無作為化比較試験の方法の批判的な読み方

無作為化比較試験の方法の批判的な読み方

奥村泰之一般財団法人医療経済研究・社会保険福祉協会

医療経済研究機構研究員

横浜 Biologics Evidence 検証研究会

2014/3/20 (木) 20:20~21:10ホテルキャメロットジャパンジュビリーIII

構成審美眼の必要性 (9 min)PICO-T (13 min)主要アウトカムの選択法 (5 min)RCTの質の評価法 (7 min)例数設計法 (6 min)例数設計の実演 (7 min)Q and A (3 min)

2

国際誌に掲載されたRCT

7

Results» No significant difference (p = 0.846) was found in mean decrease in

IOP [intraocular pressure] between the SLT[selective laser trabeculoplasty] (5.86 mm Hg) and ALT[argon laser trabeculoplasty] (6.04 mm Hg) groups at 1 year or at any other time points...(後略)

Conclusion» SLT is equivalent to ALT in terms of IOP lowering at 1 year, and is a

safe and effective procedure for patients with open‐angle glaucoma.

Damji et al: Br J Ophthalmol. 2006 Dec;90(12):1490-4.

科学者として信じられるか？

審美眼 PICO-T アウトカム質の評価例数設計実演 Q & A

錯乱 (spin) の事例

8奥村ら: 精神科. 印刷中

結果

統計的有意性の得られた群内差に焦点化統計的有意性の得られた副次評価項目に焦点化統計的有意性の得られたサブグループに焦点化

考察

非劣勢試験や同等性試験のように，主要評価項目の解析結果を解釈

結論

非劣勢や同等性を主張解析結果では支持されていないにもかかわらず，優越性を主張他の統計的有意性を得られた結果を主張


Take Home Messages

広告，添付文書，論文などの情報は，必ずしも信頼できない

審美眼の鍛錬が必要

9



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臨床疫学研究

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臨床試験(治療法の開発)

治験(薬事法下)

観察研究(実態，要因，妥当性の検討)

横断研究

症例対照研究

コホート研究

診断精度研究

第I~IV相試験

治験以外

RCT

前向きコホート研究


ガイドラインにおけるエビデンスレベル

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レベルエビデンスの種類

1++ 質の高いメタ・アナリシス，RCTの系統的展望，バイアスのリスクが非常に小さいRCT

1+ 良くできたメタ・アナリシス, RCTの系統的展望, バイアスのリスクが小さいRCT

1- メタ・アナリシス, RCTの系統的展望, バイアスのリスクが大きいRCT

2++ バイアスのリスクが非常に小さい観察研究の系統的展望

2+ バイアスのリスクが小さい観察研究

2- バイアスのリスクが大きい観察研究

3 症例シリーズ研究

4 専門家の意見

RCT

RCT以外

AHRQ: http://www.guideline.gov/content.aspx?id=39324


GRADEシステムによる評価基準

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研究法エビンデンスの質

R C T → HighModerate

R C T 以外 → LowVery low

降格基準

バイアスへのリスク

研究結果の不一致

外挿

広い信頼区間

出版バイアス

Guyatt G et al: J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):383-94.

昇格基準

大きな効果

用量反応性

交絡因子の調整


RCTの型

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症例登録

無作為化

実験群

対照群

アウトカム測定

a

現在未来


RCTの臨床疑問の定式化 (PICO-T)

Patients...患者

Intervention...介入

Comparison...比較対照

Outcome...アウトカム

Time...時間

18中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/)


臨床疑問の定式化の事例

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P : methotrexate治療抵抗性のリウマチ患者を対象に

I : golimumab 50 mg (注射) とmethotrexate (経口) あるいはgolimumab 100 mg (注射) とmethotrexate (経口) を受けた人は

C : placebo (注射) とmethotrexate (経口) を受けた人と比べて

O : ACR 20の反応性が優れているか？

T : 治療開始14週目


Take Home Messages

RCTは最強のエビデンス

優越性/同等性/非劣勢の3種類

臨床疑問の定式化の練習を

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アウトカムの6領域

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領域事例

死亡

疾患症状，臨床化学検査値異常など

不快痛み，吐き気，呼吸苦，掻痒，耳鳴

障害日常生活の機能，就労や余暇

不満疾患やその介護に伴う感情 (悲しみ，怒り)貧困個人や社会の疾患に伴うコスト

中川敦夫:臨床研究の歴史、意義、研究の定式化. 2012. (http://www.crt-web.com/)


主要アウトカムの原則

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最も重要なもの1つ

患者-治療者-政策決定者にとって重要

1つに絞る理由

検定の多重性の防止

選択的な報告の防止

主要アウトカムの反映先

研究目的

例数設計

Chan AW et al: BMJ. 2013 Jan 8;346:e7586. doi: 10.1136/bmj.e7586.


臨床試験におけるコアアウトカム

領域別に必要最小限のアウトカムを規定

26COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)


リウマチ領域では76文献

27COMET Initiative (http://www.comet-initiative.org/)


アメリカリウマチ学会によるコアアウトカム

28Felson DT et al: Arthritis Rheum. 1993 Jun;36(6):729-40.


