55 años de litio historia

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La historia clnica del litio empez a mediados del siglo XIX, cuandose utiliz para el tratamiento de la gota. Posteriormente se administrcomo sustituto del cloruro sdico y a finales de 1940 se descubrieronsus efectos antimanacos. En la actualidad se utiliza, de forma eficaz,para el tratamiento de la mana y para la profilaxis de la enfermedadbipolar. Si bien es evidente su efecto en las enfermedades afectivas,no sucede lo mismo con su mecanismo de accin, ya que, a pesar delos muchos estudios realizados, todava no se conoce exactamentecmo acta este ion. Se han propuesto muchas teoras, de las quedestacan, como ms importantes: normalizacin de posibles altera-ciones inicas, interacciones con el sistema adenilciclasa-AMPc efec-tos sobre el ciclo del fosfatidilinositol, estabilizacin de las concen-

traciones de protenas neuroprotectoras y normalizacin de los valoresde algunas endopeptidasas citoslicas, entre otros. De todas formas,todava est por definir cul de ellos es el principal responsable delas acciones teraputicas del litio, aunque tampoco puede descartar-se que an est por descubrir su mecanismo exacto de accin.

Palabras clave: Litio. Mecanismo de accin. Enfermedad bipolar.Estabilizadores del estado de nimo.

Lithium: 55 years of history in the therapy of bipolaraffective disorder

The clinical history of lithium began in mid-19th century when it wasused to treat gout. It was subsequently administered as a substitutefor sodium chloride and towards the end of 1940 its effects for thecontrol of mania were discovered. At present it is used effectively fortreatment of mania and for the prophylaxis of bipolar disorder.

Though its effect on affective illnesses is evident, the same cannot besaid of its mechanism of action, since in spite of the numerous stu-dies performed to date it is still not known exactly how this ion acts.Many theories have been proposed, the most important of which are:normalisation of possible ionic alterations; interactions with theadenylyl cyclase cAMP system; effects on the phosphatidylinositol cy-cle; stabilisation of the levels of neuroprotective proteins; normalisa-tion of the values of some cytosolic endopeptidases; etc. In any case,it has yet to be determined which of these is the principal factor res-ponsible for lithiums therapeutic action, while at the same time thepossibility cannot be totally ruled out that its precise mechanism ofaction is still to be discovered.

Key words: Lithium. Mechanism of action. Bipolar affective disorder.Mood stabilizers.

Caractersticas psicolgicas y clnicas del trastorno bipolarSegn parece, fue un mdico francs, Falret, quien en1851 caracteriz el trastorno bipolar como una enfermedad.Falret la defini como folie circulaire (locura circular) y ladescribi como episodios manacos y melanclicos separa-dos por intervalos libres de sntomas. En 1854 Baillarger uti-liz el trmino folie double form para describir los episo-dios cclicos manaco-melanclicos. En ambos casos eldiagnstico se consider desesperado e incurable1.

Para hacernos una idea de la importancia del trastorno bi-polar basta pensar que en EE.UU. existe la National Depres-sive and Manic-Depressive Association (National DMDA), ala que 5.000 personas telefonean mensualmente para soli-citar todo tipo de informacin y cuya pgina en Internet re-cibe un cuarto de milln de visitas mensuales. Segn estaasociacin, en EE.UU. la enfermedad bipolar es la sextacausa de discapacidad, afecta anualmente a 2,3 millonesde personas y cuesta a su economa ms de 44 billones dedlares anuales. Por otro lado, segn datos de la NationalDMDA, menos del 50% de los enfermos bipolares estadou-nidenses reciben un tratamiento apropiado2.

Sintomatologa de la enfermedad bipolar

Las alteraciones sufridas durante la enfermedad bipolar di-fieren significativamente de la depresin clnica, a pesar deque algunos de los sntomas son similares durante la fasedepresiva. La mayora de las personas que sufren esta enfer-medad hablan de estados de humor elevados y bajos.Los primeros sntomas acostumbran aparecer al final de laadolescencia, entre los 15 y 19 aos. La enfermedad afectapor igual a hombres y mujeres (los primeros tienden a em-pezar con episodios manacos, mientras que en las mujeressuele iniciarse con fases depresivas) y abarca a todas las ra-zas y clases sociales.

