行動医学に活かす医療統計のcurrent topics

患者報告式アウトカム尺度における臨床的意味のある変化の定め方

奥村泰之一般財団法人 医療経済研究・社会保険福祉協会

医療経済研究機構 研究部 研究員

第21回日本行動医学会学術総会

2014/11/22 (土) 11:50~12:50

早稲田大学所沢キャンパス 201教室

構成

はじめに

測定領域の選び方

測定尺度の選び方

変化量の解釈

検出可能な最小限の変化の定め方

最小限の重要な変化の定め方

臨床データベースの構築

2

患者の健康状態を患者自身の直接的な報告から情報を得て，患者の回答に関して臨床家などによる修正や解釈を介さない尺度

3

U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in

Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009

(http://www.ispor.org/workpaper/FDA%20PRO%20Guidance.pdf)

「患者報告式アウトカム尺度」とは

標的集団において，事前に定められた期間に，重要な治療の有効性が得られたと判断できる，ある患者個人のある尺度の得点の変化

– Responder definition — A score change in a measure, experienced by an individual

patient over a predetermined time period that has been demonstrated in the target

population to have a significant treatment benefit.

4

「臨床的意味のある変化」とは

U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in

Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009

(http://www.ispor.org/workpaper/FDA%20PRO%20Guidance.pdf)

演習: 体重減少の意味のある変化

5

P : 過体重/肥満 (BMI: 25~37kg/m2) の18~60歳の男性

I : 面談 (75分)

体重と食事のセルフモニタリング

O : Body Mass Index

T : 治療開始1年後

Morgan PJ et al: Obesity (Silver Spring). 2011 Jan;19(1):142-51.

演習: 体重減少の意味のある変化

3名の尺度得点の変化 (170cm/45歳)

6

ID 基準時

(kg/m2)

評価時

(kg/m2)

変化量

(kg/m2)

A 31.0 27.5 3.5

B 26.0 22.5 3.5

C 26.0 25.8 0.2

①3名とも意味のある変化が起きたか？②最も意味のある変化が起きた人は？

Morgan PJ et al: Obesity (Silver Spring). 2011 Jan;19(1):142-51.

演習: 症状軽減の意味のある変化

7

P : 18~65歳の慢性統合失調症患者

I : 抗精神病薬

O : 陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)

T : 治療開始6か月後

Hermes ED et al: J Clin Psychiatry. 2012 Apr;73(4):526-32.

演習: 症状軽減の意味のある変化

3名の尺度得点の変化 (得点可能範囲: 30~210点)

8

ID 基準時 評価時 変化量

A 120 100 20

B 75 55 20

C 90 85 5

①3名とも意味のある変化が起きたか？②最も意味のある変化が起きた人は？

Hermes ED et al: J Clin Psychiatry. 2012 Apr;73(4):526-32.

体重減少の解釈が易しい理由は？

アンカー (頼みの綱) を無意識に使用見た目が変わる

経験を無意識に使用体重が重い方が痩せやすい

測定誤差に関する無意識な知識

0.2kg/m2 (0.6kg) は直近の水分摂取量で変わる

9

答え

ひとつの尺度を使い続けるだけで解釈は易しくなる

症状軽減の解釈が難しい理由は？

測定単位に慣れることが難しい類似概念の尺度が多数開発されている

臨床のルーチンとして活用されていない研究用に使われるだけ

10

答え

Crosby RD et al: J Clin Epidemiol. 2003 May;56(5):395-407.

Take Home Message

ルーチンで使う尺度を決めよう

11

測定領域の選び方

研究疑問の定式化

コアアウトカム

12

通常診療下の研究疑問の定式化

Patients...患者

Intervention...介入

Comparison...比較対照

Outcome...アウトカム

Time...時間

13中川敦夫: 臨床研究の歴史、意義、研究の定式化 (2012年度版). (http://www.icrweb.jp/)

研究疑問の定式化の事例

14

P : 12~18歳の慢性疲労症候群の患者

I : インターネット支援型認知行動療法

O : 授業の完全出席率/疲労の重症度/身体機能

T : 治療開始6か月時点

Nijhof SL et al: Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1412-8.

アウトカムの6領域

15

領域 事例

死亡

疾患 症状，臨床化学検査値異常など

不快 痛み，吐き気，呼吸苦，掻痒，耳鳴

障害 日常生活の機能，就労や余暇

不満 疾患やその介護に伴う感情 (悲しみ，怒り)

貧困 個人や社会の疾患に伴うコスト

中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/)

コアアウトカムセット (COS)

特定領域におけるすべての臨床試験で測定すべきと，合意の得られた必要最小限のアウトカム集合

16COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)

COS，リウマチ領域

17Felson DT et al: Arthritis Rheum. 1993 Jun;36(6):729-40.

