北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人...

北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人 , 大内科副主任

1959 年毕业于北京医学院医疗系， 1966

年 5 月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业

1981 年 -1983 年在美国阿拉巴马州大学医学院内分泌研究室进修

曾任中华医学会内分泌专科学会副主任委员

享受政府特殊津贴待遇

高妍教授高妍教授

高妍

糖尿病合并心血管疾病

高妍教授

北京大学第一医院

主要内容

糖尿病与心血管疾病关系密切

糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点

糖尿病合并心血管疾病的综合治疗

糖尿病：一种系统性疾病

National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website) http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.

2 型糖尿病自然病程与血管病变结局

尚在代谢正常状态基因？环境？

代谢综合征胰岛素抵抗

进展结局启动

心脑血管疾病肾病视网膜病变

血糖胰岛素抵抗

β 细胞功能

0

10

20

30

40

50

缺血性心脏病

死亡

率（

%）

Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.

心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因

其它心脏疾病

糖尿病癌症中风感染其它

2 型糖尿病患者心血管病发生率增加

任何心血管事件中风

间歇性跛行

心衰冠心病

心肌梗死心绞痛

猝死

冠心病死亡率

年龄调整后的风险比1 ＝无糖尿病个体风险

*P<0.1. †P<0.05. ‡ P<0.01.§P<0.001

Kannel WB, et al. Am Heart J. 1990,120:672-6

糖尿病男性糖尿病女性

0

5

10

15

20

25

30

35

年龄

调整

后的

每千

人年

死亡

率

Gu K et al. Diabetes Care 1998;21:1138-1145.

糖尿病患者心脏疾病死亡率显著高于非糖尿病患者

29.9

19.2

男性女性

糖尿病

非糖尿病

所有心脏病缺血性心脏病男性女性

11.5

6.3

23.0

7.111.0

3.6

糖尿病患者心梗后生存率显著低于非糖尿病患者

Sprafka JM et al. Diabetes Care 1991;14:537–543.

糖尿病非糖尿病

Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.

冠心病住院患者常合并高血糖状态

正常血糖糖尿病前期糖尿病患者

24%

全部入组人群 (n=3,513)

53%

冠心病住院患者中，约 77% 合并高血糖

3

Juutilainen A, et al. Diabetes Care. 2005, 28:2901–2907

East-West 研究： 18 年随访结果 (n=2,432)

冠心病合并糖尿病死亡率明显增高

心血

管死

亡率

（％

）

（糖尿病 +/ 冠心病 - ） vs （糖尿病 -/ 冠心病 + ）

冠心病死亡 HR 1.9 (1.4-2.6)

糖尿病 +/ 冠心病 +

糖尿病 +/ 冠心病 -

糖尿病 -/ 冠心病 +

糖尿病 -/ 冠心病 -病程 ( 年 )

East-West 研究： 18 年随访结果 (n=2,432)

冠心病合并糖尿病死亡率明显增高

5

糖尿病是冠心病的等危症

糖尿病缺血性脑卒中 /TIA 周围动脉疾病腹主动脉瘤

冠心病等危症：致主要冠脉事件的危险与冠心病相当的一些临床情况或疾病，包括 :

4

主要内容




糖尿病心血管危险因素

代谢因素凝血和炎症因素血管相关因素

高血糖胰岛素抵抗高胰岛素血症高甘油三酯血症低 HDL 胆固醇小而密 LDL

高同型半胱氨酸血症

PAI-1 增加血小板活化增加纤维蛋白原增加 P 选择素， VCAM-1 和ICAM-1 增加组织因子和 VII 因子增加 NO 生物利用度降低 C 反应蛋白增加

高血压内皮依赖性血管舒张功能受损动脉钙化增加动脉顺应性下降

LDL ，低密度脂蛋白； HDL ，高密度脂蛋白； PAI-1 ，血浆纤溶酶原激活抑制物 -1 ； VCAM-1 ，血管细胞粘附分子 -1 ； ICAM-1 ，细胞间粘附分子 -1