De todas formas, los estudios realizados hasta ahora no hanidentificado una clara personalidad de los pacientes bipola-res. En algunos casos parece que estas personas son mslbiles y, en consecuencia, ms inestables en sus decisio-nes y quiz ms aventureras que el resto cuando no se en-cuentran en fases manacas o depresivas. De todas formas,stas son meras conjeturas de caractersticas personalesespecficas. S existen evidencias que indican que a menu-do el primer episodio manaco-depresivo aparece en mo-mentos de estrs en la vida de la persona, aunque la mayo-ra de los estudios coinciden en que los posterioresepisodios no tienen ninguna relacin con la vida social ni la-boral del enfermo3; tambin parece que las alteraciones delsueo pueden ayudar a desencadenar episodios manacoso depresivos en los pacientes bipolares4.

Los trastornos bipolares afectan aproximadamente entre el 1y el 3% de la poblacin, lo que indica que en Espaa haycerca de un milln de personas afectadas5. Es por tanto unaenfermedad de un alcance mayor del que en principio po-dra parecer, y sus sntomas tpicos son episodios de mana ydepresin separados por perodos de estabilidad emocional.Los episodios manacos tienen varios niveles de gravedad.En primer lugar estaran los episodios moderados sin snto-mas psicticos y, en principio, no peligrosos para el propiopaciente ni para su entorno, conocidos tambin con el nom-bre de hipomana. Los episodios hipomanacos pueden apa-recer en pacientes bipolares, pero tambin en enfermos conhistorial slo depresivo. En segundo lugar estara la managrave, que en algunos casos requiere hospitalizacin, yaque puede afectar de forma importante al propio enfermo oa su entorno familiar, social y laboral. Tan slo como ejem-

REVISIN

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Litio: 55 aos de historia en el tratamientodel trastorno bipolar

Frederic Mrmol

Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.Barcelona. Espaa.

Correspondencia: Dr. F. Mrmol.Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.Casanova, 143. 08036 Barcelona. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido el 4-10-2005; aceptado para su publicacin el 23-12-2005.


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plo del problema podra citar el caso de una persona que enplena crisis manaca decidi comprar 500 televisores parasu uso particular porque le haban comentado que los pre-cios de estos electrodomsticos iban a subir6.Tambin se han hecho estudios sobre la posible herencia fa-miliar, en los que se ha comprobado que cerca del 50% de

los enfermos manaco-depresivos tienen historiales familiaresde esta enfermedad y que en algunas familias numerosasvarios de sus miembros la sufren. En este sentido, estudioshechos en gemelos monocigticos demostraron que existeentre un 40 y un 80% de posibilidades de que ambos desa-rrollen la enfermedad bipolar, mientras que la probabilidaddisminuye a un 10-20% en el caso de gemelos dicigticos7.A pesar de que todava no ha podido encontrarse una prue-ba eficaz de diagnstico biolgico para poder detectar lasbases patolgicas del trastorno manaco-depresivo, los ac-tuales avances en gentica molecular han abierto una nue-va era a los estudios genticos de los enfermos bipolares yexiste la posibilidad de que la genmica mdica ofrezca laexpectativa de encontrar genes especficos que sean losresponsables de aumentar el riesgo de desarrollar dicha en-

fermedad8

.

Principales sntomas manacos

Entre ellos hay que destacar: incremento de la energa fsicay actividad mental; exagerado optimismo y autoconfianza;irritabilidad, hasta el punto de llegar incluso a conductasagresivas; aumento de la libido; disminucin de la necesi-dad de dormir sin experimentar fatiga; ideas de grandeza;verborrea y pensamientos acelerados; impulsividad e in-quietud; comportamientos temerarios y, en los casos msgraves, delirios y alucinaciones.

Principales sntomas depresivos

Los ms frecuentes son: tristeza persistente o episodios

inexplicables de llanto; cambios significativos en el apetito yen las pautas de sueo; pesimismo e indiferencia; irritabili-dad, ira, preocupacin, agitacin y ansiedad; falta de ener-ga, letargia, sensacin de ir a cmara lenta; sentimientode culpabilidad, irritabilidad; falta de concentracin; prdidade inters por actividades con las que antes se disfrutaba ydisminucin de la libido; inexplicables dolores y trastornosorgnicos; ideas recurrentes de muerte y de suicidio.

