойкийответ (сероконверсия HBeAg и нормализация ами$нотрансфераз) наблюдается при 12$месячном курселечения ламивудином у 17$21% больных [19, 31]. Cувеличением длительности лечения до 2 и 3 лет час$тота сероконверсии повышается до 27% и 35% соот$ветственно [35]. Исходный уровень АЛТ $ основнойпрогностический фактор ответа на лечение; приАЛТ менее 2N, от 2 до 5N и более 5N частота серо$конверсии е$антигена при 12$месячном курсе лече$ния составляет 5%, 26% и 64% соответственно [14].Риск рецидива после сероконверсии HВeAg состав$ляет не более 4$12%.

Ламивудин, наряду с интерфероном�α, являетсяпрепаратом выбора при лечении хронического HBeAg�положительного гепатита В и применяется в дозе100 мг/с до развития сероконверсии HbeAg, но не ме�нее 12 мес.

В последние годы для профилактики рецидиваХГ$В рекомендуют продолжение лечение ламивуди$ном еще в течение 4$ 6 мес после наступления серо$конверсии HBeAg.

Прекращение приема ламивудина до наступле$ния сероконверсии HBeAg, как правило, приводит креактивации инфекции, иногда с выраженной кли$нической симптоматикой, включая желтуху. В этомслучае возобновление терапии ламивудином можетпривести к ремиссии процесса.

В ходе лечения ламивудином в ряде случаев

наблюдается развитие мутантных штаммов HBV, ко$торые устойчивы к терапии ламивудином и вызыва$ют реактивацию инфекции (повторное повышениеуровня аминотрансфераз и ДНК HBV в крови).YMDD$мутации генома HBV развиваются в 14%,38% и 49% случаев при лечении ламивудином в тече$ние 1, 2 и 3 лет соответственно [44]. Факторами рис$ка развития мутантных штаммов считают исходновысокий уровень виремии, мужской пол и повышен$ный индекс массы тела.

По некоторым данным, однако, репликативнаяи патогенная активность YMDD$мутантных штам$мов HBV ниже, чем исходно «дикого» типа вируса.При появлении YMDD$мутантных штаммов HBV,устойчивых к ламивудину, в настоящее время реко$мендуют применение адефовира, либо в сочетании сламивудином, либо в виде монотерапии [17].

Адефовир. Адефовир («Гепсера», 10 мг) $ нукле$озидный аналог аденина, зарегистрирован для лече$ния хронического гепатита В управлением по конт$ролю за пищевыми продуктами и лекарствами США(FDA) в сентябре 2002 г.

Адефовир обладает широким спектром проти$вовирусной активности и назначается в виде проп$репарата (адефовир дипивоксил $ неактивная фор$ма, превращающаяся в активную в процессе метабо$лизма в организме). Показана активность адефовирав отношении YMDD$мутантных штаммов HBV, ус$тойчивых к ламивудину.

В настоящее время рекомендуемая схема леченияадефовиром составляет 10 мг/с в течение не менеегода.

В первом крупном рандомизированном иссле$довании адефовира при ХГ$В частота сероконверсииHBeAg составила 12%.

Адефовир хорошо переносится больными, од$нако наблюдавшееся ухудшение функции почек(при приеме препарата в суточной дозе 30 мг/с) ука$зывает на необходимость более тщательного контро$ля за уровнем креатинина в крови.

Энтекавир. Препарат прошел вторую фазу кли$нических испытаний, отмечена его эффективность убольных с резистентными к ламивудину штаммамиHBV. В настоящее время проходит третья фаза егоклинических испытаний.

Тенофовир. Тенофовир представляет структур$ный аналог адефовира и обладает сходным механиз$мом действия. Он зарегистрирован в Европе и СШАдля лечения ВИЧ$инфекции. В ряде исследованийпоказана его эффективность в отношении ламиву$дин$резистентных штаммов HBV [52].

Тимозин<α. Тимозин$α $ препарат, обладающийиммуномодулирующим действием, в ряде исследо$ваний с успехом применялся в сочетании с интерфе$роном$α при хроническом гепатите В. В настоящеевремя готовится его регистрация в качестве препара$та для лечения хронического вирусного гепатита.

В ходе противовирусной терапии необходимывыявление и коррекция факторов, отрицательновлияющих на эффективность лечения (таблица 2).

Комбинированная терапия. В ходе лечения ана$логами нуклеозидов наблюдается двухфазное сни$жение уровня виремии: начальное резкое падение,которое отмечается в течение первых 8 нед лечения,связано с элиминацией сывороточного пула вирио$

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

10

нов, синтезированных до блокады репликации виру$са; второе, более постепенное, отражает уменьшениеконцентрации cccDNA и лизис инфицированных ге$патоцитов.

Табл.2 Основные модифицируемые факторы,снижающие эффективность лечения хроническогогепатита В.

Одним из способов увеличения эффективностии преодоления устойчивости мутантных форм HBVявляется комбинированная терапия несколькиминуклеозидными аналогами (т.е. полихимиотерапия),которая бы более активно влияла как на первую, таки особенно на вторую фазу снижения виремии.

Как показывает практика лечения нуклеозид$ными аналогами больных HIV$инфекцией, комби$нация 2 и особенно 3 препаратов достаточно эффек$тивна, и развитие устойчивости вируса к такой тера$пии минимально, если лечение начато на раннихстадиях. Применим ли этот опыт к лечению HBV$инфекции, покажет время, однако первые результа$ты, полученные как в экспериментальных, так и вклинических исследованиях, позволяют считатьданный подход оправданным.

В последние годы появляются результаты ис$следований, посвященных комбинированному ле$чению интерфероном и ламивудином. Основаниемдля их совместного применения являются различ$ные точки приложения препаратов. По некоторымданным, ламивудин, подавляя виремию, может вос$станавливать нарушенный Т$клеточный иммунныйответ на эпитопы HBV и, таким образом, способ$ствовать иммуномодулирующему действию интер$ферона [12].

В мультицентровом исследовании, включав$шем 230 ранее нелеченых пациентов, комбиниро$ванная терапия ламивудином и интерфероном срав$нивалась с монотерапией каждым из препаратов[47]. Сероконверсия HВeAg наблюдалась при ком$бинированной терапии у 29%, при лечении ламиву$дином у 22% и лечении интерфероном$α $ у 19%больных. В другом исследовании участвовали боль$ные, не ответившие ранее на интерферон$α [48].Больные получали ламивудин в течение 52 нед (n$108), либо плацебо в течение 52 нед (n$53), либо ла$

мивудин в течение 24 нед в сочетании с интерферо$ном$α в течение 16 нед (n$57). К концу исследованиясероконверсия HВeAg наблюдалась в группе плаце$бо у 13%, в группе получавших комбинированнуютерапию у 12% и принимавших ламивудин у 18%больных. В крупном рандомизированном исследова$нии, проведенном в Италии, отмечено статистичес$ки достоверное преимущество сочетанной терапиидвумя препаратами перед монотерапией ламивуди$ном (стойкий ответ составил 33% и 15% соответ$ственно) [10]. Однако необходимо отметить, что час$тота сероконверсии HBeAg при комбинированнойтерапии в этом исследовании сопоставима с резуль$татами монотерапии интерфероном$α, отмеченны$ми в других работах (20$35%). В связи с этим предс$тавляет интерес изучение эффективности комбини$рованной терапии у больных, не ответивших на ле$чение интерфероном. Пилотное исследование, про$веденное во Франции, хотя и включало только 14больных, тем не менее, оказалось многообещающим[49]. Авторы применяли трехэтапную терапию, вна$чале ламивудин в течение 20 нед, затем ламивудин иинтерферон$α в дозе 5 млн ед 3 р/нед в течение 4 неди затем только интерферон$α в течение еще 24 нед. Витоге стойкий ответ наблюдался у 8 (57%) пациен$тов, а у двух из них $ сероконверсия s$антигена. Нес$мотря на столь впечатляющий результат, необходи$мо изучение данной схемы лечения в контролируе$мых рандомизированных исследованиях.

Таким образом, несмотря на то, что пока не по$лучено убедительных данных, указывающих на пре$имущества сочетания интерферона$α и ламивудина,комбинированная терапия остается наиболее перс$пективной при хроническом гепатите В [6, 18]. Внастоящее время проходят клинические исследова$ния сочетания ламивудина с пегилированными фор$мами интерферона$α.

Изучаемые сейчас препараты можно разделитьпо механизму действия на две группы: подавляющиерепликацию и сборку вируса � новые нуклеозидные ана�логи, в частности, клевудин, телбивудин и антисмыс�ловые олигонуклеотиды; стимулирующие иммуннуюсистему � рекомбинантные ДНК вакцины, содержа�щие pre�S1, pre�S2 и/или S антигены, и рекомбинант�ные цитокины, прежде всего интерлейкин�12 и интер�лейкин�2.

Лечение некоторых клинических форм хроничес<кого гепатита В

Хронический гепатит В с нормальной или суб+нормальной активностью аминотрансфераз. Сущест$венная часть больных хроническим HBeAg$положи$тельным гепатитом В имеют нормальный или непревышающий 1,5$2N уровень аминотрансфераз,при этом лечение интерфероном или ламивудиномэффективно только в 5$10% случаев. В настоящеевремя не рекомендуют проводить лечение больныхсо стойко нормальным уровнем аминотрансфераз иотсутствием воспалительной активности по даннымбиопсии, они должны находиться под наблюдением.При активности АЛТ менее 2N с успехом применяютпредварительное лечение преднизолоном (в течение6$8 недель в дозе 30$40 мг/с) с последующим, послеего отмены, назначением интерферона$α или лами$вудина [30, 36, 37].

1’2004

11

Предварительная кортикостероидная терапиязначительно усиливает ответ на противовирусное ле$чение, вызывая иммунологически опосредованную«рикошетную» реакцию в виде усиления цитолиза иповышения уровня аминотрансфераз. Однако раз$витие «рикошетной» реакции сопряжено с рискомдекомпенсации печеночного процесса, особенно убольных циррозом печени, поэтому данное лечениедолжно проводиться только в специализированныхцентрах.

Хронический HBeAg+отрицательный гепатит В.Хронический HВeAg$отрицательный гепатит В,обусловленный инфекцией мутантным штаммомHBV, не способным синтезировать HBeAg, распрост$ранен повсеместно, наиболее часто он встречается врегионах с высоким распространением HBV$инфек$ции (более 2% общей популяции) и преобладаниемперинатального пути заражения. В мире удельныйвес HВeAg$отрицательного гепатита В в структуреHBV$инфекции составляет 7$30%. В странах Среди$земноморья (Италия, Греция и Израиль) составляет50$80%, Азии (Гонконг, Тайвань, Китай, Япония) $30$55% [45].

В исследовании, проведенном в клинике им.Е.М. Тареева ММА им. Е.М. Сеченова, среди 203больных с хронической HBV$инфекции частотаHBeAg$негативного гепатита составила 27% [1].

Стандартная схема лечения интерфероном$αпри хроническом HBeAg$отрицательном гепатите Внедостаточно эффективна; более чем у 2/3 больных,первоначально ответивших на лечение, отмечаетсярецидив болезни. Результаты 4 рандомизированныхконтролируемых исследований интерферона$α по$казывают, что стойкий ответ (исчезновение ДНКHBV из сыворотки и нормализация аминотрансфе$раз) и клиренс HВsAg наблюдается в 24% и 2,5%случаях, соответственно [25, 41]. Увеличение про$должительности лечения до 12 мес и даже 24 мес по$вышает вероятность стойкого ответа. Отмечено, чтопри стойком ответе снижается риск развития ГЦК(1,7% против 10%) и смертность (3,5% против12,5%) [40].

В ряде работ отмечена эффективность ламиву$дина, однако частота стойкого ответа не превышала10$20%. В крупном рандомизированном исследова$нии в Европе и Канаде, включавшем 108 пациентов,к концу 12 мес лечения ламивудином ответ (норма$лизация АЛТ и исчезновение ДНК HBV) был достиг$нут у 63%, однако через 6 мес после прекращения ле$чения ответ сохранился только у 11% пациентов [50].

Интерферон�α (9�10 млн ЕД 3 раза в неделю в те�чение 12 мес) или ламивудин (в течение 2 лет и более) �стандарт лечения хронического HВeAg�отрицатель�ного гепатита В.