患者にとって重要なコアアウトカム

29Sanderson T et al: Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 May;62(5):647-56.


臨床試験登録を検索

30World Health Organization: International Clinical Trials Registry (http://apps.who.int/trialsearch/)


ゴリムマブでは54試験

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臨床試験登録の主要アウトカムを参照

患者-介入-対照 (PIC) が類似の先行研究のアウトカムと時間 (OT) を抽出» The primary outcomes are American College of Rheumatology (ACR)

20 response at Week 14, and change from baseline in the Health Assessment Questionnaire (HAQ) at Week 24. [Time Frame: Week 14 and Week 24]

32http://apps.who.int/trialsearch/Trial.aspx?TrialID=NCT00264550


Take Home Messages

主要アウトカムを1つ選ぶ

コアアウトカムを参照

臨床試験登録を参照

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日本発のRCTは科学的な記述が稚拙

35Yoneoka D et al: PLoS One. 2014 Mar 3;9(3):e90127


CONSORT声明に準拠した報告が必要

36Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869


バイアスへのリスクでRCTの質が決まる

バイアスの種類判断基準

選択バイアス乱数生成割り付けの隠匿化

実行バイアス患者と治療者の盲検化

検出バイアス評価者の盲検化

欠測バイアスアウトカム測定の完全性

報告バイアス事前設定したアウトカム報告

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コクラン共同計画のマニュアル

38Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (http://www.cochrane.org/cochrane-reviews/cochrane-interventions-handbook)


お手本はコクランレビュー

45Katchamart W et al: Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD008495.


Take Home Messages

審美眼はバイアスへのリスクの理解

コクランのマニュアルを熟読

お手本をみながら質を評価してみよう

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例数設計は研究者の「倫理」

研究を始める前に，適切な標本サイズを計算しなければならない

もし十分な標本サイズを確保できないのであれば，研究を実施すべきでない

48Altman: Br Med J 281:1336-8,1980


CONSORT声明は例数設計を支持

科学的・倫理的理由から例数設計が必要

臨床的に意味のある差異を同定する十分な検定力を有すべき» For scientific and ethical reasons, the sample size for a trial needs to be

planned carefully, with a balance between medical and statistical considerations. Ideally, a study should be large enough to have a high probability (power) of detecting as statistically significant a clinically important difference of a given size if such a difference exists.

49Moher D et al: BMJ. 2010 Mar 23;340:c869


例数設計の手順

①アウトカム/目的/割り付け比の確認

②検定力/有意水準の設定

③最小限の差 (母集団効果量) の見積り

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①アウトカム/目的/割り付け比の確認

アウトカムの尺度水準と統計量

質的変数: リスク差/リスク比

量的変数: 平均値差

イベント発生までの時間: ハザード比

RCTの目的

優越性/同等性/非劣勢

割り付け比

1対1が多い

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②検定力と有意水準の設定

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真実

検定の判断 H0は正しい H1は正しい

H0を棄却

H1を採択

第1種の誤りの確率 (α)有意水準

正しい判断の確率(1–β)検定力

H1を棄却

H0を採択

正しい判断の確率 (1–α) 第2種の誤りの確率 (β)

H0 = 帰無仮説; H1 = 対立仮説

検定力 = 慣例では80~90%有意水準 = 慣例では5% (両側検定)

Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732.


③最小限の差の見積り

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類似の臨床試験を参照

類似の観察研究を参照

類似のメタアナリシスを参照

臨床感覚

Charles P et al: BMJ. 2009 May 12;338:b1732.


事例» According to the literature [22] (類似の臨床試験を参照), the ACR20 of

patients with RA receiving leflunomide is 62.54%, while our clinical experience (臨床感覚) puts the ACR20 of patients receiving the XinfengCapsule at 79.23%. The α-value is set at 0.05 and the test power is 0.90; therefore β = 1 − 0.90 = 0.10.

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Liu J et al: J Integr Med. 2013 Nov;11(6):428-34.

Take Home Messages

例数設計は研究倫理

先行研究の効果を参照

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56

インストール方法 (1回でOK)

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EZRによる例数設計の流れ

①EZRの起動

②値の指定

③例数の確認

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①library(Rcmdr)

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①ツール→Rcmdrプラグインのロード→プラグインを選択してOK→再起動OK

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②統計解析→必要サンプルサイズ→2群の比率の比較のためのサンプルサイズ

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②グループ1の比率→グループ2の比率→検出力→連続性補正いいえ→OK

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③必要サンプルサイズを確認

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③1群50名では検定力が50%を下回る

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50 100 150

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

N1

Pow

er

Take Home Messages

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例数設計の計算は簡単

楽観～悲観的なシミュレーションが重要


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何から勉強すればいい？

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メンターを持ちましょう

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同領域の医師同領域の疫学者生物統計学者

Take Home Messages

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研究技術の修得は体系的に

研究には膨大な時間がかかる

メンターと真摯に取り組もう

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Health & Medicine

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