Principales frmacos utilizados en la profilaxisy en la estabilizacin del estado de nimo

La mayora de los frmacos estabilizadores del estado denimo se emplean para controlar las oscilaciones que ca-racterizan a la enfermedad bipolar. Utilizados de forma

preventiva reducen tanto las fases depresivas como las ma-nacas, aunque deben administrarse durante perodos pro-longados y sus efectos teraputicos tardan de 2 a 4 sema-nas en aparecer. Sin duda el litio es, desde hace muchosaos, la quintaesencia y el ms clsico de los estabilizado-res del nimo, ya que, aparte de ser un antimanaco, es unpreventivo del trastorno manaco-depresivo, adems de po-seer cierta eficacia en el control de la depresin bipolar.La carbamacepina es un frmaco anticonvulsionante utiliza-do en el trastorno bipolar desde los aos ochenta, aunquehay pocos estudios que demuestren la eficacia intrnseca deesta sustancia en la profilaxis de la mana y la depresin bi-polar, ya que para que sea efectiva a menudo necesita ad-ministrarse de forma conjunta con otros tratamientos6.Los primeros estudios realizados con cido valproico, otroagente anticonvulsionante, fueron muy criticados por los

cientficos porque no eran ensayos controlados9 y, a pesarde los estudios ms serios realizados posteriormente, nuncaha podido desbancar totalmente al litio en el tratamiento dela enfermedad bipolar10 e incluso estudios recientes, comoel realizado por Goodwin et al11, han demostrado que el litioes ms efectivo que el cido valproico como profilctico en

la prevencin del suicidio en enfermos bipolares.En la actualidad existen otros muchos productos en estudio;entre ellos hay que destacar los nuevos agentes antiepilpti-cos, como es el caso del topiramato y la lamotrigina. Lasbenzodiacepinas, aparte de ser efectivas como antiepilpti-cos, tambin se pueden administrar de forma adicional enel tratamiento de la mana, ya que reducen la tensin y me-joran el sueo, aunque no parecen tener un verdadero efec-to antimanaco12. Los frmacos bloqueadores de los recep-tores de la dopamina, aunque utilizados bsicamente en eltratamiento de la esquizofrenia, tambin se han administra-do en casos de mana aguda y no se descarta su eficaciacomo profilcticos en la enfermedad bipolar; de todas for-mas, el riesgo de sufrir discinesias a largo plazo limita suuso. Por ltimo, tambin hay que contemplar los nuevos an-

tipsicticos (sin efectos extrapiramidales) como la clozapina,olanzapina, risperidona, ziprasidona y otros, utilizados en eltratamiento de la mana aguda, pero que tambin se estnestudiando como posibles agentes estabilizadores de lostrastornos bipolares13.En los casos de depresin bipolar (episodios depresivos enenfermos bipolares), los pacientes, por regla general, res-ponden adecuadamente a los antidepresivos tricclicos, alos inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotoninay a los inhibidores de la monoaminooxidasa. Asimismo, pa-rece que los inhibidores selectivos de la recaptacin de laserotonina, as como el bupropin, un inhibidor de la recap-tacin de la dopamina, tienen menos tendencia que anti-guos antidepresivos a inducir mana en este tipo de enfer-mos14. El principal problema de estos ensayos es que la

mayor parte de ellos se han realizado en pacientes con epi-sodios manacos ligeros, a los que podramos denominarmanacos leves o hipomanacos, y sus resultados son difcil-mente extrapolables a todos los enfermos bipolares15. Paraterminar quiero mencionar los estudios realizados con 2sustancias naturales con posibles efectos antidepresivos: loscidos grasos omega 3 y el inositol. Quiero remarcar que demomento tan slo son estudios preliminares, aunque si seconfirmasen los resultados previos significaran nuevas vasa seguir de cara al tratamiento de la enfermedad bipolar 6,16.

Utilizacin clnica del litio

Lo primero que sabemos del litio es que en el ao 1817 unestudiante sueco de qumica, Arfwedson, consigui aislar

un constituyente particular del mineral petalita. Arfwedson ysu maestro Berzelius le pusieron el nombre de litio porquefue descubierto en una piedra, en griego lithos.No fue, sin embargo, hasta 1855 cuando los qumicos con-siguieron, por electrlisis, litio en estado puro. El nuevo ele-mento era de color blanco plateado y lo suficientementeblando para que pudiera cortarse con un cuchillo. Actual-mente sabemos que el litio es un elemento muy ubicuo, yaque se encuentra presente en muchos minerales, agua ma-rina, manantiales y en los tejidos de plantas y animales. Esel metal alcalino ms ligero de todos los existentes en la na-turaleza, en la que no se halla libre por su gran reactividad.No slo la medicina se ha aprovechado de esta sustancia,ya que sus aplicaciones abarcan desde la cermica y la me-talurgia hasta la tecnologa nuclear, pasando por su uso enla electrnica como base de bateras y acumuladores.