Пилотное исследование комбинированной те$рапии интерфероном$α (6 млн 3 р/нед) и ламивуди$ном (100 мг/с) в течение 12 мес не показало ее досто$верного преимущества перед монотерапией каждымиз этих препаратов; так, стойкий ответ наблюдалсялишь в 14% случаев [51]. Однако поиски оптималь$ного сочетания и длительности лечения ламивуди$ном и интерфероном$α продолжаются.

Хронический гепатит В с внепеченочными прояв+лениями. Так как большинство внепеченочных про$явлений хронической HBV$инфекции обусловлены

иммунопатологическими реакциями, лечение этихбольных интерфероном$α, обладающим иммуности$мулирующим действием, представляет известныетрудности. Тем не менее, имеется ряд наблюденийоб успешном применении интерферона$α как в видемонотерапии, так и в комбинации с аналогами нук$леозидов при гломерулонефрите, узелковом полиар$териите и тяжелой полинейропатии, обусловленныхHBV. При тяжелых, угрожающих жизни, системныхпроявлениях HBV$инфекции оправдано применениекороткого курса стероидной терапии (для подавле$ния активности иммунопатологических реакций), споследующим лечением ламивудином [3].

В клинике им. Е.М. Тареева описаны наблюде$ния эффективности интерферона$α и ламивудинапри хроническом гепатите В с выраженными внепе$ченочными проявлениями [7, 8].

Хронический гепатит В с дельта+агентом (гепа+тит дельта). Рекомендуемая в настоящее время схе$ма включает применение высоких доз интерферона$α (6$10 млн Ед каждый день или 3 р/нед) в течениегода и более. Стойкий ответ наблюдается лишь в 15$20% случаев [20].

Стандартная противовирусная терапия (интер$ферон$α 5 млн Ед/ежедневно в течение 12 мес) про$водилась у 6 больных в клинике им. Е.М. Тареева.Нормализация аминотрансфераз и клиренс РНКHDV к концу лечения отмечены у одного больного, вдвух случаях наблюдалась нормализация аминотра$нсфераз, но при этом сохранялась РНК HDV в сыво$ротке крови. В трех остальных случаях не отмеченони вирусологического, ни биохимического ответа.Ни в одном случае не было клиренса HBsAg. Часто$та стойкого ответа составила 16,6%, что соответству$ет результатам других, более крупных исследованийэффективности интерферона$α при ХГD [33].

Использование при ХГD тимозина$α, рибави$рина и ламивудина, которые применяются при лече$нии хронического гепатита В и С, оказалось неэф$фективным [23, 32].

В настоящее время в экспериментальных ис$следованиях показано, что клевудин $ нуклеозидныйаналог тимина $ активно подавляет репликациюHDV [13]. В 2003 году планировалось начало II фазыклинических испытаний клевудина при хроничес$кой HDV$инфекции. Кроме того, рассматриваетсявозможность применения при ХГD нового классапрепаратов $ ингибиторов реакции пренилирова$ния, которая необходима для жизнедеятельности ви$руса [24].

Декомпенсированный цирроз печени. При деком$пенсированном циррозе печени 5$летняя выживае$мость без трансплантации печени составляет менее20% [1, 16]. В ряде работ отмечена эффективностьинтерферона$α; в 15$23% случаев достигнута серо$конверсия HВeAg, клиренс ДНК HBV и клиническоеулучшение, однако положительные результаты наб$людались в основном при циррозе класса А поЧайлд$Пью, а у более тяжелых больных ответ на ле$чение встречался очень редко [27]. Кроме того, при$менение стандартных доз интерферона$α при де$компенсированном циррозе печени опасно развити$ем серьезных осложнений (тромбоцитопения, кро$вотечение, сепсис и др.). В ряде работ показана огра$ниченная эффективность малых доз интерферона$α

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

12

(0,5$1,0 млн Ед в сутки) [42]. Таким образом, приме$нение интерферона$α может быть эффективно и оп$равдано только при начальных признаках декомпен$сации цирроза печени.

У больных декомпенсированным циррозом пе$чени, в том числе находящихся в листе ожиданиятрансплантации печени, показана эффективностьламивудина: на фоне супрессии ДНК HBV и серо$конверсии е$антигена наблюдается улучшение кли$нических и биохимических показателей состоянияпечени. У пациентов, выживших в течение первых 6месяцев терапии, дальнейшая 2$летняя выживае$мость составила 86% [22]. В другом крупном исследо$вании выживаемости больных (n=23) тяжелым деком$пенсированным циррозом печени (класс С по Чайлд$Пью), получавших ламивудин, в сравнении с ретрос$пективными данными выживаемости аналогичных повозрасту, полу и тяжести больных, на фоне приема ла$мивудина отмечено снижение индекса Чайлд$Пью на3 балла, по сравнению с его увеличением на 1 балл вконтрольной группе [54]. Необходимость в тран$сплантации печени составила 35% в группе, получав$шей лечение, и 74% в контрольной группе. Наиболь$шее улучшение клинической картины наблюдаетсячерез 6$9 мес после начала лечения. В нашей клиникемы наблюдали случаи успешного лечения ламивуди$ном больных декомпенсированным циррозом печенина фоне активной HBV$инфекции [2].

Однако прогноз у этих больных остается оченьсерьезным, и консервативная терапия может покарассматриваться лишь как этап подготовки к тран$сплантации печени.

Профилактика и лечение реактивации хроничес+кой HBV+инфекции на фоне иммуносупрессивной тера+пии. Больным с хронической HBV$инфекцией (в томчисле при «неактивном носительстве HBsAg), кото$рым показана иммуносупрессивная терапия, реко$мендуют на фоне химиотерапии прием ламивудинадля контроля над репликацией вируса и профилак$тики обострения гепатита [34, 46]. В нашей клиникеописано наблюдение успешного лечения ламивуди$ном реактивации хронической HBV$инфекции потипу фульминантного гепатита, развившейся на фо$не химиотерапии В$клеточной лимфомы [9].

В схемах химиотерапии онкологических забо$леваний, включавших интерферон$α как противо$опухолевый препарат, также отмечено его противо$рецидивное действие в отношении реактивации хро$нической HBV$инфекции.

В настоящее время нуклеозидные аналоги,прежде всего ламивудин, рассматриваются как аль$тернатива или дополнение к специфической имму$нопрофилактике HBIg у больных с хроническойHBV$инфекцией в пред$ и посттрансплантационномпериоде. При этом ламивудин значительно снижаетриск рецидива HBV$инфекции в донорской печении повышает выживаемость больных [43].

Литература:

1. Абдурахманов Д.Т. Клинико$морфологическая характе$ристика хронического гепатита В. Дисс. док. мед. наук,Москва, 2003.

2. Абдурахманов Д.Т., Крель П.Е., Ибрагимова М.М. и др.

Возможности лечения декомпенсированного циррозапечени, обусловленного вирусом гепатита В. // Врач.$2002.$ №10.$с. 30$31.

3. Абдурахманов Д.Т., Русских А.В. Внепеченочные прояв$ления хронической HBV$инфекции. // Клиническаяфармакология и фармакотерапия.$2003.$№1.$с.18$22.

4. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Кли$нико$морфологическая характеристика хроническоговирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином. //Росс. жур. гастр. гепат. колопрок.$2003.$№1.$с.65$72.

5. Ибрагимова М.М., Крель П.Е., Абдурахманов Д.Т. и др.Эффективность ламивудина при хроническом HbeAg$негативном гепатите В. // Клиническая медицина.$2003.$№6.$с.49$52.

6. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хроническогогепатита В. // Росс. жур. гастр. гепат. колопрок.$1998.$№5.$с.57$60.

7. Ильянкова А.А., Крель П.Е., Комягин Ю.В., ИльинаН.А. Лечение интерфероном$α тяжелой полинейропа$тии, обусловленной вирусом гепатита В. // Тер. Архив.$1998.$№11.$с.24$25.

8. Милованова С.Ю., Абдурахманов Д.Т., Козловская Н.Л. идр. Выраженные внепеченочные проявления у больнойхроническим гепатитом В низкой степени активности.// Тер. архив.$2002.$№8.$с.70$72.

9. Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Реакти$вация хронической HBV$инфекции: основные причи$ны, диагностика, профилактика и лечение. // Практи$кующий врач.$2004.$№1.$с.2$5.

10. Barbaro G., Zechini F., Pellicelli A.M. et al. Long$term effi$cacy of interferon alpha$2b and lamivudine in combinationcompared to lamivudine monotherapy in patients withchronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial.// J Hepatology.$2001.$Vol.35.$p.406$411.

11. Blumberg B.S. Hepatitis B virus, the vaccine, and the controlof primary cancer of the liver. Proc Natl Acad Sci USA,1997, 94, 7121$7124.

12. Boni C., Penna A., Ogg G. et al. Lamivudine treatment canovercome cytotoxic T$cell hyporesponsiveness in chronichepatitis B: new perspectives for immune therapy. //Hepatology.$2001.$Vol.33,N4.$p.963$971.

13. Casey J., Cote P., Chu C. et al. Treatment of chronic HDVinfection with L$FMAU strongly inhibits HDV viremia. //X International Symposium on Viral Hepatitis and LiverDisease, 2000, Atlanta, USA, Abstract.

14. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. et al. Pretherapy alanineaminotransferase level as a determinant for HBeAg serocon$version during lamivudine therapy in patients with chronichepatitis B. // Hepatology.$1999.$Vol.30.$p.770$774.

15. Conjeevaram H.S., Lok A.S. Management of chronic hepati$tis B. // J Hepatology.$2003.$Vol.38.$S90$S103.

16. De Jongh F.E., Janssen H.L., de Man R.A. et al. Survivaland prognostic indicators in hepatitis B surface antigen$posi$tive cirrhosis of the liver. // Gastroenterology.$1992.$Vol.103.$p.1630$1635.

17. De Man R.A., Niesters H.G. Clinical aspects of nucleosideanalogue resistance in chronic hepatitis B. // Proceding ofEASL Meeting, Geneva, 2003. Chronic viral hepatitis:understaning and managing resistance to treatment, p.50$59.

18. Di Bisceglie A.M. Combination therapy of hepatitis B. //Gut.$2002.$Vol.49.$p.540$543

19. Dienstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L. et al. Lamivudine asinitial treatment for chronic hepatitis B in the United States.// New Engl J Med.$1999.$Vol.341,N17.$p.1256$1263.

20. Farci P., Mandas A., Coiana A. et al. Treatment of chronic

1’2004

13

hepatitis D with interferon alfa$2a. // New Engl. J Med.$1994.$Vol.330.$p.88$94.

21. Fattovich G., Giustina G., Realdi G. et al. Long$term out$come of hepatitis B e$antigen$positive patients with compen$sated cirrhosis treated with interferon alfa. // Hepatology.$1997.$Vol.26.$p.1338$1342.

22. Fontana R.J., Perillo R., Hann H.W. et al. Determinants of sur$vival in 133 patients with decompensated chronic hepatitis Btreated with lamivudine. // Hepatology.$2000.$Vol.32.$p.221A.

23. Garripoli A., Di Marco V., Cozzolongo R. et al. Ribavirintreatment for chronic hepatitis D: a pilot study. // Liver.$1994.$Vol.141.$p.154$157.

24. Glenn J.S., Watson J.A., Havel C.M., White J.M.Identification of a prenilation site in delta virus large antigen.// Science.$1992.$Vol.256.$1331$1333.

25. Hadziyannis S., Bramou T., Makris A. et al. Interferon alfa$2b treatment of HBeAg negative/serum HBV$DNA positivechronic active hepatitis type B. // J Hepatology.$1990.$Vol.11(Suppl.1).$p.133$136.

26. Honkoop P., de Man R.A., Zondervan P.E., Schalm S.W.Histological improvement in patients with chronic hepatitisB virus infection treated with lamivudine. // Liver.$1997.$Vol.17,N2.$p.103$106.

27. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., Park Y.Interferon alpha for patients with clinically apparent cirrhosisdue to chronic hepatitis B. // Gastroenterology.$1993.$Vol.104.$p.1116$1121.

28. Ikeda K., Saitoh S., Suzuki Y. et al. Interferon decreaseshepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosiscaused by the hepatitis B virus. A pilot study. // Cancer.$1998.$Vol.82.$p.827$835.

29. Kao J.H., Wu N.H., Chen P.J. et al. Hepatitis B genotypesand response to interferon therapy. // J Hepatology.$2000.$Vol.33.$p.998$1002.

30. Krogsgaard K. Does corticosteroid pretreatment enhance theeffect of alfa interferon treatment in chronic hepatitis Bα // JHepatology.$1994.$Vol.20.$p.159$162.