アウトカム

1. 圧痛関節数 (68関節)

2. 腫脹関節数 (66関節)

3. 患者による疼痛評価 (VASなど)

4. 患者による疾患活動性全般の評価 (VASなど)

5. 医師による疾患活動性全般の評価 (VASなど)

6. 患者による運動機能評価 (AIMSなど)

7. 急性期反応蛋白 (血清CRP値など)

8. X 線検査，または他の画像検査

28件ヒット，発達・メンタルヘルス領域

18COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)

COS，脳性麻痺-自閉症-てんかん領域

19

アウトカム

1. コミュニケーション

2. 感情的ウェルビーイング

3. 痛み

4. 動作性

5. 独立性/セルフケア

6. 心配/メンタルヘルス

7. 社会活動

8. 睡眠Morris C et al: Health Services and Delivery Research 2: 15, 2014

(http://www.york.ac.uk/inst/spru/pubs/pdf/neurodisability.pdf)

COS，児童思春期の双極性障害

20

アウトカム

1. 躁病エピソード (YMRS)

2. うつ病エピソード (CDRS)

3. ADHD症状/攻撃性/認知機能/臨床全般印象改善度/生活の質

Carlson GA et al: J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003 Spring;13(1):13-27.

誰がアウトカムを決めるか？

21

臨床家

研究者

患者/介護者

規制当局/政策決定者

製薬企業

Gargon E et al: PLoS One. 2014 Jun 16;9(6):e99111.

答え

Take Home Message

COMETでコアアウトカムを検索しよう

22

測定尺度の選び方

COSMINチェックリスト

尺度の評価研究

23

COSMINチェックリスト

健康関連尺度の選択に関する指針

24COSMIN (http://www.cosmin.nl/)

尺度特性に関する4領域の新定義

25Mokkink LB et al: J Clin Epidemiol. 2010 Jul;63(7):737-45.

COSMINの使用目的

26COSMIN (http://www.cosmin.nl/)

検索，尺度の評価研究

27

ASD患者の不安，尺度の評価研究

28

研究内的一貫性

信頼性内容的妥当性

構造的妥当性

仮説検定

基準関連妥当性

反応性

Anxiety Disorders Interview Schedule (ADIS)

Brown2011 ？ ？ ？ ？ ○ ？ ？

Canavera 2009 ？ ？ ？ ？ ○ ？ ？

Spence Children’s Anxiety Scale (SCAC)

Essua2011 ◎ ？ ？ ◎ ○ ？ ？

Nauta2004 ◎ ？ ？ ◎ ○ ◎ ？

◎ excellent; ○good; △ fair; ×poor; ? not avilable

8つの尺度について，7つの尺度特性を評価

Wigham S et al: PLoS One. 2014 Jan 21;9(1):e85268

Take Home Message

COSMINによる尺度の評価研究を探そう

29

変化量の解釈

30

測定の流れ図

31

症例登録

介入

評価時の測定

基準時の測定

現在 未来

基準時と評価時の変化量

32

ID 基準時 評価時 変化量 絶対値

A 88 88 0 0

B 57 54 -3 3

C 82 68 -14 14

D 59 53 -6 6

E 75 80 5 5

F 70 45 -25 25

変化量の絶対値

33

A B CDE F

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

意味のある変化が起きた人は誰か？

2つの解釈基準，MDC＜MIC

検出可能な最小限の変化 (MDC)

最小限の重要な変化 (MIC)

34

不変 最大の変化

MDC MIC

重要でなく

誤差の範囲の変化

誤差を超えるが

重要でない変化

誤差を超える重要な変化

2つの解釈基準，MIC＜MDC

検出可能な最小限の変化 (MDC)

最小限の重要な変化 (MIC)

35

不変 最大の変化

MIC MDC

重要でなく

誤差の範囲の変化

重要だが誤差の範囲と

区別できない変化

誤差を超える重要な変化

Take Home Message

変化量の解釈はMDCとMIC

36

検出可能な最小限の変化の定め方

測定の流れ図

38

症例登録

時点②の測定

時点①の測定

現在 未来

安定した状態の2時点で測定

留意事項

実施の独立性を担保する測定①の結果を，測定②の時に参照しない

実施の類似性を担保する測定①と測定②の実施形態を等しくする

39Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010

(http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf)

留意事項

実施間隔を適切にする測定①の結果を記憶してない程度に長い

患者の状態が変化しない程度に短い

状態の安定性を保証する変化の全体評定を測定②の時に併せて測定

40Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010

(http://www.cosmin.nl/images/upload/File/COSMIN%20checklist%20manual%20v6.pdf)

43 5 6 721

少し改善

完全に改善

不変

少し悪化

かなり悪化

以前より悪化

かなり改善

時点①と比べて，

いまの自分の状態を評価して下さい

級内相関→測定誤差→MDC

級内相関係数

測定誤差

検出可能な最小限の変化

41de Vet et al: Measurement in medicine. Cambridge University Press. 2011

)( 222

2

etp

p

agreementδδδ

δICC

22

etagreement δδSEM

agreementSEMMDC 296.1

Take Home Message

MDCは安定した状態の2時点で測定

42

最小限の重要な変化の定め方

測定の流れ図

44

症例登録

介入

評価時の測定

基準時の測定

現在 未来

変化が期待できる2時点で測定

評価時にアンカーを併せて測定

患者報告式アウトカム尺度と，類似概念をアンカー (頼みの綱) により測定

45Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2013 Apr;22(3):475-83.