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En cuanto a su utilizacin farmacolgica, presumiblementelos mdicos usaron el litio por primera vez en la segundamitad del siglo XIX para el tratamiento de la gota; ello surgigracias a una serie de experimentos realizados in vitroquedemostraron que las sales de litio disolvan tanto los clcu-los de los riones como los depsitos de urato de los cartla-

gos. Estas experiencias resultaron convincentes en aquellapoca y los mdicos acordaron prescribir sales de litio parael tratamiento de esta enfermedad. Esta creencia se mantu-vo durante algunos aos, hasta que se comprob que loque suceda in vitrono era comparable a lo que ocurra invivo, ya que para conseguir efectos parecidos se necesita-ban cantidades de litio muy txicas para los individuos17.En la dcada de los cuarenta ya existan suficientes eviden-cias de que los enfermos cardacos e hipertensos mejora-ban con dietas libres de cloruro sdico, por lo que se pensen buscar un sustituto a esta sal. El cloruro de litio pareciideal, ya que su sabor era similar, era una sustancia baratay fcil de usar; pronto muchas personas, especialmente enEE.UU., empezaron a sazonar su comida con litio. Sin em-bargo, en 1949 aparecieron varios estudios que describan

graves envenenamientos e incluso 3 muertes producidaspor este ion18, por lo que todos los productos que contenanlitio fueron retirados del mercado.De todas formas, fue en este mismo ao, 1949, cuando sevolvi a hablar de l, al ser propuesto por primera vez porCade, un psiquiatra australiano, para el tratamiento especfi-co de la mana despus de observar que el carbonato de li-tio posea propiedades sedantes, ya que despus de inyec-tarlo a cobayas los animales se encontraban en un estadoletrgico durante varias horas.Existe la curiosa coincidencia, como apunt Kline19, de queen el siglo V de nuestra era un mdico romano, Caelius Au-relianus, ya recomend la utilizacin de aguas alcalinas,probablemente ricas en litio, para algunos pacientes conenfermedades mentales; esta recomendacin persisti du-

rante varios siglos.El primer paciente al que Cade administr litio se encontra-ba internado en un hospital aquejado de mana crnica des-de haca 5 aos. Cuatro meses ms tarde pudo ser dado dealta. Alentado por esta respuesta, Cade empez a adminis-trar sales de litio a otros pacientes; de ellos, a algunos se lesconsideraba manacos crnicos y otros sufran ataques demana recurrente. Durante un ao trat 10 casos de excita-cin manaca y observ mejora en la mayora de ellos, aun-que la clase mdica se mostr reticente a aceptar estos re-sultados ya que no eran estudios controlados.El primer estudio clnico controlado fue llevado a cabo porSchou et al20 al administrar al azar sales de litio o placebomediante ensayos de doble ciego. Estos autores evaluarondiariamente la conducta de los pacientes y, aunque los re-

sultados fueron positivos, tambin observaron que los snto-mas manacos reaparecan cuando se interrumpa el trata-miento, por lo que el litio pareca producir un aliviosintomtico ms que curativo. A este primer estudio le su-cedieron muchos ms que demostraron que el litio producaefectos beneficiosos entre el 60 y el 80% de los pacientesmanacos17.A pesar de todas las evidencias, las sales de litio no se utili-zaron como tratamiento reconocido de los estados mana-cos hasta 1970, cuando su uso fue aprobado en EE.UU.por la Food and Drug Administration (FDA). Esta demora sedebi, en parte, a las dudas de los mdicos respecto a laseguridad del tratamiento, despus de la aparicin de infor-mes de intoxicaciones graves producidas por el cloruro delitio tras su utilizacin como sustituto del cloruro sdico encardipatas21.

Tradicionalmente se ha tendido a estudiar los sntomas cl-nicos de la mana y la depresin como estados opuestos, apesar de que Kraepelin22, en 1921, ya describi una seriede estados que defini como mana depresiva, depresinexcitada o estupor manaco, como una transicin entre lamana y la depresin. En este sentido Mendels y Hawkins23

comprobaron, mediante un estudio encefalogrfico del sue-o de pacientes manacos y depresivos, que en ambos ca-sos los encefalogramas presentaban muchas similitudes ypostularon que el litio poda ser efectivo tanto en el controlde la fase manaca como en el tratamiento del trastorno de-presivo en enfermos bipolares24.En general, los pacientes con sntomas manacos tpicos,con historia familiar de alteraciones bipolares o secuenciasmanaco-depresivas con intervalos eutmicos parece queresponden mejor al tratamiento con litio que aquellos concaractersticas ms atpicas, como es el caso de manacoscon diagnsticos imprecisos, cicladores rpidos, enfermoscon rasgos psicticos, etc., que parecen responder mejor aotros tratamientos, particularmente a anticonvulsionantescomo la carbamacepina y el valproato o a antipsicticos at-