31. Lai C.L., Chen R.W., Leung N.W. et al. A one$year trial oflamivudine for chronic hepatitis B. // New Engl. J Med.$1998.$Vol.339,N2.$p.61$68.

32. Lau D.T., Doo E., Park Y. et al. Lamivudine for chronic deltahepatitis. // Hepatology.$1999.$Vol.30.$p.546$549.

33. Lau J.Y., King R., Tibbs C.J. et al. Loss of HBsAg with inter$feron$α therapy in chronic hepatitis D virus infection. // JClin Virol.$1993.$Vol.34.$p.292$296.

34. Liao C.A., Lee C.M., Wu H.C. et al. Lamivudine for treat$ment of hepatitis B virus reactivation following chemothera$py for non$Hodgkin lymphoma. // Br J Hematol.$2002.$Vol.116.$p.166$169.

35. Liaw Y.F., Leung N.W., Chang T.T. et al. Effects of extendedlamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitisB. // Gastroenterology.$2000.$Vol.119.$p.172$180.

36. Liaw Y.F., Lin S.M., Chen T.J. et al. Beneficial effect ofprednisolone withdrawal followed by human lymphoblastoidinterferon on the treatment of chronic type B hepatitis inAsians: a randomized controlled trial. // J Hepatology.$1994.$Vol.20.$p.175$180.

37. Liaw Y.F., Tsai S.L., Chien R.N. et al. Prednisolone primingenhance Th1 response and efficacy of subseqent lamivudinetherapy in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology.$2000.$Vol.32,N.3.$p.604$609.

38. Lin S.M., Sheen I.S., Chien R.H. et al. Long$term beneficialeffect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis

B virus infection. // Hepatology.$1999.$Vol.29.$p.971$974.

39. Niederau C., Heintges T., Lange S. et al. Long$term follow$up of HBeAg positive patients treated with interferon alphafor chronic hepatitis B. // New Engl. J Med.$1996.$Vol.334.$p.1422$1427.

40. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Tsiopou M. et al. Long$term outcome of interferon$alfa treated and untreatedpatients with HBeAg negative chronic hepatitis B. //Hepatology.$1999.$Vol.30.$p.343A.

41. Pastore G., Santantonio T., Milella M. et al. Anti$HBe$posi$tive chronic herpatitis B with HBV DNA in the serum:response to a 6$month course of lymphoblastoid interferon.// J Hepatology.$1992.$Vol.14.$p.221$225.

42. Perillo R., Tamburro C., Regenstein F. et al. Low$dose,titratable interferon alfa in decompensated liver diseasecaused by chronic infection with hepatitis B virus. //Gastroenterology.$1995.$Vol.109.$p.908$916.

43. Perrillo R.P., Wright T., Rakela J. et al. A multicenter UnitedStates $ Canadian trial to assess lamivudine monotherapybefore and after liver transplantation for chronic hepatitis B.// Hepatology.$2001.$Vol.33,N2.$p.424$432.

44. Rizzetto M. Therapy of chronic viral hepatitis: a critical view.// Ital J Gastroenterol Hepatol.$1999.$Vol.31.$p.781$793.

45. Rizzetto M., Volpes R., Smedile A. Response of pre$coremutant chronic hepatitis B infection to lamivudine. // J MedVirol.$2000.$Vol.61.$p.398$402.

46. Rossi G., Pelizzari A., Motta M., Puoti M. Primary prophilax$is with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronicHbsAg carriers with lymphoid malignancies treated withchemotherapy. // Br J Haematol.$2001.$Vol.115.$p.58$62.

47. Schalm S.W., Heathcote J., Cianciara J. et al. Lamivudineand alpha interferon combination treatment of patients withchronic hepatitis B infection: a randomized trial. // Gut.$2000.$Vol.46,N4.$p.562$566.

48. Schiff E.R., Karayalcin S., Grimm I. et al. A placebo con$trolled study of lamivudine and interferon alpha$2b inpatients who previously failed interferon therapy. //Hepatology.$1998.$Vol.28.$p.388A.

49. Serfaty L., Thabut D., Zoulim F. et al. Sequential treatmentwith lamivudine and interferon monotherapies in patientswith chronic hepatitis B not responding to interferon alone:results of a pilot study. // Hepatology.$2001.$Vol.34,N3.$p.573$577.

50. Tassopoulos N.C., Volpes R., Pastore G. et al. Efficacy oflamivudine in patients with hepatitis B e antigen$negative/hepatitis B virus DNA$positive (pre$core mutant)chronic hepatitis B. Lamivudine precore mutant study group.// Hepatology.$1999.$Vol.29,N3.$p.889$896.

51. Tatulli I., Francavilla R., Luca Rizzo G. et al.Lamivudine andalpha$interferon in combination long term for precore mutantchronic hepatitis B. // J Hepatology.$ 2001.$Vol.35.$p.805$810

52. Van Bommel F., Wunsche T., Schurmann D., Berg T.Tenofovir treatment in patients with lamivudine$resistanthepatitis B mutants strongly affects viral replication. //Hepatology.$2002.$Vol.36.$p.507$508.

53. Wong D.H., Cheung A.M., Heathcote J. Effect of alpha$interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen$positive chronic hepatitis B: a meta$analysis. // Ann. Intern.Med.$1993.$Vol.119.$p.312$323.

54. Yao F.Y., Terrault N.A., Freise C. et al. Lamivudine treatmentis beneficial in patients with severely decompensated cirrhosisand actively replicating hepatitis B virus infection awaitingliver transplantation: a comparative study using a matched,untreated cohort. // Hepatology.$2001.$Vol.34.$p.411$417.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

14

Вирусный гепатит С $ одна из основных причин

хронических диффузных заболеваний печени во всем

мире. Большое внимание к этой инфекции определяется

прежде всего ее широкой распространенностью и высо$

кой частотой развития хронического заболевания. Ин$

фицированность населения вирусом гепатита С (HCV) в

разных странах мира неодинакова и составляет, по дан$

ным ВОЗ, в настоящее время от 0,5$1% (Северная Евро$

па, Соединенное Королевство, Бельгия) до 4$10% (Афри$

ка, Ближний Восток, Юго$Восточная Азия), составляя в

среднем в мире 3%, а число инфицированных лиц на пла$

нете достигает не менее 170 млн. человек [22].

На основании различий в нуклеотидных последова$

тельностях в 30% и более выделяют генотипы HCV, кото$

рые, в свою очередь, включают множество субтипов, от$

личающихся друг от друга по последовательности нукле$

отидов на 20$30%. Идентифицировано 6 генотипов

(классификация по Simmonds P., 1999 [18]) и более 90

субтипов вируса (рис. 1).

Рис. 1. Филогенетическое дерево генотипов вируса ге+патита С (по P. Simmonds, 1999) [18]

В настоящее время показано, что в то время как од$

ни генотипы HCV распространены по всему миру, другие

ограничены определенными географическими областями.

Генотипы 1, 2 и 3 наиболее часто встречаются во всех стра$

нах мира, однако при изучении распределения субтипов (в

рамках этих генотипов) обнаруживаются значительные

различия. Так, в Северной Америке превалирует субтип 1а;

в Северной и Центральной Европе чаще встречаются 1b и

1a (Ross R.S. et al., 2000), в Прибалтике 1b и 3а , в Испании

и Португалии $1b, во Франции $ 1b и 3a, в Италии $ 1b, на

Ближнем Востоке $ 1а, 3а, в Юго$Восточной Азии и Китае

$ 1b и 2а. Географическое распределение более редких ге$

нотипов HCV также хорошо документировано: 4$й гено$

тип превалирует в Египте и Центральной Африке; 5$й $ в

Южной Африке, а 6$й $ в Гонконге и во Вьетнаме.

Данные по генотипической структуре HCV в различ$

ных странах мира в целом достаточно стабильны и воспро$

изводимы, однако миграция населения и другие факторы

могут значительно поменять генотипическую структуру в

том или ином регионе. Изучение генотипов вируса гепати$

та С имеет большое эпидемиологическое значение, позво$

ляя с высокой точностью верифицировать источник ин$

фекции. Мониторинг генотипической структуры вируса

гепатита С в популяции позволяет судить о тенденциях

распространения инфекции и возможных ее источниках.

Так, данные в пользу недавних изменений генотипичес$

кой структуры в Европе (увеличение доли 1а и особенно 3а

при снижении доли 1b и 2a/c у молодых пациентов) гово$

рят, по$видимому, об особой эпидемиологической роли

внутривенных потребителей наркотиков, среди которых

1а и 3а субтипы особенно распространены[5, 21].

Важнейшим вопросом, который интенсивно диску$

тируется в литературе последних лет, является влияние

генотипа HCV на течение и исходы вирусного гепатита С.

Для однозначного решения этого вопроса требуются не

только длительные проспективные исследования на

большом числе больных, но и наблюдение естественного

течения инфекции. Данные существующих проспектив$

ных исследований крайне противоречивы. В основном

обсуждается негативное влияние первого генотипа, осо$

бенно субтипа 1b, на течение и прогноз болезни (в част$

ности, на канцерогенез). При этом ряд авторов не обна$

руживает различий в тяжести течения, морфологических

изменениях в печени и прогнозе HCV$инфекции у боль$

ных с различными генотипами HCV [3,13, 23].

Другие авторы, наоборот, указывают на то, что у

больных, инфицированных 1 генотипом вируса, быстрее

развиваются цирротические изменения, более активно

протекает воспалительный процесс в печени и чаще раз$

вивается гепатокарцинома [10, 15], но влияние генотипа

оказывается все равно значительно меньше, чем других

факторов риска, например, употребления алкоголя [16] и

возраста пациентов [11].

Некоторые авторы получили противоречивые дан$

ные относительно влияния генотипа возбудителя на те$

чение и исходы вирусного гепатита С. Так, Booth J.C. и

др. [5] при сравнении гистологических данных обнару$

жили большую выраженность воспалительно$некроти$

ческих процессов у больных с субтипом 1b (по сравнению

с другими субтипами), но различий в степени фиброза

обнаружить не удалось. Adinolfi L.E. и др. [4], обследовав

324 пациента ХВГС, не обнаружили связи между геноти$

пом HCV и темпами прогрессирования в цирроз печени,

но пришли к выводу, что генотипы определяют различ$

ные гистологические и биохимические проявления, не

коррелирующие со стадией фиброза, в частности, у паци$

ентов с генотипом HCV 2а/с или несколькими генотипа$

ми наблюдали более высокий индекс гистологической

активности, чем у пациентов с генотипом 1b, тогда как по

степени фиброза различий отмечено не было. Кроме то$

го, у пациентов с генотипом 3а отмечена более высокая

частота стеатоза, чем среди пациентов, инфицированных

другими генотипами.

В любом случае рандомизация подобных исследо$

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ГЕНОТИПОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С в САНКТ#ПЕТЕРБУРГЕ

Эсауленко Е.В., Ветров Т.А., Дунаева Н.В., Го А.А.Санкт�Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова,

НИИ гриппа РАМН

1’2004

15

ваний представляет большие трудности, так как пациен$

ты, инфицированные 1b генотипом, оказываются, как

правило, значительно старше недавно инфицированных

HCV 3a молодых пациентов (что уже само по себе может

служить причиной рассматриваемых различий). Косвен$

но это подтверждается рандомизированным по полу и

возрасту исследованием N.V. Naoumov et al. [13], не выя$

вившим связи между прогнозом вирусного гепатита С (и

в частности, частоты формирования гепатокарциномы

при циррозе этой этиологии) и генотипом вируса. Связи

между частотой эпизодов декомпенсации печеночной

функции и генотипом вируса также обнаружить не уда$

лось [17]. Таким образом, представления о влиянии гено$

типа вируса на течение и исходы инфекции представля$

ются в настоящее время чрезвычайно неоднозначными и

противоречивыми.Несмотря на то, что в вопросе влияния генотипа

HCV на течение и исходы вирусного гепатита С консен$

суса пока не достигнуто, все исследователи сходятся на

значительной роли генотипа вируса как независимого

прогностического критерия успешности противовирус$

ной терапии: в ряде исследований показано, что генотип

1b сочетается с более высоким уровнем виремии и худ$

шим ответом на противовирусную терапию [6, 12].

Значительное влияние генотипа сохраняется и при

применении новейшей комбинированной схемы лече$

ния рибавирином и пегилированным интерфероном$

альфа: в крупном рандомизированном исследовании M.