Joslin 糖尿病学（中文版），第 14 版，人民卫生出版社， p906

糖尿病 /胰岛素抵抗诱发心血管疾病的机制

糖尿病 /胰岛素抵抗

高血压高血糖胰岛素作用受损

血脂异常肥胖

内皮功能障碍平滑肌细胞增生肥大血管炎症内膜脂质堆积纤维化高凝状态

动脉粥样硬化 /血栓形成


糖尿病致动脉粥样硬化的综合机理

高血糖、高血压、吸烟、免疫、血液流变学、同型半胱氨酸增高

内皮细胞损伤及功能异常

血小板聚集、黏附

多种生长因子

血管壁平滑肌细胞增生

血脂异常

脂蛋白修饰（ LDL 、 VLDL ）

T淋巴细胞、巨噬细胞聚集、浸润

动脉粥样硬化斑块

单核细胞黏附及血管壁内移行

泡沫细胞

糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（一）

血脂异常血脂异常是动脉粥样硬化的首要致病因素，可使冠心

病的死亡率增加 4 倍。 2 型糖尿病的典型血脂变化是高甘油三酯（ TG ）和低 LDL

高血压伴高血压的糖尿病死亡率为不伴高血压糖尿病人群的

4-5倍高血糖

高血糖是 2 型糖尿病大血管病变，特别是冠心病的危险因素。UKPDS 显示，高血糖与 CV 并发症的危险性呈连续性相关关系

糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（二）

高胰岛素血症肥胖和 2 型糖尿病都有胰岛素抵抗伴继发的高胰岛素

血症；腹型肥胖常作为预测冠心病的指标微量白蛋白尿

出现微量白蛋白尿使糖尿病心脑血管病得患病率和死亡率增加 2-4倍

微量白蛋白尿不仅是肾脏受损的早期指标，也是心血管并发症的预测指标

UKPDS 35. BMJ,2000; 321:405-412

UKPDS ： HbA1c 每降低 1 ％，并发症相对风险的降低（％）

HbA1c 增高 1%对于 T2DM 患者心血管事件影响

0.5 1.0 2.0RR

1.18 (1.10-1.26)

1.13 (1.06-1.20)

1.16 (1.07-1.26)

1.17 (1.09-1.25)

心血管疾病

冠心病

致死性冠心病

中风

Selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004:141:421-431

低血糖患者心脏缺血事件明显增加

Desouza C .Diabetes Care,2003,26:1485

1. 低血糖事件（ 54次），其中10次伴随胸痛 , 其中 4次伴随心电图缺血性改变。

2. 59次的高血糖事件中只有 1次胸痛记录。

3. 血糖正常范围内时 ,无胸痛发作或者心肌缺血改变。

21 例 NPH 治疗，血糖控制良好（ HbA1c=7.1% ）、合并 CHD 的 T2DM 的患者，同时实施 72h CGMS 和 Holter监测

糖尿病合并冠心病的临床特点（一）

发生年龄： T1DM可早发于 30-40岁， T2DM多于 50-60岁

症状不典型：心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更为常见无症状冠心病可占 20 － 50％

•不典型心绞痛，无症状心肌缺血（ 50-65% ）、无痛性心肌梗死（ 42-54.5% ）

可有不典型症状：•疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等

陈灏珠主编，实用内科学（ 12 版），人民卫生出版社， 2005. p1028

糖尿病合并冠心病的临床特点（二）

心肌梗塞的死亡率和发生率高：糖尿病患者急性心肌梗塞得病死率为 27-38.7% ，

比非糖尿病心悸梗塞高 2-3倍主要死于房颤、心源性休克

造影常见多支病变，狭窄程度重，多以复杂性病变为主

糖尿病冠心病病人常伴心脏自主神经病变表现为静息心率加快，心电图 R-R 间期的变异较小

陈灏珠主编，实用内科学（ 12 版），人民卫生出版社， 2005. p1028

糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者

患者例数多支病变患者 (%) 研究（文献）糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病 P

Value

TAMI 148 923 66 46 <0.0001

TIMI II 439 2,900 40.8 26.8 <0.001

Orlander et al. 236 348 58.2 41.6 <0.001

Stein et al. 1,133 9,300 32.4 28.2 <0.004

NHLBI 281 1,833 27.7 17.7 <0.01

CASS 317 1,843 85.8 77.7 <0.001


主要内容




2011年 AACE指南强调综合性糖尿病管理

强调用“综合性糖尿病管理方案”代替“常规的糖尿病管理”

即”全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于”血糖的达标”

指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、降脂、体重管理、抗凝

Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April

项目治疗目标

血糖

空腹血糖 ﹤110 mg/dl

餐后 2 小时

﹤140 mg/dl

住院患者 140-180 mg/dl

HbA1c 总体：≤ 6.5% （个体化控制目标） ; 对健康状况不佳者可放宽

血压 ﹤ 130/80 mmHg

血脂

HDL-C 男性﹥ 40 mg/dl; 女性 ﹥ 50 mg/dl

TG ﹤ 150 mg/dl

LDL-C (mg/dl)

最高危≤ 70 mg/dl; 高危﹤ 100 mg/dl

体重至少减少体重 5-10%; 或者避免体重增加

抗凝（阿司匹林）

心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防

2010 年中国指南强调 2 型糖尿病应综合治疗

随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加， 2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度以及其危害将显著增加

应针对 2 型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施

中国 2 型糖尿病防治指南 2010 版

（ 150mg/dl）（ 100mg/dl）

（ 80mg/dl）

（ 50mg/dl）

（ 40mg/dl）

Steno-2 研究：强化综合管理降低死亡率和心血管事件

强化治疗组： HbA1c ＜ 6.5％， TC ＜ 4.5mmol/L ， TG ＜ 1.7mmol/L， BP130/80mmHg ，阿司匹林一级预防，使用 ACEI

常规治疗组： HbA1c ＜ 7.5％， TC ＜ 6.5mmol/L ， TG ＜ 2.2mmol/L， BP160/95mmHg ，不使用阿司匹林和 ACEI

ENDOCRINE PRACTICE Vol 12 (Suppl 1) January/February 2006N Engl J Med 2008;358:580-91.