picos25

.Una teora muy extendida es que en enfermos con facetasartsticas como msicos, pintores o escritores, entre otros, eltratamiento con litio hace que disminuya su creatividad. Noobstante, hay evidencias razonables de que las personasafectadas de trastornos bipolares son ms creativas cuandose encuentran bajo tratamiento que cuando no lo estn, yslo en la fase inicial de los episodios parecen tener aumen-tadas las dotes creativas y productivas, mientras que en ple-na crisis ambas facetas disminuyen drsticamente26,27.En definitiva, el litio, descubierto hace cerca de 190 aos,entr en la psiquiatra moderna, primero con Cade y poste-riormente con los ensayos clnicos de Schou et al20 en la d-cada de los cincuenta, como un tratamiento efectivo de laenfermedad manaca. A pesar de los aos transcurridos, to-

dava sigue utilizndose, tanto para la fase manaca comopara la profilaxis de la mana recurrente y en algunos episo-dios depresivos28, y es la nica sustancia aprobada por laFDA para la profilaxis de los trastornos bipolares21.Aparte de sus efectos teraputicos, el litio posee otras cuali-dades que lo diferencian del resto de frmacos utilizados enpsiquiatra; entre ellas cabe destacar que no se metaboliza ytampoco se une a protenas de tejidos ni de la sangre. Estoes bsico para poder controlar los valores del agente activosimplemente por la determinacin de su concentracin ensangre.

Parmetros farmacocinticos y principales efectossecundarios producidos por el litio

El litio es el nico ion que ejerce una accin teraputica enpsicofarmacologa y, al igual que los dems frmacos, tam-bin produce efectos indeseables. Esta sustancia se admi-nistra por va oral, generalmente en forma de carbonato, yse excreta por el rin. Aunque la mitad de la dosis oral seelimina en unas 12 h, el resto, en principio la parte captadapor las clulas, se excreta en un perodo de 1 a 2 semanas.Por tanto, esto significa que, con una posologa normal, el li-tio se va acumulando lentamente a lo largo de unas 2 sema-nas antes de alcanzar el estado de equilibrio. Sus valoressricos deben monitorizarse, ya que tiene un estrecho mar-gen teraputico y, si bien es cierto que es necesario monito-rizar a todos los pacientes, an lo es ms, si cabe, en elcaso de enfermos que estn siguiendo dietas hipocalricas,ancianos, embarazadas y toxicmanos29. Las concentracio-nes recomendadas son de 0,6-1,2 mmol/l para el tratamien-


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to profilctico del trastorno bipolar (lo que hace que semantengan concentraciones sanguneas de entre 0,5 y 0,8mEq/l) y algo ms altas, entre 1 y 1,5 mmol/l, para las fasesmanacas. Tambin hay que tener en cuenta que los ancia-nos son menos tolerantes a este ion, por lo que sus concen-traciones sanguneas debern estar algo por debajo de las

concentraciones mencionadas; por el contrario, los adoles-centes son ms tolerantes al litio que los adultos, por lo quepueden necesitar dosis superiores para conseguir concen-traciones sanguneas ptimas, ya que el aclaramiento renalde este ion es mayor a esas edades30.El litio produce a menudo efectos indeseables, e incluso aconcentraciones teraputicas no es infrecuente la aparicinde nuseas, diarrea, dolores abdominales, poliuria, fatiga,somnolencia, temblores y aumento de peso, entre otros. Lapoliuria persistente debe controlarse, ya que incrementa elriesgo de deshidratacin, lo que puede conducir a neuroto-xicidad. Asimismo, el litio puede disminuir las concentracio-nes de tiroxina libre o elevar las de tirotropina produciendohipotiroidismo. De todos estos efectos, son sin duda lasnuseas y la diarrea los ms comunes29, aunque las formu-

laciones de liberacin lenta son menos propensas a causarestos problemas.La toxicidad aguda aparece con concentraciones plasmti-cas superiores a 3 mmol/l y puede causar efectos neurolgi-cos graves que van desde confusin hasta convulsiones,coma y muerte17.Aparte de los efectos secundarios, en los pacientes tratadoscon litio se deben controlar las interacciones con otros fr-macos, especialmente antipsicticos, diurticos tiacdicos,antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzimade conversin de la angiotensina, xantinas, metronidazol ybloqueadores de los canales de calcio, entre otros. A pesarde que el riesgo de que el litio produzca enfermedad deEbstein es muy pequeo (1/1.500), debe utilizarse con mu-cha precaucin en embarazadas, teniendo siempre en

cuenta el balance beneficio-riesgo21

.Sin duda, otro de los principales problemas del tratamientocon litio es el bajo cumplimiento teraputico por parte de losenfermos; es por ello interesante mencionar el trabajo reali-zado por Keck et al31, en el que se comprob un aumentosignificativo del seguimiento cuando se administraban con-juntamente combinaciones de litio y valproato a dosis bajas,lo que se atribuy a la disminucin de los efectos secunda-rios y a posibles efectos sinrgicos entre ambas sustancias.