Manns и др. [9] при применении различных схем для ле$

чения 1530 больных хроническим гепатитом С было вы$

явлено, что при лечении пегилированным интерферо$

ном$альфа в сочетании с рибавирином больных с 1 гено$

типом HCV устойчивый вирусологический ответ дости$

гался в 42% случаев (у больных со 2 и 3 генотипами $ в

82%), а при лечении обычным интерфероном$альфа

(также в сочетании с рибавирином) $ в 33% (HCV 2$3 $

79%). Более того, K.G. Hadlock и др. [7], сравнивая титры

антител к Е2 у больных 1 и 2 генотипом, пришли к выво$

ду о том, что именно значительно более слабый гумо$

ральный ответ у больных, инфицированных 1 генотипом

вируса, является причиной более высокой вирусной наг$

рузки (по сравнению с HCV генотипом 2).

Цель исследования: Оценить современную геноти$

пическую структуру вирусного гепатита С в Санкт$Пе$

тербурге в сопоставлении с более ранними данными.

Материалы и методы: Обследовано 111 больных ви$

русным гепатитом С, находящихся на лечении в Городс$

кой инфекционной больнице №30 им. С.П.Боткина, в

клинике Института нефрологии, в КДЦ кафедры инфек$

ционных болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и от$

делении экспериментальной терапии хронических ви$

русных гепатитов НИИ гриппа РАМН. Женщин среди

обследованных больных было 34 (31%), мужчин $ 77

(69%). Возраст больных: от 12 до 66 лет. Примерно поло$

вина пациентов (49 больных / 44%) указывали на внутри$

венное употребление наркотических средств.

Качественное определение РНК вируса проводили

в полимеразной цепной реакции с праймерами из 5' нет$

ранслируемого региона согласно протоколу V. Thiers и др.

[19]. Генотип HCV определяли с использованием прото$

колов ПЦР$RFLP (Thiers V. et al., [19]) или лимитирован$

ного сиквенса NS5b области генома HCV [14].

Результаты исследования: По субтипам вируса боль$

ные распределились следующим образом (табл. 1): 1a $ 22

больных (20%), 1b $ 35 (32%), 2a $ 3 (3%), 3a $ 45 (41%),

микст$субтипы (1a+2 $ 2 больных, 1а+3а $ 1 больной,

1b+2 $ 1 больной, 1b+3a $ 1 больной и 2+3а $ 1 больной) $

6 больных (5%). Среди больных, употреблявших наркоти$

ки внутривенно, оказалось 20 пациентов (41%), инфици$

рованных HCV$1, и 26 пациентов (53%), инфицирован$

ных HCV$2 и HCV$3 (разница показателей недостоверна,

p > 0,05). Среди больных, не употреблявших наркотики,

37 (51%) было инфицировано HCV$1, а 48 (43%) $ HCV$2

и HCV$3 (разница показателей недостоверна, p > 0,05).

Средний возраст больных, инфицированных различными

субтипами вируса гепатита С, также достоверно не разли$

чался: у больных, инфицированных субтипом 1a, он сос$

тавил 30,4±2,7 лет, 1b $ 31,5±2,5; 2a $ 23,0±4,6; 3a $

29,2±2,0; микст$субтипами $ 38,5±7,6 лет (рис.2).

Таблица 1. Распределение больных по субтипам вирусагепатита С в зависимости от способа инфицирования

* � различие недостоверно, p > 0,05.

Рис. 2. Возраст больных гепатитом С, инфицирован+ных различными генотипами вируса.

Обсуждение: Как показало настоящее исследование,

в Санкт$Петербурге среди больных вирусным гепатитом С

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

16

циркулируют 1, 2 и 3 генотипы возбудителя, но преоблада$

ют генотипы 1 (51%) и 3 (40%), а среди них $ субтипы 1b

(31%) и 3a (40%), причем наши данные указывают на оди$

наково значительную распространенность субтипа 1b и 3a

как среди лиц, употреблявших наркотические вещества

внутривенно, так и в группе больных, не употреблявших

наркотики, и не согласуются как с данными S.Viazov и др.

[20], обнаружившего значительное преобладание генотипа

1b (82%) на территории России и других стран СНГ, так и с

более поздними исследованиями К.В.Жданова (2000) [3],

который обнаружил в Санкт$Петербурге преобладание ге$

нотипа 3a (свыше 70%) над всеми остальными генотипами.

Возможным объяснением этого несоответствия мо$

жет быть значительное усиление роли наркоманов в пере$

даче вируса гепатита С в последние годы (в связи с расши$

ряющимся распространением наркомании и уменьшени$

ем роли медицинских манипуляций и гемотрансфузий в

передаче возбудителя) в сочетании с a priori большей расп$

ространенностью генотипа 3a в Санкт$Петербурге среди

лиц, употреблявших наркотики внутривенно, чем у боль$

ных с другими путями заражения. Более значительную

распространенность субтипа 3a среди внутривенных нар$

команов отмечали многие авторы, в том числе и зарубеж$

ные [1,5]. В то же самое время субтип 1b часто связывали с

заражением через медицинские манипуляции, гемотранс$

фузии и гемодиализ. Так, O. Kalinina и др. [8], исследуя

современную генотипическую структуру HCV в Санкт$

Петербурге среди пациентов отделений гемодиализа, об$

наружили значительное преобладание у них субтипа 1b

(89%). Что же касается наших данных, то следует отметить,

что распространенность генотипа 1b в группе больных, не

употреблявших наркотики (33%), незначительно отлича$

ется от распространенности этого генотипа в группе боль$

ных, употреблявших наркотики внутривенно (29%).

Полученные результаты свидетельствуют о диф$

фундировании генотипов HCV среди совокупного насе$

ления Санкт$Петербурга, в результате чего генотип 3а

вышел из популяции лиц, принимающих наркотики

внутривенно, за счет реализации других факторов и пу$

тей инфицирования. Таким же образом, по$видимому,

происходит проникновение генотипа 1b HCV в среду

наркозависимых лиц, в результате чего распределение

основных генотипов 3а и 1b становится равномерным.

Выводы.1. В настоящее время в Санкт$Петербурге не выявля$

ется различий генотипической структуры гепатита С в за$

висимости от возраста больных или пути инфицирования.

2. Лица, употребляющие наркотические вещества

внутривенно, по$прежнему играют определяющую роль

в эпидемическом процессе при вирусном гепатите С, яв$

ляясь основным резервуаром инфекции.

Список литературы.

1. Бобкова М. P., Самохвалов Е. И., Кpавченко А. В. и соавт., Гене$

тические варианты вируса гепатита C у ВИЧ$инфицирован$

ных наркоманов // Вопросы вирусологии. $ 2002. $ №3. $ C. 15

2. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у

лиц молодого возраста. $ Автореферат … д$ра мед. наук. $

СПб., 2000. $ 44 с.

3. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В., Яременко М.В. Проб$

лема изучения взаимосвязи между генотипом вируса, его

репликацией и клинико$морфологическими проявлениями

при HCV$инфекции // В кн.: "Проблема инфекции в кли$

нической медицине": Материалы научной конференции и

VII съезда итало$российского общества по инфекционным

болезням. $ СПб., 2002. $ С. 112.

4. Adinolfi L.E., Utili R., Andreana A. et al. Relationship between

genotypes of hepatitis C virus and histopathological manifesta$

tions in chronic hepatitis C patients // Eur. J. Gastroenterol

Hepatol. $ 2000. $ No12(3). $ P.299$304.

5. Booth J.C., Foster G.R., Levine T., et al. The relationship of his$

tology to genotype in chronic HCV infection // Liver. $ 1997. $

No17. $ P.144$151.

6. Chemello L., Cavalletto L., Donada C., et al. Efficacy of a sec$

ond cycle of interferon therapy in patients with chronic hepatitis

C // Gastroenterology. $ 1997. $ No113. $ P.1654$1659.

7. Hadlock K.G., Lanford R.E., Perkins S., et al. Human mono$

clonal antibodies that inhibit binding of hepatitis C virus E2 pro$

tein to CD81 and recognize conserved conformational epitopes

// J. Virol. $ 2000. $ No74(22). $ P.10407$10416

8. Kalinina O., Norder H., Vetrov T., et al. Shift in predominating

subtype of HCV from 1b to 3a in St. Petersburg mediated by

increase in injecting drug use // J. Med. Virol. $ 2001. $

No65(3). $ P.517$524.

9. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., et al.

Peginterferon alfa$2b plus ribavirin compared with interferon

alfa$2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis

C: a randomised trial // Lancet. $ 2001. $ Vol.358(9286). $

P.958$965.

10. Mita E., Hayashi N., Kanazawa Y., et al. Hepatitis C virus geno$

type and RNA titer in the progression of type C chronic liver dis$

ease // J. Hepatol. $ 1994. $ No21. $ P. 468$473.

11. Murakami C., Hino K., Korenaga M., et al. Factors predicting

progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients

with transfusion$associated hepatitis C virus infection // J. Clin.

Gastroenterol. $ 1999. $ Vol.28(2). $ P.148$152.

12. Nakano I., Fukuda Y., Katano Y., et al. Interferon responsive$

ness in patients infected with hepatitis C virus 1b differs depend$

ing on viral subtype // Gut. $ 2001. $ No49(2). $ 263$267.

13. Naoumov N.V., Chokshi S., Metivier E., et al. Hepatitis C virus

infection in the development of hepatocellular carcinoma in cir$

rhosis // J. Hepatol. $ 1997. $ No27(2). $ P.331$336.

14. Norder H., Bergstrom A., Uhnoo I., et al. Confirmation of

nosocomial transmission of hepatitis C virus by phylogenetic

analysis of the NS5$B region // J. Clin. Microbiol. $ 1998. $

No36(10). $ P.3066$3069.

15. Pozzato G., Kaneko S., Moretti M. et al. Different genotypes of

hepatitis C virus are associated with different severity of chronic

liver disease // J. Med. Virol. $ 1994. $ No43. $ P.291$296.

16. Roffi L., Redaelli A., Colloredo G., et al. Outcome of liver dis$

ease in a large cohort of histologically proven chronic hepatitis

C: influence of HCV genotype // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.

$ 2001. $ No13(5). $ P.501$506.

17. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O., et al. Determinants of

outcome of compensated hepatitis C virus$related cirrhosis //

Hepatology. $ 1998. $ No27. $ P.1435$1440.

18. Simmonds P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus // J.

Hepatol. $ 1999. $ Vol.31; Suppl. 1. $ P.54$60.

19. Thiers V., Jaffredo F., Tuveri R., et al. Development of a simple

restriction fragment length polymorphism (RFLP) based assay for

HCV genotyping and comparative analysis with genotyping and

serotyping tests // J. Virol. Methods. $ 1997. $ No65(1). $ P.9$17.

20. Viazov S., Kuzin S., Paladi N., et al. Hepatitis C virus geno$

types in different regions of the former Soviet Union (Russia,

Belarus, Moldova, and Uzbekistan) // J. Med. Virol. $ 1997. $

No53(1). $ P.36$40.

21. Vitale F., Villafrate M.R., Viviano E., et al. Distribution of hepatitis

C virus genotypes among intravenous drug users. A ten$year study in

Palermo, Sicily // New Microbiol. $ 1998. $ Vol.21(4). $ P.335$342.

22. WHO. Global Surveillance and control of hepatitis C // J. Med.

Virol. $ 1999. $ 6. $ P.35$47.

23. Yotsuyanagi H., Koike K., Yasuda K., et al. Hepatitis C virus

genotypes and hepatocellular carcinoma // Cancer. $ 1995. $

No76. $ P.1352$1355.

1’2004

17

Вопрос: Какую роль может играть вирус гепати<

та С в развитии фульминантного гепатита?

Доктор Петров В.И. Новгородская область.

Ответ: Роль вируса гепатита С (HCV) в разви$

тии фульминантного гепатита (ФГ) изучена пока не$

достаточно. Накопленный опыт клинических наб$

людений свидетельствует по крайней мере о двух ва$

риантах участия HCV в формировании ФГ. Во$пер$

вых, HCV может быть самостоятельной и единствен$

ной причиной развития ФГ. Во$вторых, HCV может

способствовать фульминантному течению гепатита

как кофактор.

Вирус гепатита С + этиологический агент ФГ:

Одно из первых сообщений об остром фульминант$

ном гепатите С появилось в 1991г (Woodfield D.G.).