46%59%

2012 年 ESC指南 : 心血管病合并糖尿病要关注降糖

•推荐降糖达标 HbA1C<7.0%

•降糖同时应尽量避免低血糖发生•降糖达标的同时难以完全避免低血糖的发生

Perk J, et al. Int J Behav Med. 2012. 19:403–488 7

Diabetologia 2012; 55:1577–96

健康饮食 , 控制体重，增加运动

二甲双胍

3 个月后，个体化 HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗

高低风险中性 / 减少胃肠道反应 / 乳酸酸中毒低

二甲双胍+

二甲双胍+

二甲双胍+

二甲双胍+

二甲双胍+

最高高风险增加低血糖多变

胰岛素（通常是基础）

起始单药治疗

两种药物联合治疗

疗效 (↓HbA1c)低血糖体重主要副作用成本

疗效 (↓HbA1c)低血糖体重副作用成本

SU高中度风险增加低血糖低

TZD高低风险增加水肿 HF Fx高

DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高

高低风险减少胃肠道反应高

GLP-1 受体激动剂

2012ADA/EASD共识推荐：GLP-1 受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一

1796 研究联合 Met

LEAD-2 联合 Met

***

LEAD-1 联合 SU

Hb

A1c

＜7％

的患

者比例

(%

)

早期应用利拉鲁肽使 66％的患者 HbA1c达标

Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88 （ 1796 study ）

*****

***

***

利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg

总体人群 (Lira vs. DPP-4i: 26 周 ) 或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-2, -1,1796 研究 ) 达到 ADA HbA1c控制标准的受试者

***p<0.0001 **p<0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。

Lira vs. DPP-4i联合 Met

70

60

50

40

30

20

10

0

5552

36

53

66

56

23

43 45 44 43

55

22

降糖降压降脂体重管理复合终点

GLP-1 受体激动剂低血糖发生非常少

利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类 (p<0.0001)

HbA1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加

Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P)

低血

糖事

件发

生率

/患者

年

26 周时的 HbA1c (LOCF)

6

5

4

3

2

1

0

6 6.5 7 7.5 8

磺脲类

利拉鲁肽 1.2 mg

利拉鲁肽 1.8 mg


1

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-2.8-2.3

-4.3-3.6

GLP-1RA 利拉鲁肽明显降低收缩压

-0.7-0.6

-2.6-2.8

收缩

压的

变化

(m

mH

g)

1796 研究联合二甲双胍

LEAD-2联合二甲双胍

LEAD-1联合 SU

Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍

利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg

整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796 研究 ,: 26 weeks); * 与对照药物有显著差异



LEAD荟萃分析 :GLP-1RA 利拉鲁肽调节血脂

Plutzky et al. EASD 2009, abstract 762.

*p<0.05 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; **p<0.05 vs. 利拉鲁肽 1.2 mgData expressed as mean value±95% CI.

总胆固醇 LDL （低密度脂蛋白）

利拉鲁肽 1.8mg

格列美脲利拉鲁肽 1.2mg

甘精胰岛素安慰剂

罗格列酮艾塞那肽


早期应用 GLP-1RA 利拉鲁肽体重明显降低

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

51% 43%

−2.6*

1.1

−2.8*-2.5

-3.0

-3.5

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5 0.3*

2.1

1796 研究联合 Met

LEAD-2联合 Met

LEAD-1联合 SU

-4.0

−2.8*

−3.7*

−1.2

Lira–DPP-4i联合 Met

−0.2*

体重

变化

(kg

)

利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg

−2.4*−2.2*

整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796 研究 ,: 26 weeks); * 与对照药物有显著差异



利拉鲁肽减少内脏脂肪

•体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽 1.8mg ）

体内脂肪变化DEXA （双能 X-线吸收仪）扫描

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

体内脂肪

变化

, kg

利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍

-1.6(-1.1%)

-2.4(-1.2%)

利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍

内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描

-25

-20

-15

5

0

5

10

-10

内脏脂肪皮下脂肪

体内脂肪

变化百

分比

(%)

-17.1*-16.4

-7.8 -8.5

Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72


GLP-1 在心脏和血管作用 : 直接还是间接？

Ussher, J.R. & Drucker, D.J. Endo Review 2012 Apr;33(2):187-215

GLP-1对心血管系统可能有保护作用

心脏 ( 心肌 )

• 增加葡萄糖摄入( 非胰岛素机制 )

• p38 MAP激酶活性• GLUT-1转运

• 抑制凋亡

血管系统• 一氧化氮依赖性血管舒张• 在培养的内皮细胞中减少由 TNF介导的 PAI-1 分泌

肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿

GLP-1

1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142–503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:81–6; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:57–65; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:59–66; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51

总结

糖尿病与心血管互为影响，两者并存死亡率明显增加。

高血糖通过多种途径使内皮细胞和血小板功能紊乱，动脉血栓形成，促进心血管病变发生、发展。低血糖亦使心血管事件明显增加。

糖尿病合并心血管并发症需要综合治疗，并考虑降糖疗效、安全性及心血管获益。

谢谢！

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