El litio en la prevencin del suicidio

Son varios los estudios que analizan la capacidad del trata-miento con litio para prevenir el suicidio en pacientes conenfermedades afectivas. Quiz uno de los ms importantes

por su envergadura fue el realizado por Tondo et al

32

, en elque en un anlisis de 28 experiencias que incluy a cercade 17.500 pacientes demostr que los intentos de suicidioeran de un 3,2%/ao para los enfermos que no seguanningn tratamiento, mientras que tan slo eran de un0,37%/ao para las personas tratadas con litio, lo que signifi-ca una disminucin de ms de un 80% en este ltimo grupo.Baldessarini et al33 realizaron otro estudio parecido en 310pacientes bipolares relacionando los intentos de suicidio an-tes, durante y despus de recibir tratamiento con litio. Losautores observaron una reduccin durante el tratamiento del65% de tentativas. De todas formas, quiz lo ms importantede este estudio era que se produca un claro aumento de losintentos de suicidio en las personas que haban abandonadola medicacin, con una probabilidad 20 veces superior a lade los enfermos que haban seguido el tratamiento.

A su vez, Thies-Flechner et al34 realizaron un importante en-sayo clnico controlado donde se compar el riesgo de suici-dio de los pacientes tratados con litio frente a enfermos aquienes se administraron otros estabilizadores del nimo;este estudio dur 2 aos y medio e incluy a cerca de 380pacientes a los que de manera aleatorizada se les haba ad-

ministrado litio, carbamacepina o amitriptilina. De las 14personas que intentaron el suicidio y de las 9 que lo consu-maron, ninguna estaba en tratamiento con litio.Una de las hiptesis ms extendidas en la actualidad es lacorrelacin biolgica entre suicidio y valores bajos de sero-tonina; parece que la principal ventaja del litio frente a otrassustancias se debe a la capacidad de este ion para aumen-tar y estabilizar la funcin serotoninrgica11, aunque segnestudios realizados recientemente la combinacin de litiocon otros frmacos parece que puede ser ms eficaz que lamonoterapia con este ion. De hecho, en algunos estudios,se han obtenido mejores respuestas al tratar a los pacientesconjuntamente con dosis bajas de litio y anticonvulsionan-tes35,36.

Posibles mecanismos de accin del litioEl litio tiene una mirada de efectos bioqumicos y biolgi-cos, aunque muchos de ellos slo aparecen a concentracio-nes elevadas y, por tanto, txicas para el ser humano.Se han propuesto muchas teoras sobre el mecanismo deaccin del litio, que van desde alteraciones en el transportede iones hasta la modulacin de la expresin gentica.

Litio y transporte inico. Antes de la introduccin del litio enteraputica, algunos investigadores haban observado varia-ciones en los valores de sodio al manipular lquidos orgni-cos procedentes de enfermos bipolares; por ejemplo,Shaw37 observ un aumento de las concentraciones de so-dio intracelular en personas con sntomas manacos y enenfermos depresivos bipolares. Posteriormente se demostr

que los linfocitos y linfoblastos provenientes de enfermos bi-polares tienen menor capacidad para responder al estrs i-nico, producido por un aumento intracelular de sodio, quelos controles38,39, lo que podra reflejar algn tipo de anoma-la gentica en la regulacin de la expresin de la bomba desodio (Na+/K+-adenosintrifosfatasa).Otras pistas de disregulacin inica vienen dadas por el in-cremento intracelular de calcio tanto en los eritrocitos comoen las plaquetas de enfermos bipolares durante los episo-dios manacos, mientras que las concentraciones vuelven asus valores normales durante el tratamiento con litio40. Endefinitiva, en estos pacientes el aumento de calcio y sodiointracelular incrementara la liberacin de neurotrans-misores, activara el sistema de segundos mensajeros yreducira los potenciales de membrana al incrementar la

excitabilidad celular, mientras que el tratamiento con litionormalizara estos parmetros.