Был описан случай развития посттрансфузионного

ФГ у 21$летней женщины. Пациентке была проведе$

на трансплантация печени с последующим выздо$

ровлением. В дальнейшем стали появляться и другие

клинические статьи, в которых подвергались разбо$

ру больные с фульминантным гепатитом С (Petrachi

F., 1993, Inokuchi K. et. al. 1996). Каких$либо особен$

ностей, типичных для клинической картины ФГС,

не было отмечено. Как правило, развивалось кома$

тозное состояние с печеночной энцефалопатией III$

IV ст. Заслуживает внимания факт успешного лече$

ния больного с ФГС альфа$интерфероном. Терапия

была начата на фоне уже развивавшейся энцефало$

патии IV ст. Пациент вышел из комы, транспланта$

ция печени не понадобилась. Со временем биохими$

ческие показатели нормализовались, и РНК$HCV из

крови исчезла (Gordon F.D. et. al.1995). В последние

годы большинство исследователей пришли к выводу,

что вирус гепатита С относительно редко приводит к

течению острого гепатита С по фульминантному ти$

пу: не чаще чем в 2$9% случаев. Интересно, что раз$

витие ФГ в результате инфицирования организма

только вирусом гепатита С до сих пор признается да$

леко не всеми специалистами$гепатологами.

Особый интерес представляет собой факт раз$

вития ФГ у больных с критической HCV$инфекцией

после резкой отмены иммуносупрессивной химио$

терапии, которую они получали по поводу злокаче$

ственных заболеваний. В этих случаях происходила

быстрая реактивация HCV, и, по сути, развивался

острый гепатит С по фульминантному типу. Подоб$

ные случаи свидетельствуют о наличии иммуно$

опосредованных механизмов поражения печени при

HCV$инфекции. Не исключено, что в патогенезе

развития ФГС немаловажная роль принадлежит и

патогенности и вирулентности самого вируса гепа$

тита С. На это указывают результаты проведенного

эксперимента инфицированием HCV шимпанзе

(Farei P. еt. аl. 1999).

Вирус гепатита С как кофактор в развитии

ФГС: Накопленный к настоящему времени клини$

ческий опыт свидетельствует, что значительно чаще

ФГ развивается под действием двух вирусов: вируса

гепатита В (HBV) и вируса гепатита С. Подтвержде$

нием этого может служить тот факт, что у больных с

HВsAg, ФГ отмечается в 10 раз чаще (23,1%), чем у

больных без HВsAg (2,9%). Сегодня доминирует точ$

ка зрения, что HCV, участвуя в развитии ФГ в каче$

стве кофактора, может становиться причиной ле$

тальности. Однако при одновременном заражении

HBV и HCV возможен и благоприятный исход ФГ с

выздоровлением от гепатита В и формированием

хронического гепатита С.

Заслуживают особого внимания сообщения о

нередком развитии ФГ у больных с хроническим ге$

патитом С, которые суперинфицировались вирусом

гепатита А. Эти сообщения иллюстрируют, что не

только острый гепатит С у HBV$инфицированных

больных, но и острый гепатит А у HCV$инфициро$

ванных больных, т.е. микст гепатиты (В+С; С+А),

представляет собой потенциальную угрозу для раз$

вития ФГ.

Определение роли HCV в развитии ФГ требует

дальнейшего изучения. Однако уже сейчас имеюща$

яся информация может стать той базой, на основе

которой возможно совершенствовать практические

меры по уменьшению частоты формирования ФГ.

Прежде всего, это проведение вакцинопрофилакти$

ки ГВ и ГА, как у здоровых лиц, так и у HCV$инфи$

цированных пациентов. Подобная мера сведет к ми$

нимуму риск развития микст гепатитов и их след$

ствия $ ФГ. У больных с хроническим гепатитом С,

получающих иммуносупрессивную терапию и нуж$

дающихся в ее отмене, профилактической мерой в

отношении развития ФГС может стать правильная

организация медленной, постельной отмены имму$

носупрессивных лекарств на фоне тщательного мо$

ниторинга уровня трансаминаз.

Дальнейшее изучение механизмов и вариантов

развития ФГ с участием HCV будет способствовать со$

вершенствованию мер борьбы и профилактики этого

тяжелого заболевания.

Н.П.Блохина, Московский гепатологическийцентр, Инфекционная клиническая

больница № 1.

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ ЧИТАТЕЛЕЙ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

18

Клиническое значение повышения уровня альфа#фетопротеина(АФП) у больных с хроническим гепатитом C,

но не гепатоцеллюлярной карциномой.

Clinical Significance of Elevated Alpha�Fetoprotein (AFP) in Patients withChronic Hepatitis C, but not Hepatocellular Carcinoma.

Hu KQ, Kyulo NL, Lim N. et al.

Am J Gastroenterol. 2004 May;99(5):860�5.

Несмотря на частое выявление повышенных

уровней альфа$фетопротеина (АФП) у больных с хро$

ническим гепатитом C (ХГС), его распространенность,

факторы риска и клиническое значение остаются не$

достаточно изученными. Целью данного ретроспектив$

ного исследования явилась оценка этих параметров у

пациентов с ХГС, но не с гепатоцеллюлярной карцино$

мой. Использованы данные историй болезни и статис$

тического анализа 357 американских пациентов с ХГС

из университетского медицинского центра и регио$

нального медицинского центра для ветеранов. Прева$

лентность повышенных уровней сывороточного АФП

(т.е. > / =10.0 мкг/л) составила 23.0%, включая 15.3%

(28/183), 24.5% (25/102), и 42.0% (29/69) среди больных

с ХГC с 0 $ II, III, и IV стадиями фиброза печени соот$

ветственно. После корректировки данных, связанных с

возрастом, вирусной нагрузкой и стеатозом печени,

удалось установить, что стадия III/IV фиброза, увели$

ченное содержание аспартатаминотрансферазы (АСТ)

и удлинение протромбинового времени оставались не$

зависимо связанными с повышенными показателями

АФП у больных. Уровень АФП, равный 15.0 мкг/л, об$

ладал чувствительностью в 22.8% и специфичностью в

94.5% для III/IV стадии фиброза. Заключение. Пациен$

ты с хроническим гепатитом C в 23.0% случаев имеют

повышенные уровни АФП, которые независимо связа$

ны с III/IV стадией фиброза печени, увеличенным со$

держанием АСТ и удлинением протромбинового вре$

мени.

НОВОСТИ СО ВСЕГО МИРА

Обнаружение вируса гепатита C в носовых секретах у лиц,практикующих интраназальное применение наркотиков.

Detection of hepatitis C virus in the nasal secretions of an intranasal drug�user.

McMahon JM, Simm M, Milano D. et al.

Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2004 May 7;3(1):6.

Обоснование. Одним из источников инфицирова$

ния вирусом гепатита C (HCV) могут быть контамини$

рованные принадлежности, типа соломинок или ло$

жек, для интраназального применения кокаина и дру$

гих порошкообразных наркотиков. Существенным пре$

допределяющим условием для этого способа заражения

является присутствие HCV в носовых секретах у лиц,

практикующих интраназальное применение наркоти$

ков. Методы: кровь и образцы носовых секретов были

получены от пяти хронических пользователей наркоти$

ков, вводимых интраназально, и протестированы на

наличие РНК HCV с помощью ПЦР в реальном време$

ни. Результаты: HCV был обнаружен во всех пяти образ$

цах сывороток крови и в носовых секретах у лиц с вы$

сокой вирусной нагрузкой. Заключение: впервые проде$

монстрировано присутствие HCV в носовых секретах.

Полученные данные имеют значение для подтвержде$

ния потенциальной возможности передачи HCV путем

контакта с контаминированными носовыми секретами.

1’2004

19

НОВОСТИ СО ВСЕГО МИРА

Хронический гепатит В в сочетании с хроническим гепатитом Сбез обнаружения ДНК HBV в сыворотке.

Hepatitis B infection of the liver in chronic hepatitis C without detectable hepatitis B virus DNA in serum.

Mariscal LF, Rodriguez+Inigo E, Bartolome J. et al.

J.Med.Virol.;2004;Jun;73(2):177�86.

ДНК HBV может сохраняться в печени, при ее отсу$

тствии в сыворотке крови, после саморазрешившегося

острого гепатита B. Это явление может также встречаться

у больных с хроническим гепатитом C, однако его распро$

страненность и воздействие на гистологическую картину

печени неизвестны. ДНК HBV определяли в полимераз$

ной цепной реакции (ПЦР) и методом гибридизации in

situ в биоптатах печени от 98 больных с хроническим гепа$

титом C, негативных в отношении HBsAg и ДНК HBV в

сыворотке крови. ДНК HBV была обнаружена в печени

37/98 пациентов (37.7%) при ее отсутствии в сыворотке.

Чтобы проверить, имели ли эти пациенты ДНК HBV на

уровне, находящемся ниже предела обнаружения, ис$

пользуемого в данном исследовании (50 копий/мл), про$

ведено тестирование с помощью метода точечной гибри$

дизации. ДНК HBV в сыворотке крови удалось выявить у

12/37 больных, имевших ДНК HBV в печени. Таким обра$

зом, у 25/98 пациентов (25.5%) ДНК HBV обнаруживалась

только в печени. Это было подтверждено методом гибри$

дизации in situ, удельный вес инфицированных гепатоци$

тов варьировал в пределах от 0.1% до 12%. Среди больных

с гепатитом С длительностью менее 20 лет, инфицирован$

ные HBV лица имели достоверно (P = 0.01) более выра$

женную степень фиброза (1.64 +/$1.21), чем HBV$нега$

тивные пациенты (0.53 +/$0.66). Заключение: у значи$

тельной части больных с хронической HCV$инфекцией

обнаружена в печени ДНК HBV при ее отсутствии в сыво$

ротке крови. Для оценки влияния ДНК HBV на гистоло$

гическую картину печени необходимо проведение даль$

нейших исследований.

Отсутствие свидетельств в пользу половой передачи вирусагепатита С в моногамных парах: результаты 10#летнего

проспективного исследования.

Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamouscouples: results of 10�year prospective follow�up study.

Vandelly C, Renzo F, Romano L et al.

Am J Gastroenterol. 2004 May;99(5):855�9.

Риск половой передачи HCV$инфекции определя$

ли среди 895 моногамных гетеросексуальных партнеров

хронически инфицированных HCV лиц в ходе длитель$

ного проспективного исследования, период наблюдения

в котором составил 8,060 человек$лет. Семьсот семьдесят

шесть супругов (86,7%) наблюдались в течение 10 лет, что

составило 7,760 человек$лет наблюдения. Сто девятнад$

цать человек (13,3%), чьи инфицированные партнеры

прекратили отношения или выбыли из наблюдения

(n=50), или у которых исчез вирус (n=69), составили до$

полнительные 300 человек$лет. Наблюдавшиеся пары не

практиковали анальный секс, секс при менструациях, а

также не использовали кондом. Средняя частота половых

контактов составляла 1,8 раз в неделю. За период наблю$

дения были зафиксированы три случая инфицирования

HCV, что соответствовало заболеваемости на уровне 0,37

на 1,000 человек$лет. Однако в одном случае генотипы

HCV в паре инфицированных лиц различались $ 2a и 1b,

что исключает возможность половой передачи вируса. В

двух других парах инфицированных партнеров генотипы

HCV совпадали, однако анализ нуклеотидных последова$

тельностей участка NS5b генома HCV показал, что парт$

неры были инфицированы различными изолятами, что

опять же исключило возможность половой передачи ви$

руса. Полученные данные свидетельствуют о том, что

риск половой передачи HCV в гетеросексуальных моно$

гамных парах крайне низок или равен нулю. По$видимо$

му, отсутствует необходимость рекомендовать примене$

ние кондомов, когда один из партнеров инфицирован

HCV.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

20

ОТЧЕТЫ О СИМПОЗИУМАХ И КОНФЕРЕНЦИЯХ

39#Й КОНГРЕСС ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИПО ИЗУЧЕНИЮ ПЕЧЕНИ (EASL)

Берлин (Германия), 14 � 18 апреля 2004 г.

Ежегодная конференция Европейской ассоциации

по изучению печени, прошедшая в апреле 2004 года, как

всегда, стала заметным событием не только для европейс$

ких исследователей, но и для ученых всего мира. На этом

форуме обсужден широкий круг вопросов, посвященных:

этиологии и лабораторной диагностике вирусных гепати$

тов; новым направлениям терапии хронических гепатитов;

морфологическим изменениям в печени, системным про$

явлениям поражения печени, микст$формам вирусных ге$

патитов, в том числе в сочетании с ВИЧ$инфекцией, и

многим другим направлениям исследований. Особое место

на конференции занимало рассмотрение новых, перспек$

тивных лекарственных препаратов, находящихся на раз$

личных этапах разработки и испытаниях. Пристальное

внимание было уделено вопросам интерферонотерапии

хронических гепатитов. Учитывая это, редакционная кол$

легия решила представить вашему вниманию некоторые

абстракты, посвященные применению интерферона$аль$

фа$2b для терапии хронического гепатита С.