3種類のアンカー

自己記入式評価指標変化の全体的評定，健康状態の改善の程度，

機能障害の程度など

他者評定式評価指標変化の全体的評定

客観的評価指標復職，予定外の受診

46Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2013 Apr;22(3):475-83.

自己記入式評価指標の事例

P: セルトラリン治療開始したうつ病

O: Patient Health Questionnaire-9

A: 治療開始12週間後の機能障害の程度

47Löwe B et al: Psychosomatics. 2006 Jan-Feb;47(1):62-7.ファイザー製薬: こころとからだの質問票 (http://cocoro-h.jp/depression/checksheet/file/checksheet.pdf)

他者評定式評価指標の事例

P: 統合失調症

O: 陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)

A: 臨床全般印象改善度 (CGI)

48

0 = 評価不能

あなたの判断では，治療によって全般的にどの程度

改善，あるいは悪化しましたか？この治療にとりか

かる前の状態と比較して下さい。

4 = 不変

1 = 著明改善 5 = 軽度悪化

2 = 中等度改善 6 = 中等度悪化

3 = 軽度改善 7 = 著明悪化

Hermes ED et al: J Clin Psychiatry. 2012 Apr;73(4):526-32.

客観的評価指標の事例

P: 休職中の作業関連筋骨格系障害

O: Oswestry Disability Indexなど

A: リハビリ1年後の復職状況復職群: パートタイム，時短，フルタイム

非復職群: その他

49Wilson HD et al: Spine (Phila Pa 1976). 2011 Mar 15;36(6):474-80.

アンカーの要件

直感的な意味を持つ

患者報告式アウトカムよりも解釈しやすい

患者報告式アウトカムと十分な関連がある|r| = 0.3 or 0.5以上が推奨

50Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2013 Apr;22(3):475-83.

43 5 6 721

治療前と比べて，

いまの自分の状態を評価して下さい

少し改善

完全に改善

不変

少し悪化

かなり悪化

以前より悪化

かなり改善

事例，MICの定め方

アンカーで「最小限の変化群」を定義

51

最小限の変化群

van Kampen DA et al : J Orthop Surg Res. 2013 Nov 14;8:40.

事例，MICの定め方

「最小限の変化群」における変化量の平均値をMICとする

52van Kampen DA et al : J Orthop Surg Res. 2013 Nov 14;8:40.

Take Home Message

MICは評価時にアンカーを併せて測定

53

臨床データベースの構築

NHS病院，4手術全例，PRO測定

55Department of Health: Guidance on the routine collection of Patient Reported Outcome Measures (PROMs).

2008.(http://www.mstrust.org.uk/competencies/downloads/NHS-PROMS.pdf)

測定の流れ図

56

鼠径ヘルニア

ヘルニア手術

３か月後の測定

術前の測定

現在 未来

Health and Social Care Information Center: Finalised Patient Reported Outcome Measures (PROMs) in

England: April 2012 to March 2013. 2014. (http://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB14574/final-proms-eng-

apr12-mar13-fin-report-v1.pdf)

研究疑問の定式化

57

P : 12歳以上の鼠径ヘルニア患者

I : ヘルニア手術 (腹腔鏡下手術/開腹手術)

O : 生活の質/患者満足度/再入院

T : 手術後3か月時点

Health and Social Care Information Center: Finalised Patient Reported Outcome Measures (PROMs) in

England: April 2012 to March 2013. 2014. (http://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB14574/final-proms-eng-

apr12-mar13-fin-report-v1.pdf)

術後のアウトカム

58

再入院 (=あり)

満足度 (=満足)

生活の質 (=改善)

0 20 40 60 80 100

6%

71%

49%

Health and Social Care Information Center: Finalised Patient Reported Outcome Measures (PROMs) in

England: April 2012 to March 2013. 2014. (http://www.hscic.gov.uk/catalogue/PUB14574/final-proms-eng-

apr12-mar13-fin-report-v1.pdf)

腹腔鏡は開腹よりQALY良好

59

QALY (質調整生存年)

0.7 0.8 0.9 1.0

0.923 (0.859, 0.988)

0.817 (0.782, 0.852)開腹

腹腔鏡

Coronini-Cronberg S et al: J R Soc Med. 2013 Jul;106(7):278-87.

データベースの基本構造

施設情報病院区分/病床数

患者情報性別/年齢/診断名/重症度

介入情報日付/種類/量

アウトカム情報特定時点の測定結果

62

Take Home Messages

ルーチンで使う尺度を決めよう

COMETでコアアウトカムを検索しよう

COSMINによる尺度の評価研究を探そう

変化量の解釈はMDCとMIC

MDCは安定した状態の2時点で測定

MICは評価時にアンカーを併せて測定

リアルワールド臨床データベースを作ろう

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