Litio y sistema adenilciclasa-adenosinmonofosfato cclico(AMPc). En la actualidad est totalmente demostrado que ellitio inhibe el sistema adenilciclasa-AMPc41, acta sobre di-versas inositolfosfatasas que operan en el ciclo del fosfatidi-linositol42 y tambin parece actuar en las protenas G43. Elsistema adenilciclasa-AMPc es un sistema de transduccinque engloba toda una serie de molculas cuya misin es di-rigir la produccin, degradacin y respuesta biolgica delAMPc dentro de la clula.En cuanto al litio, se ha comprobado que el efecto inhibito-rio de este ion sobre el sistema adenilciclasa-AMPc se en-cuentra incrementado cuando los adrenoceptores alfa estnbloqueados con fenoxibenzamina. Esta accin es inducida


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por concentraciones bajas de litio, por debajo incluso de losmrgenes teraputicos recomendados44. En esta lnea, Moriet al45 demostraron que la actividad fosfotransferasa de laproteincinasa dependiente de AMPc puede inhibirse direc-tamente con concentraciones teraputicas de litio; estos au-tores sealaron que la capacidad inhibidora de este ion po-

dra explicarse a travs de un efecto competitivo entre el litioy el magnesio en la subunidad C de esta proteincinasa. Es-tos resultados concuerdan con los obtenidos por Jensen yMrk46, que en corteza cerebral de rata observaron una dis-minucin en la actividad de la proteincinasa dependiente deAMPc despus de un tratamiento crnico con litio.Por otro lado, los adrenoceptores 2 actan en diferentesfunciones del sistema nervioso central47 y su papel como po-sibles dianas de nuevos agentes teraputicos en la enferme-dad bipolar es un rea de investigacin activa48. Por ejemplo,se ha demostrado que algunos de los nuevos antidepresivosatpicos son potentes inhibidores de los adrenoceptores 2presinpticos. En definitiva, todos estos resultados indicanque las asociaciones de litio con bloqueadores de los adre-noceptores 2 pueden tener efectos clnicos potencialmente

positivos en el tratamiento de la enfermedad bipolar47

.Tambin se ha postulado que los adrenoceptores centralesbeta pueden estar implicados en algunos tipos de depresio-nes y que los subtipos 1 y 2 estn relacionados con laadenilciclasa va protenas G induciendo la produccin deAMPc. Este hecho supondra la implicacin de los adreno-ceptores beta en la enfermedad bipolar y, a su vez, podranser posibles dianas del mecanismo de accin del litio17,49.Para terminar este apartado, es interesante mencionar eltrabajo realizado por Zanardi et al50, en el que despus deadministrar durante 15 das litio a enfermos bipolares y apersonas sanas observaron, en las plaquetas de estas lti-mas, que el litio no haba modificado la fosforilacin de pro-tenas dependiente de AMPc, mientras que en las plaquetasde los enfermos se haba producido un incremento estads-

ticamente significativo. Es importante mencionar que enambos grupos, enfermos y controles, los valores sricos delitio eran similares, lo que hace pensar en la implicacin dela fosforilacin proteica en las acciones bioqumicas del litioy en la fisiopatologa de las enfermedades bipolares51.

Litio y ciclo del fosfatidilinositol. Hace ya ms de 20 aosque se describi que el litio puede modificar el metabolismodel fosfatidilinositol52. Berridge et al53 postularon que esteefecto se debe a que el litio reduce la cantidad de inositol li-bre a travs de la inhibicin no competitiva con la inositolmonofosfatasa; este efecto parece que puede ser reguladopor segundos mensajeros ligados al ciclo del fosfatidilinositol,como es el caso del guanosinmonofosfato cclico (GMPc).En la actualidad existen pocas dudas de que el litio inhiba el

inositol monofosfatasa, aunque hay importantes contradic-ciones en cuanto a sus acciones sobre otras funciones delciclo del inositol; concretamente, algunos trabajos han des-crito que este ion inhibe el inositol 1,4,5-trifosfato, mientrasque otros autores han observado incrementos significativosde sus concentraciones dependiendo de las regiones cere-brales estudiadas54.Tambin se ha postulado que el litio, el valproato y la carba-macepina tienen efectos comunes sobre el crecimientoneuronal aumentando el rea sensorial de las neuronas55;esta accin parece que est revertida por el inositol, lo queconfirmara los efectos opuestos entre el inositol y estas sus-tancias y apoyara indirectamente la hiptesis de que unade las dianas teraputicas del litio dependera de la deple-cin del inositol, lo que tambin se hara extensivo al valpro-ato y la carbamacepina55.

Sin embargo, otros estudios parecen contradecir la hiptesisde la deplecin del inositol inducida por el litio, ya que algu-nos autores han observado que esta deplecin nicamentese produce en algunos mioinositoles especficos que tanslo son esteroismeros utilizados en la formacin de fosfa-tidilinositol56, y tambin existen evidencias que indican que

una alta ingesta diaria de inositol, del orden de entre 6 y 12g, puede ser positiva en pacientes depresivos57,58. Por tanto,estos resultados indicaran interacciones celulares mscomplejas del litio en el ciclo del fosfatidilinositol, aunque asu vez pueden ser indicativos de que este ion tambin ac-te a travs de otros mecanismos de accin.