HCV GENOTYPE 2 AND 3 CAN BE CURED BY

PEG$ИФН$ALFA$2B AND RBV FOR 12 WKS: A RAN$

DOMIZED CONTROLLED STUDY

ВОЗМОЖНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С HCV<ИНФЕКЦИЕЙ 2 И 3 ГЕНОТИПОВ ПЭГ<ИФН<АЛЬФА<2BИ РИБАВИРИНОМ В ТЕЧЕНИЕ 12 НЕДЕЛЬ: РАНДОМИ<ЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Mangia1, N. Minerva3, G.L. Ricci10, M. Romano8, V.

Carretta4, M. Persico9, D. Bacca6, F. Spirito1, F. Vinelli2, M.

Annese5, A. Giangaspero7, G. Scotto2, A. Andriulli1

1IRCCS � CSS San Giovanni Rotondo (FG), San GiovanniRotondo, Italy, 2Ospedali Riuniti � Foggia, Universita Di Foggia,Foggia, Italy, 3Medicina � Ospedali Di Canosa, Canosa, Italy,4Medicina � Ospedali Di Venosa, Venosa, Italy, 5Medicina �Ospedali Di Policoro, Policoro, Italy, 6Medicina � Ospedali DiCasarano, Casarano, Italy, 7Medicina � Ospedali Di Bari, Bari,Italy, 8Ospedale 'S. Pertini', Roma, Italy, 9Universita Di Napoli,Napoli, Italy, 10Universita 'La Sapienza', Roma, Italy

Проведено проспективное сравнительное изучение

эффективности ПегИнтрона (Пегинтерферона альфа$2b) и

рибавирина (РБВ), применяемых в течение 12 или 24 не$

дель у не леченых ранее больных с хронической HCV$ин$

фекцией 2 и 3 генотипов. В исследование было включено

280 пациентов, получавших терапию ПегИнтроном$аль$

фа$2b в дозе 1.0 мкг/кг веса в сочетании с 1$1.2 г РБВ, ран$

домизированных в отношении 3:1 к 12 неделям (n=210,

группа A) или 48 неделям (n=70, группа B) продолжитель$

ности лечения. Для оценки эффективности использовали

количественное определение РНК HCV в сыворотке крови

на 4, 12 и 24$й неделе в процессе терапии и спустя 24 неде$

ли после ее окончания. В группе A у РНК HCV$негативных

к 4$й неделе пациентов лечение прекращали на 12$й неде$

ле, тогда как у больных с виремией интерферонотерапия

продолжалась до 24$й недели. У 130 человек в группе А с

элиминацией HCV к 4$й неделе временный вирусологи$

ческий ответ (ВВО) составил 99.2%, а устойчивый вирусо$

логический ответ (УВО) $ 89.2%; у 10% больных отмечен

рецидив заболевания. У остальных 80 пациентов в группе

A с наличием виремии к 4$й неделе ВВО регистрировался

у 81.2% лиц к 6$му месяцу терапии, УВО $ у 78.7% через

6 месяцев после ее окончания, у 2.5% больных установлен

рецидив заболевания. У 70 пациентов из группы B, ВВО и

УВО составили по 81.4% без рецидивов. Не отмечено кор$

реляции между предшествующей виремией и возникнове$

нием рецидивов.

Заключение: у большинства пациентов с HCV$инфек$

цией 2 и 3 генотипов и ранней вирусной элиминацией доста$

точным является лечение пегинтерфероном$альфа$2b и РБВ

в течение 12 недель. Более длительная терапия показана для

больных с наличием виремии после 4 недель от ее начала.

A RANDOMIZED TRIAL OF PEGINTEFERON

ALFA$2B AND LAMIVUDINE COMBINATION TREAT$

MENT VERSUS LAMIVUDINE MONOTHERAPY IN CHI$

NESE PATIENTS WITH HBEAGPOSITIVE CHRONIC

HEPATITIS B

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕК<ТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЭ<ГИНТЕРФЕРОНОМ<АЛЬФА<2b И ЛАМИВУДИНОМ ВСРАВНЕНИИ С МОНОТЕРАПИЕЙ ЛАМИВУДИНОМ УКИТАЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С HBeAg<ПОЗИТИВНЫМХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ B

H.L.Y. Chan1, N.W.Y. Leung2, A.Y. Hui1, C.T. Liew3,

A.M.L. Chim1, F.K.L. Chan1, L.C.T. Hung1, J.J.Y. Sung1

1Department Of Medicine And Therapeutics, ChineseUniversity Of Hong Kong, Hong Kong, 2Department Of Medicine,Alice Ho Nethersole Hospital, Hong Kong, 3Department OfPathology, Chinese University Of Hong Kong, Hong Kong,

Обоснование: В настоящее время спорным является

вопрос о преимуществе назначения комбинированного ле$

чения интерфероном и ламивудином по сравнению с мо$

нотерапией ламивудином при хроническом гепатите B.

Проведено рандомизированное исследование для оценки

эффективности терапии пегинтерфероном α$2b в сочета$

нии с ламивудином при хроническом гепатите B у китайс$

ких пациентов. Методы: Методом случайной выборки бы$

ло сформировано две группы в соотношении 1:1, состоя$

щие из больных с HBeAg$позитивным хроническим гепа$

титом B, получавших комбинацию пегинтерферона α$2b

(1.5 мкг/кг/неделю, максимум 100 мкг) в течение 32 недель

и ламивудина (100мг ежедневно) в течение 52 недель или

монотерапию ламивудином (100мг) на протяжении 52 не$

дель. Первичной конечной точкой являлся устойчивый ви$

русологический ответ (сероконверсия HBeAg и ДНК HBV

<500 000 копий/мл) на 24$й неделе после окончания лече$

ния.

Результаты: Пятьдесят пациентов были рандомизиро$

ваны в группы комбинированной и монотерапии. Частота

устойчивого ответа была выше среди пациентов, которые

получали лечение пегинтерфероном α$2b в сочетании с ла$

мивудином, чем монотерапию ламивудином (36% против

14%, p=0.03). К концу лечения у больных, получавших ком$

бинацию препаратов по сравнению с монотерапией ламиву$

дином, была отмечена большая частота вирусологического

ответа (60% против 28%, p=0.003), выраженное снижение log

ДНК HBV (3.91 против 2.83, p <0.001) и реже $ резистент$

ность к ламивудину (21% против 40%, p=0.045). Не установ$

лено различий в частоте нормализации уровня аланинами$

нотрансфераз и гистологическом улучшении между больны$

ми двух изученных групп к окончанию курса лечения.

1’2004

21

Заключение: У китайских пациентов с HBeAg$пози$

тивным хроническим гепатитом B комбинированное лече$

ние пегинтерфероном α$2b в сочетании с ламивудином

приводило к более выраженному вирусологическому отве$

ту, чем монотерапия ламивудином.

VIRAL DYNAMICS DURING PEG$INTERFERON

ALONE AND IN COMBINATION WITH LAMIVUDINE

ВИРУСНАЯ ДИНАМИКА В ПРОЦЕССЕ МОНОТЕ<РАПИИ ПЭГ<ИНТЕРФЕРОНОМ И ПРИ ЕГО КОМБИ<НАЦИИ С ЛАМИВУДИНОМ.

van Zonneveld1, B.E. Hansen2, H.G.M. Niesters3, R.A. de

Man1, S.W. Schalm1, H.L.A. Janssen1

1Gastroenterology And Hepatology, Erasmus Mc,Rotterdam, The Netherlands, 2Epidemiology And Biostatistics,Erasmus Mc, Rotterdam, The Netherlands, 3Virology, ErasmusMc, Rotterdam , The Netherlands

Для оценки вирусной динамики в процессе терапии

пегилированным интерфероном альфа$2b (пегИФН) и вы$

явления аддитивного эффекта при его комбинации с лами$

вудином проведено определение снижения вирусной наг$

рузки у 36 больных с HBeAg$позитивным хроническим ге$

патитом B после 24 недель лечения. Уровни ДНК HBV в

сыворотке крови определяли на 0$4, 7, 14, 21, 28$й день и

затем ежемесячно. Исчезновение HBeAg произошло у 7

пациентов (39%) в группе, получавшей комбинированную

терапию, и 8 (44%) $ в группе монотерапии. Установлено

значительно более быстрое бифазное снижение уровней

ДНК HBV среди больных на фоне лечения пегИФН в соче$

тании с ламивудином. Эффективность комбинированной

терапии составила 94.9%. В этой группе снижение ДНК

HBV в течение первой недели было связано с вирусологи$

ческим ответом. Среди пациентов, получавших монотера$

пию, установлен более сложный характер снижения уров$

ня ДНК HBV, не соответствующий бифазной модели. В

этой группе отмечен типичный ступенчатый вариант с ми$

нимальным уменьшением уровня ДНК HBV в первые не$

дели и его резким снижением после 12 $ 20 недель терапии

у 6 из 8 респондеров (75%). Заключение: Лечение пегИФН

в сочетании с ламивудином было более эффективным для

подавления репликации HBV, чем монотерапия пегИФН.

Результатом не явилось увеличение частоты устойчивого

ответа. Только у пациентов, получавших комбинированное

лечение, начальное снижение уровня ДНК HBV служило

индикатором ответа. У больных на фоне монотерапии

пегИФН ответ был связан со снижением ДНК HBV после

12 недель, вероятно, из$за повышенной иммунологичес$

кой реактивности.

LIVER HISTOLOGY IN CHRONIC HEPATITIS B

PATIENTS AFTER 1 YEAR OF TREATMENT WITH

PEGYLATED INTERFERON ALPHA$2B IN COMBINA$

TION WITH LAMIVUDINE OR PLACEBO

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕЧЕНИ УБОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ B СПУСТЯ1 ГОД ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИН<ТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА<2b В КОМБИНАЦИИ С ЛАМИ<ВУДИНОМ ИЛИ ПЛАЦЕБО

M. van Zonneveld1, P. Zondervan2, R.A. de Man1, S.W.

Schalm1, H.L.A. Janssen1

1Gastroenterology And Hepatology, Erasmus Mc,Rotterdam, The Netherlands, 2Pathology, Erasmus Mc,Rotterdam, The Netherlands

Известно, что два традиционных препарата для лече$

ния хронического гепатита B (ХГВ), интерферон и ламиву$

дин, улучшают гистологические показатели печени. В дан$

ном исследовании проведена оценка эффективности пеги$

лированного интерферона альфа$2b (пегИФН) при моно$

терапии или в комбинации с ламивудином на морфологи$

ческие изменения в печени. В двойном слепом, рандоми$

зированном, мультицентровом исследовании обследовано

266 больных с HBeAg$позитивным ХГB, получавших в те$

чение 52 недель лечение пегИФН в дозе 100 мг/неделю в

комбинации с ламивудином (100 мг/день) или с плацебо.

Доза пегИФН была уменьшена вдвое после 32 недель тера$

пии. Биопсию печени проводили до и после окончания ле$

чения. Все образцы биоптатов были зашифрованы и оцене$

ны согласно системе Ishak, которая включает шкалу некро$

воспалительных изменений (0$18) и шкалу фиброза (0$6).

Парные биоптаты удалось получить от 110 пациентов.

Средние фоновые значения в двух группах были сопоста$

вимы. В целом, отмечена положительная динамика пока$

зателей воспаления (средние значения 5.5 до лечения про$

тив 3.9 после лечения, p <0.001) и незначительный уровень

прогрессии фиброза (2.4 против 2.7, p=0.03). Некровоспа$

лительные изменения в сторону улучшения определены у

25 пациентов (48%), получавших комбинированное лече$

ние, и у 31 (53%) $ в группе монотерапии. Снижение выра$

женности фиброза чаще отмечалось в группе, получавшей

пегИФН с ламивудином, чем пегИФН с плацебо (17 паци$

ентов (33%) против 13 пациентов (22%) соответственно

(p=0.23)). У лиц, ответивших на терапию (n=48), т.е.

HBeAg$негативных в конце лечения, показатели воспале$

ния снизились в 65%, в то время как у нонреспондеров

лишь в 38% случаев (р=0.06).