Litio y serotonina. No son stas las nicas hiptesis de losposibles mecanismos de accin del litio, ya que tambin sehan demostrado interacciones bioqumicas y funcionalescon los receptores 5HT1B de la serotonina, con concentra-ciones de litio que corresponden a dosis teraputicas efecti-vas de este ion. No hay que olvidar que se ha reconocido alos receptores 5HT1B como los responsables de controlar laactividad del sistema serotoninrgico en las enfermedades

afectivas, aparte de estar relacionados con el mecanismo deaccin de varios antidepresivos59.

Litio y protenas neuroprotectoras. Los recientes avancesproducidos en biologa celular y molecular han demostradoque el tratamiento crnico con litio incrementa de forma sig-nificativa los valores de algunas importantes protenas neu-roprotectoras, como es el caso de las bcl-2, aisladas en cor-teza frontal e hipocampo de cerebro de rata24.Parece que las bcl-2 son una de las mejores protenas neu-roprotectoras y las estrategias genticas que incrementansus valores han demostrado no slo una importante protec-cin de las neuronas frente a diferentes agresiones, sinotambin un incremento en la regeneracin de los axonesdel sistema nervioso central de los mamferos. Asimismo se

ha demostrado, en corteza frontal de cerebro de rata, que elaumento de los ttulos de bcl-2 se produce con concentra-ciones de litio de 0,3 mmol/l, valores que encajan perfecta-mente dentro de los mrgenes teraputicos establecidos yconcuerdan curiosamente con las concentraciones necesa-rias para inhibir de forma significativa la adenilciclasa enmicroprismas de estas mismas preparaciones24,44.

Litio y oligopeptidasa. Harwood60 y anteriormente Williams etal61, trabajando con un organismo haploide el Dictyostelium,consiguieron tras su manipulacin gentica la aparicin demutantes con una baja sensibilidad al litio. Parece ser queel gen responsable de este efecto es el lisA. Tras la clona-cin de este gen se ha comprobado que codifica la proliloli-gopeptidasa, una enzima importante, segn parece, en la

funcin cerebral como inhibidor de la memoria

55,62,63

, mien-tras que el litio produce un efecto opuesto64. Por otro lado,tambin se ha demostrado que las concentraciones plasm-ticas de proliloligopeptidasa se encuentran alteradas en pa-cientes con enfermedades afectivas, ya que estn elevadasen la mana y disminuidas en la depresin65, por lo que loscambios en la actividad de esta enzima se han asociado aalteraciones del estado de nimo y a algunas otras enferme-dades como la esquizofrenia66.

Conclusiones

Segn todos los datos, la primera utilizacin clnica del litiofue en el siglo XIX para el tratamiento de la gota; posterior-mente se emple a principios de 1940 para sustituir al clo-ruro sdico en enfermos cardacos e hipertensos, aunque


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se retir rpidamente del mercado cuando se comprobque produca graves envenenamientos. Poco despus em-pez a administrarse como antimanaco y desde hace variasdcadas se utiliza como tratamiento eficaz de la psicosismanaca, adems de emplearse en la profilaxis de la manarecurrente y en algunos episodios depresivos. Tambin se

ha demostrado que el litio previene de forma importante elriesgo de suicidio en la fase depresiva y de hecho es la ni-ca sustancia aprobada por la FDA para la profilaxis de lostrastornos bipolares.De todas formas, a pesar de los muchos aos de estudio yde los innumerables trabajos realizados, todava existen mu-chas lagunas en cuanto a su exacto mecanismo de accin.An hoy se baraja un amplio abanico de posibilidades, en-tre las que destacan: normalizacin de algunas alteracionesinicas, acciones sobre el sistema adenilciclasa-AMPc a tra-vs de diferentes mecanismos, efectos en el ciclo del fosfa-tidilinositol, interacciones con los receptores 5HT1B de la se-rotonina y, ya ms recientemente, se han postulado otrasteoras relacionadas principalmente con su capacidad de in-crementar las concentraciones de algunas protenas neuro-

protectoras y normalizar las concentraciones plasmticas deenzimas, como la proliloligopeptidasa, relacionadas con al-gunas enfermedades afectivas. De todas formas, an noexiste ninguna teora que aglutine todas o parte de estas hi-ptesis para postular un nico mecanismo de accin del li-tio, aunque tampoco puede descartarse que aparezca en elfuturo algn nuevo mecanismo desconocido hasta ahora.

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