Заключение: Терапия пегИФН улучшает гистологи$

ческие показатели печени у больных с ХГВ. Отмечено

уменьшение некровоспалительных изменений в печени,

но нет снижения выраженности фиброза в обеих обследо$

ванных группах.

SHORT COURSE OF PEGYLATED ALFA INTER$

FERON IN ACUTE HCV HEPATITIS

КОРОТКИЙ КУРС ЛЕЧЕНИЯ ПЕГИЛИРОВАННЫМИНТЕРФЕРОНОМ АЛЬФА ПРИ ОСТРОМ ГЕПАТИТЕ С

G. Calleri1, F. Gaiottino1, G. Leo1, S. Belloro1, P.

Romano2, G. Dalmasso2, A. Traverso3, R. Carbone 4, P.Orsi4, G.

Tinelli5, P. Caramello1, G. Di Perri1

1Departmento Fo Infectious Diseases � 'Amedeo Di Savoia 'Hospital, Torino, Italy, 2Departmento Fo Infectious Diseases �'S.Croce Hospital', Cuneo, Italy, 3Departmento Fo InfectiousDiseases � 'Ospedale Regionale', Aosta, Italy, 4Departmento FoInfectious Diseases � 'SS.Antonio E Biagio' Hospital, Alessandria,Italy, 5Departmento Fo Infectious Diseases � 'Ospedale Civile',S.Angelo Lodigiano, Italy

Обоснование: Острый гепатит C редко протекает с

выраженной симптоматикой и приводит к хронизации за$

болевания в 70$85% случаев. Раннее лечение интерферо$

ном$альфа в течение 6 месяцев снижает частоту развития

хронических форм инфекции. Целью исследования яви$

лась оценка эффективности более короткого курса тера$

пии ПЭГ$ интерфероном. Методы: В мультицентровом

открытом исследовании диагноз острого гепатита C стави$

ли на основании повышенных уровней АЛТ, выявления

РНК HCV и анти$HCV сероконверсии за предшествующие

6 месяцев. Лечение проводили с помощью пегинтерферона

$альфа$2b в дозе 1,5 мкг/кг/неделю в течение 3 месяцев.

Результаты: В исследование было включено девятнадцать

больных из 6 медицинских центров. Предварительные ре$

зультаты базируются на данных, полученных от 15 пациен$

тов, которые закончили курс терапии (7/15 мужчин, сред$

ний возраст 31 год, факторы риска: 10 человек $ внутри$

венные наркоманы, 1 $ медицинский работник, 4 $ неизве$

стны). Генотипы HCV распределялись следующим обра$

зом: 1a/b=6, 2a/c=5, 3a=2, 4=2 пациента. Средний уровень

АЛТ в острой фазе заболевания составил 955 (в диапазоне

401$1893). У 8 из 15 больных заболевание протекало в кли$

нически выраженной форме. Лечение было начато в тече$

ние 4$90 дней и хорошо переносилось пациентами: не от$

мечено серьезных побочных эффектов и резкого повыше$

ния АЛТ. Один человек был исключен из дальнейшего

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

22

наблюдения по логистическим причинам. Исчезновение

РНК HCV установлено в ПЦР у 13 из 14 пациентов через

один месяц и у 14 из 14 $ на 3$й месяц лечения. 8/14 боль$

ных (57%) оставались РНК HCV $ негативными в течение

последующего периода наблюдения (в среднем 3 месяца,

в диапазоне 1$12), в то время как у 6/14 (43%) через 1 ме$

сяц вновь определялась виремия. Рецидив заболевания

встречался чаще у пациентов с генотипом 1 (4/6 случа$

ев=66%), чем с генотипами 2$3$4 (2/8=25%) и у лиц женс$

кого пола (5/7=75%, против 1/7=14%; тест Фишера

p=0,04).

Заключение: Пегилированный интерферон хорошо

переносится больными с острым гепатитом C. После

быстрой элиминации HCV часто возникает рецидив забо$

левания у пациентов с генотипом 1. Более агрессивная те$

рапия, возможно с включением в схему лечения рибави$

рина или увеличением продолжительности курса, предс$

тавляется перспективной, по крайней мере при инфек$

ции, вызванной HCV 1 генотипа.

PEGYLATED INTERFERON PLUS RIBAVIRIN FOR

THE TREATMENT OF RECURRENT HCV INFECTION

AFTER LIVER TRANSPLANTATION

ПРИМЕНЕНИЕ ПЕГИЛИРОВАННОГО ИНТЕР<ФЕРОНА В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ ДЛЯЛЕЧЕНИЯ РЕКУРРЕНТНОЙ HCV<ИНФЕКЦИИ ПОСЛЕТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

S. Lorenzini1, M. Biselli1, A. Gramenzi1, F. Bollino1,

C. Cursaro1, M. Bernardi1, P. Andreone1

1Dipartimento Di Medicina Interna, Cardioangiologia,Epatologia Dell'Universitα Di Bologna, Servizio Di SemeioticaMedica / Policlinico S. Orsola�Malpighi, Bologna, Italy

Повторная инфекция, обусловленная вирусом гепа$

тита C (HCV), часто встречается после трансплантации пе$

чени (ТП) и приводит к развитию хронического гепатита и

цирроза, однако роль антивирусной терапии остается не$

известной. Между ноябрем 2001 г. и октябрем 2003 г. обсле$

довано 18 больных после ТП с рекуррентной HCV$инфек$

цией, получавших лечение пегилированным интерферо$

ном$альфа$2b (80 мг/неделю) и рибавирином (600

мг/день). У четырнадцати пациентов определен генотип 1,

у двух $ 2a/2c и у одного $ генотип 4 HCV. В начале лечения

средний уровень РНК HCV составлял 5 MEq/мл (диапазон

0,07$22,8 MEq/мл). У трех из 18 человек установлен ком$

пенсированный цирроз печени и у 15 $ гистологически

подтвержденный хронический гепатит. Спустя 6 месяцев

лечение было продолжено в течение дополнительных 6 ме$

сяцев только у пациентов с отсутствием РНК HCV в сыво$

ротке крови. Все больные с циррозом печени выбыли из

исследования после 3 месяцев лечения из$за развившейся

декомпенсации. Через 6 месяцев от начала терапии исчез$

новение РНК HCV отмечали в 8/18 (44%) случаев. К концу

лечения лишь 7/18 (39%) человек были РНК HCV$негатив$

ными, поскольку у одного пациента возникла повторная

виремия на 9$м месяце. После 6 месяцев терапии устойчи$

вый вирусологический ответ был отмечен в 6/18 (33%) слу$

чаях. У шестнадцати больных зафиксирована анемия и у 12

$ нейтропения. Пациенты с нейтропенией получали лече$

ние гранулоцит$колониестимулирующим фактором без

модификации схемы назначения пегилированного

интерферона$альфа$2b. У больных с анемией дозы рибави$

рина были уменьшены в 6 случаях и у 2 человек препарат

был отменен. Остальным 8 пациентам был назначен эрит$

ропоэтин и у 4 из них впоследствии уменьшили дозу риба$

вирина.

Заключение: У пациентов после ТП с текущим хро$

ническим гепатитом C терапия пегилированным интерфе$

роном в сочетании с рибавирином эффективна в 1/3 случа$

ев. Однако встречаются серьезные побочные эффекты,

включая декомпенсацию у больных с циррозом печени.

EFFICACY OF PEG$INTERFERON ALPHA$2B

(PEGINTRON) MONOTHERAPY IN ACUTE HEPATITIS

C: A PRELIMINARY ANALYSIS

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ ПЕГИНТЕР<ФЕРОНОМ АЛЬФА<2B (ПЕГИНТРОНОМ) ПРИ ОСТ<РОМ ГЕПАТИТЕ C: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ.

Santantonio1, E. Sinisi1, F. Signorile1, A. Guastadisegni1,

C. Casalino1, M. Mazzola2, R. Francavilla2, G. Pastore1

1Clinic Of Infectious Diseases, University Of Bari, Bary,Itali, 2Division Of Infectious Diseases, Bisceglie Hospital, Itali

Монотерапия интерфероном позволяет снизить час$

тоту развития хронических форм инфекции при остром ге$

патите C (ОГC) и вызывает устойчивый вирусологический

ответ в 98% случаев. Однако оптимальные схемы примене$

ния препаратов и время их введения не определены. Цель

исследования состояла в оценке эффективности монотера$

пии пегилированным интерфероном (пегИФН) в течение

6 месяцев пациентов с ОГС, а также определении зависи$

мости частоты вирусологического ответа от задержки сро$

ков начала лечения на 12 недель, т.е. интервала, необходи$

мого для исключения пациентов со спонтанным благопри$

ятным исходом. Шестнадцать больных ОГС (диагноз бази$

ровался на подтвержденной анти$HCV сероконверсии) с

наличием виремии спустя 12 недель от начала болезни по$

лучали лечение пегИФН $альфа$2b в дозе 1.5 мкг/кг/неде$

лю в течение 6 месяцев. Пациенты (11 мужчин, 5 женщин,

средний возраст 36.2 года) были негативны в отношении

HBsAg и анти$ВИЧ. Семь пациентов имели генотип 2a/2c,

6 $1b и 3 $ генотип 3a. Средние фоновые значения РНК

HCV и АЛТ равнялись 316 396 +/$421,476 МЕ/мл и 256 +/$

188 Ед/л (норма <40), соответственно. В конце лечения у

15/16 (94%) человек отмечен вирусологический ответ, у

14/16 (87%) $ нормальные уровни АЛТ, за исключением од$

ного больного с незначительно увеличенными показателя$

ми АЛТ, нормализовавшимися после прекращения тера$

пии. Через 3 месяца вирусологический и биохимический

ответы наблюдались в 15/16 (94%) случаев. Из десяти па$

циентов, прошедших 6$месячный курс лечения, устойчи$

вый вирусологический и биохимический ответы отмечены

у 9/10 (90%) человек. Больные хорошо переносили лечение

и не возникало необходимости в уменьшении дозы

пегИФН. Полученные предварительные результаты пока$

зывают, что пегИФН$альфа$2b безопасен и эффективен

при лечении острого гепатита C практически у всех паци$

ентов, которые не способны к самостоятельной элимина$

ции HCV.

PROSPECTIVE RANDOMISED TRIAL ON ИФН$

THERAPY FOR THE SECONDARY PREVENTION OF

HCC RECURRENCE AFTER CURATIVE RESECTION IN

HCV RELATED CIRRHOSIS. PRELIMINARY REPORT

ПРОСПЕКТИВНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕИСПЫТАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕРФЕРОНОТЕ<РАПИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РЕЦИДИВА ГЕПА<ТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ ПОСЛЕ РЕЗЕК<ЦИИ ПЕЧЕНИ У ЛИЦ С HCV<ОПОСРЕДОВАННЫМЦИРРОЗОМ. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ СООБЩЕНИЕ.

Mazzaferro1, R. Romito1, M. Colombo1, L. Capussotti1,

R. Polastri1, R. Pellicci1, F. Calise1, G. Belli1, L. Mariani1,

T. Camerini1, F. Bonino1

1On Behalf Of The HIT�Force (Hcc Italian Task�Force), ItalyС целью определения эффективности интерферона$

α2b (ИФН$альфа$2) в предупреждении рецидива опухоли

проведено проспективное рандомизированное контроли$

руемое исследование среди больных, перенесших резек$

цию печени (РП) в связи с гистологически подтвержден$

ной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). 150 пациен$

тов были рандомизированы в 2 группы: 76 человек получа$

ли лечение ИФН (3 МЕ x 3/неделю в течение одного года)

и 74 были включены в контрольную группу. Обследуемые

1’2004

23

лица были также стратифицированы как имеющие (n=81)

моноинфекцию HCV (анти$ HCV +/anti$HBc$) и (n=69)

микст$инфекцию с HBV (anti$HCV +/anti$HBc +). Из

включенных в опыт лиц 52 человека были хорошими, 62 $

средними и 36 плохими кандидатами на проведение РП.

Не было существенных различий в распределении стадии

по Child (А= 140, B=10) и стадии ГЦК$BCLC (A1/A2=68,

A3/A4=18, B=32, C=32). OS в 12, 24, 36 месяцев равнялись

90%, 75%, 68%, в то время как DFS в тот же временной ин$

тервал $ 68%, 50%, 40%. Не установлено статистически

достоверных различий в OS и DFS между лицами, полу$

чавшими ИФН, и контрольной группой в обеих HCV$со$

вокупностях. Выживание было связано со стадией ГЦК$

BCLC и Миланским критерием (единичный=5 см или

многократный=3, =3 см). В целом, относительный риск

снижения возникновения ГЦК$рецидивов у пациентов,

получавших ИФН, равнялся 11% в первые два года и 33%

в последующее время с последовательным существенным

уменьшением риска развития ГЦК(> 2 лет после РП) по

сравнению с контрольной группой (p < 0.01). Поздний эф$

фект ИФН на сокращение риска был более выражен у па$

циентов с HCV$моноинфекцией, чем у лиц, коинфициро$

ванных HBV (11% в течение двух лет и 55% в последующие

годы).

KINETIC OF VIROLOGICAL RESPONSE DURING

PEG$IFNS IN CHRONIC HEPATITIS C

КИНЕТИКА ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТАПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЕГИЛИРОВАННЫМИ ИНТЕРФЕРО<НАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

S. Luise1, E. Bernardinello1, L. Cavalletto1,

L. Chemello1, S. De Carlo1, K. Mattiello1, A. Gottardo1,

I. Mezzocolli1, A. Gatta1

1Department Of Clinical And Experimental Medicine,Clinica Medica 5, Azienda Ospedaliera Di Padova, Padova,Italy

Целью исследования явилось сравнение кинетики

вирусного ответа (ВО) у больных с хроническим гепати$

том C на фоне лечения двумя различными пегилирован$

ными интерферонами (пегИФН альфа$2a или $2b). 75 па$

циентов (возраст: 43±9,5 года; M/Ж: 57/18) получали 180

мкг/неделю пегИФН альфа $2a (n=23) или 1,5 мкг/кг/не$

делю пегИФН альфа $2b (n=52) в комбинации с рибави$

рином (15мг/кг/день). Фоновые характеристики между

группами были сопоставимы. Уровни РНК HCV опреде$

ляли в ПЦР и количественной$bDNA у всех пациентов

на 4, 12, 24$й неделе в процессе лечения. У 74 человек

проведена биопсия печени до начала лечения. На 24$й

неделе у 19/23 (83%) больных, получавших лечение

пегИФН альфа $2a и у 45/52 (87%) с пегИФН альфа $2b

был достигнут ВО. Заключение: На 4$й неделе ВО чаще

отмечался при терапии пегИФН альфа $2b, чем пегИФН

альфа $2a (48% против 35%), в то время как снижение

уровня РНК HCV <2log было сходным. Фиброз печени >

F3 не являлся отрицательным прогностическим факто$

ром для раннего ВО в этих 2 группах (40% против 41%).

На 12$й неделе лучший ВО был отмечен у лиц, инфици$

рованных генотипом 2 или 3, чем генотипом 1 или 4

HCV, в обеих группах (100% с пегИФН альфа $2a и 96% с

пегИФН альфа $2b против 36% и 61%, соответственно).

IFN/RIBA TREATMENT FOR RECURRENT

HEPATITIS C AFTER LIVER TRANSPLANTATION: PRO$

GRESSION OF HEPATIC FIBROSIS IS FAVOURABLY

AFFECTED IN BOTH VIROLOGICAL AND BIOCHEMI$

CAL SUSTAINED RESPONDERS

ЛЕЧЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНОМ/РИБАВИРИНОМРЕКУРРЕНТНОГО ГЕПАТИТА C ПОСЛЕ ТРАНСПЛАН<ТАЦИИ ПЕЧЕНИ: БЛАГОПРИЯТНОЕ ВЛИЯНИЕ НАТЕМПЫ ФИБРОЗИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ У ЛИЦ С ВИРУ<СОЛОГИЧЕСКИМ И БИОХИМИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ

L. S. Belli1, A.B. Alberti1, A. Airoldi1, M. Vangeli1,

M. Vinci1, A. Tringali1, O.A. Slim 2, L. de Carlis2,

G.B. Pinzello1

1Dep. Hepatology And Gastroenterology, 2Dep. Of SurgeryAnd Transplantation,

Влияние комбинированной терапии интерфероном

(ИФН) с рибавирином на темпы фиброзирования пече$

ночной ткани у пациентов с гистологически подтвержден$

ной рекуррентной HCV$инфекцией после транспланта$

ции печени остается неясным. Целью данного исследова$

ния явилась оценка прогрессирования фиброза у больных

на фоне антивирусной терапии. Обследовано 34 РНК

HCV$позитивных пациента с гистологически подтверж$

денным рекуррентным гепатитом C, получавших комби$

нированное лечение (ИФН$α 2b в дозе 3 МЕ трижды в не$

делю в течение 12 месяцев в сочетании с рибавирином в

ежедневной дозе 200$600 мг с последующим длительным

приемом) и наблюдавшихся, как минимум, 12 месяцев

после окончания терапии (ОТ). В соответствии с протоко$

лом у всех больных ежегодно проводили биопсию печени.

Степень фиброза печени оценивали согласно шкале Ishak.

Определяли устойчивый вирусологический ответ (УВО) или

устойчивый биохимический ответ (УБО) в случае их сохра$

нения до конца срока наблюдения. У 29 пациентов

(29/34=85%) удалось закончить курс комбинированной те$

рапии в течение 1 года и продолжить впоследствии перо$

ральный прием рибавирина. Темпы прогрессирования фиб$

роза > 3 стадии у больных, ответивших на лечение (УВО +

УБО), статистически достоверно отличались от морфологи$

ческих изменений в ткани печени у нонреспондеров

(P=0.039)).

Заключение: Комбинированная антивирусная тера$

пия, сопровождаемая длительным приемом рибавирина,

эффективна в предотвращении прогрессирования фибро$

за у больных, ответивших на лечение. Не вызывает удив$

ления тот факт, что у пациентов с генотипом 1b HCV отме$

чен слабый ответ на антивирусную терапию.

REGRESSION OF LYMPHOMA AFTER TREAT$

MENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION

РЕГРЕССИЯ ЛИМФОМЫ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯHCV<ИНФЕКЦИИ

S. Lepkov1, E. Genrisova1, R. Oskanova 1, V. Volinkina1,

S. Kosyra1, N. Kondrateva2, N. Folaleeva2, I. Nikitin1,

G. Storojakov1, E. Sholohova2, E. Demina2

1Russian Public Medical University Hospital Therapy,Moscow, Russia, 2Russian Oncology Centre HematologyDepartment, Moscow, Russia

В ряде эпидемиологических исследований показана

связь между HCV$ инфекцией и некоторыми B$клеточны$

ми лимфомами не$Ходжкина. Данное исследование было

предпринято после достижения полной ремиссии у паци$

ента с лимфомой не$Ходжкина на фоне проведения анти$

вирусной терапии HCV$инфекции. Обследовано 13 боль$

ных с лимфомами (8 $ с лимфомой не$Ходжкина и 5 $ с

лимфомой Ходжкина с HCV$ инфекцией), получавших ле$

чение интерфероном$альфа$2b в дозе 3 МЕ ежедневно в

комбинации с рибавирином в дозе 1000 мг/день. У 5 паци$

ентов с лимфомой не$Ходжкина и 2 $ с лимфомой Ходжки$

на и HCV$ инфекцией удалось добиться полной ремиссии

и исчезновения РНК HCV в сыворотке крови. Курс лече$

ния составлял от 3 до 12 месяцев. У одного больного отме$

чен рецидив болезни Ходжкина, коррелировавший с пов$

торным обнаружением РНК HCV в крови.

Заключение: У пациентов с лимфомой и HCV$инфек$

цией лечение интерфероном в дозе 3 МЕ/день в комбина$

ции с рибавирином в дозе 1000 мг/день может привести к

регрессии опухоли.

КАЛЕНДАРЬ МЕРОПРИЯТИЙ

Материалы, опубликованные в данном номере, не обязательно отражают мнение компании «Шеринг�Плау»

13th International Symposium on Infections inthe Immunocompromised Host

Spain, Grenada, 27$30 June 2004 Information: Palasio

De Exposiciones Y Congresos, Paseo del Violin, s/n,

18006 Granada, Shan.Fax: +34$9$5824$6702E$mail:

eva.garde.commercial@pcgr.org

International Congress of ImmunologyMontreal, Canada, 18<23 July

Information: Immunology 2004 Management Office.

National research Council Canada, Montreal Road,

Building M$19, Ottawa, ON, Canada KIA0R6

11th International Symposium on Hepatitis C and

Related Viruses

Heidelberg, Germany, 3$7 October, 2004Deadline: 16

July 2004

Information: CIS GmbH $ Czerniring 22/10 $ 69115

Heidelberg, Germany

Tel.: +49 62 21$9 05 35 0

Fax: +49 62 21$9 05 35 22

Internet: www.hcv2004.com

E$mail: contact@hcv2004.com

Юбилейная научно<практическаяконференция врачей «Современныеособенности клиники, иммунопатогенеза ипатоморфологии инфекционныхзаболеваний»

Новосибирск, 6 октября 2004г.

630099, г.Новосибирск, ул. Семьи Шамшиных 40,

МИКБ №1

Контактное лицо: Черноусова Наиля Якубовна

тел./факс: (383$2)18 19 87

E$mail: mikb1@ngs.ru

Falk Symposium No 142: GastroenterologyWeek Freiburg 2004 (Part I). AutoimmuneLiver Disease

Freiburg, Germany, 12$13 October 2004

Contact: Prof.Dr. Ansgar Lohse

Innere Medizin I

Klinikum der Universitat

Langenbeckstr. 1

55131 Mainz

Tel.: +49 6131 177104

Fax: +49 6131 177104

E$mail: lohse@mail$uni$mainz.de

Falk Symposium No 143: GastroenterologyWeek Freiburg 2004 (Part II). Pancreatitis:Advances in Pathobiology, Diagnosis andTreatment

Freiburg, Germany, 14$15 October 2004

Contact: Prof.Dr. R.W.Ammann

Universitats$Spital Zurich

Departement fur Innere Medizin

Gastroenterologie und Hepatologie

Ramistrasse 100

8091 Zurich

Switzerland

Tel.: +41 1 634 39 70

Fax: +41 1 255 45 03

Australian Gastroenterology Week 2004

Canberra, Australia, 17<23 October 2004Tel.: 61 2 9256 5454

Fax: 61 2 9241 4586

E$mail: gesa@racp.edu.au

American College of Gastroenterology 69thAnnual Scientific Meeting

Orlando, Florida, USA, 29 October $ 03 November

2004

Tel.: 1 703 820 74 00

Fax: 1 703 931 4520

Международная практическая конференция«Актуальные вирусные инфекции <теоретические и практические аспекты»

Россия, Санкт$Петербург, 2$5 ноября 2004г.

НИИ гриппа РАМН

197376, Россия, Санкт$Петербург,

ул. Проф. Попова, 15/17

Тел./факс: +7 812 234 04 18; +7 812 234 62 00

Web: www.influenza.spb.ru

E$mail: meeting@influenza.spb.ru

Российская научно<практическаяконференция «Узловые вопросы борьбы синфекцией»

Санкт$Петербург, 1$2 декабря 2004г.

191025, Россия, Санкт$Петербург, а/я 204, ОО

«Человек и его здоровье»

Тел/факс: (812) 327 2497; (812) 327 2498

E$mail: ph@peterlink.ru

III Конгресс педиатров<инфекционистовРоссии «Актуальные вопросы инфекционнойпатологии у детей»

Москва, 8$10 декабря 2004г.

Тел./факс: (095) 236 32551; (095) 144 5605; (095) 148

9602; (095)148 2329

E$mail: ch$infection@mail.ru

15th European Congress of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases

Copenhagen, Denmark, 2$5 April 2005

Information: 15TH ECCMID 2005, c/o AKM

Congress Service, P.O. Box, CH$4005 Basel

Fax: +41 61 686 77 88

E$mail: info@akm.ch; www.escmid.org/eccmid2005

Molecular Pathogenesis of Virus Infections

Society for General Microbiology, Heriot$Watt

University, Edinburgh, 4$8 April 2005

Information: Meeting administrator $ Mrs.Josiane

Dunn, SGM, Marlborough House, Basingstoke Road,

Spencer's Wood, Reading RG7 1AG, UK

Tel.: +44 118 988 1809

E$mail: meetings@sgm.ac.uk; icaac@asmusa.org

World Congress of Gastroenterology 2005

Monreal, Canada, 12$14 September 2005

Contact: World Congress Secretariat, Congrex Holland

bv, P.O.Boxx 302, 1000 AH Amsterdam, The

Netherlands

Tel.: +31 20 5040 204

Fax: +31 20 5040 225

E$mail: wcog2005@congrex.nl