48. Bayerischer Internistenkongress 2009 · 3. 3. andere Lungenerkrankungen mit gemischt...
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Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Hanno LeuchteHanno Leuchte
Klinikum der Universität München Klinikum der Universität München GroßhadernGroßhadern
Medizinische Klinik und Poliklinik I Medizinische Klinik und Poliklinik I
48. Bayerischer Internistenkongress 2009
Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
2Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
4th World Symposium on Pulmonary Hypertension – Dana Point 2008
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertensionESC/ERS [EHJ 2009]
3Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Inzidenz der akuten Lungenembolie
ca. 50 – 100 Fälle pro 100 000 Einwohner
40 000 - 80 000 Fälle
pro Jahr in Deutschland
[Goldhaber SZ NEJM 1998]
4Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie
33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten
→ möchte nun wieder richtig trainieren
5Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Deszendierende ST-Senkungen in V2-4
Rechtstyp oder ÜRT mit tiefem S in V5-6
Horizontale ST-Senkungen in II, III und aVF
EKG Veränderungen nur bei fortgeschrittener PH
Prominentes Pulmonalissegmentzentrale Pulmonalarterien ↑
Sternale Kontaktfläche ↑
Häufig völlig normale Volumina
Geringe R. und periphere O.
DLCO erniedrigt
pCO2 ↓
6Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Deutlich erweitert RVD1 > 40 mmMäßig erweitert RVD1 35-40 mmLeicht erweitert RVD1 30-34 mmNormal RVD1 < 30 mm
Beurteilung der RVBeurteilung der RV--GrößeGröße
[Lang RM et al. J Am Soc Echo 2005]
7Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
CW
-Dop
pler
Bestimmung des systolischen RVBestimmung des systolischen RV--DruckesDruckesmittels CWmittels CW--DopplerDoppler--EchokardiographieEchokardiographie
Bernoulli: (Vmax² x 4) + RA-Druck = RVSP
TK-Reflux-Geschwindigkeit
Transtrikuspidaler Gradient
RVSP
+ RAP
dP = 4 x vmax2
Echokardiographie, 6 Wochen nach klinischem Ereignis [Ribeiro A et al. Circulation 1999]
Trikuspidale Regurgitation
8Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Genauigkeit der DE RVSP SchätzungGenauigkeit der DE RVSP Schätzung
[Fisher et al. AJRCCM 2009]
Schätzung des sPAP Schätzung des RAP
9Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
133
113/77
7.2
28
Ist
Max. Herzfrequenz [min-1]
Max. Blutdruck [mmHg]
Peak VO2 [ml/kg/min]
Max Leistung[Watt]
10Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
BNP erhöht [ratio>1]
1- Spezifität
Sen
sitiv
ität
BNP als Indikator einer pulmonalen Hypertonie
176 Patienten mit chronischer Lungenerkrankung
[Leuchte et al. AJRCCM 2006]
• mean PAP > 35 mmHg in 47 Patienten (~27%)
• mean PAP < 35 mmHg in 129 Patienten (~73%)
BNP ratio > 1 als Screeningparameter einer fortgeschrittenen PH
(gemessener/Alters- geschlechtsspezifischer Wert)
Sensitivität 85%, Spezifität 88% PPV 0.73, NPPV 0.92
11Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
• Mittlerer PA Druck 8 – 20 mmHg• Mittlerer PA Druck 21-24 mmHg• Mittlerer PA Druck ≥ 25 mmHg
• PCWP ≤ 15 mmHg präkapilläre PH• PCWP > 15 mmHg postkapilläre PH
[D. Badesch et al. JACC Suppl 2009]
Keine PH Diagnose ohne RechtsherzkatheterKeine PH Diagnose ohne Rechtsherzkatheter
12Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
WHO Klassifikation der PH (Dana Point 2008) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
1. 1. idiopathische PAH1. 2. erbliche PAH
1. 2. 1. BMPR2 1. 2. 2. ALK1, Endoglin (mit oder ohne HHT)1. 2. 3. unbekannt
1. 3. Medikamenten, Drogen oder Toxin induziert1. 4. Assoziiert mit
1. 4. 1. Bindegewebserkrankungen 1. 4. 2. HIV Infektion1. 4. 3. Portaler Hypertension1. 4. 4. Angeborenen Herzerkrankungen 1. 4. 5. Schistosomiasis1. 4. 6. Chronisch hämolytischer Anämie1. 5. Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen
1´. Pulmonale veno-okklussive Erkrankung (PVOD) und/oder kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen2. 1. Systolische Herzinsuffizienz2. 2. Diastolische Herzinsuffizienz 2. 3. Herzklappenerkrankungen
3. Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen und oder Hypoxie3. 1. chronische obstruktive Lungenerkrankung3. 2. Interstitielle Lungenerkrankungen3. 3. andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiver und obstruktiver Ventilationsstörung3. 4. Schlaf assoziierte Atemstörungen3. 5. Alveoläre Hypoventilation3. 6. Chronische Höhenexposition3. 7. Entwicklungsstörungen
4. Chronisch thromboemolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. Multifaktoriell ausgelöste pulmonale Hypertonie5. 1. Hämatologische Erkrankungen: myeloprolifertiv, Splenektomie5. 2. Systemerkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans Histiozytose,
Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitis5. 3. Stoffwechselerkrankungen: Glykogenspeicherkh., M. Gaucher, SD-Erkrankungen5. 4. Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronische Niereninsuffizienz unter Dialyse
[Simonneau et al. JACC Suppl 2009]
13Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Chronisch thromboembolische PH (WHO Gruppe 4 nach Dana Point 2008)
Proximale CTEPH (operativ angehbar)
DistaleCTEPH (nicht operativ angehbar)
Inzidenz CTEPH nach stattgehabter Lungenembolie bis zu 4%[Tapson et al. Proc Am Thor Soc 2006; Pengo et al. NEJM 2004]
Klinisch inapparente Lungenembolie in bis zu 40% [Condliffe et al. ERJ 2009; Bonderman et al. ERJ 2009; Lang et al. NEJM 2004]
14Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH
Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4[Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002]
15Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
[Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002]
Perioperative Re-Evaluation der Hämodynamik• Keine inotropen Substanzen• letzte Messung bei liegendem Swan Ganz Katheters• Post OP Tag 2.1 [1-14 Tage]
Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH
16Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
„… there is no degree of embolic occlusion within thepulmonary vascular tree that is inaccessible and no degree of right ventricular impairment or any level of pulmonary vascular resistance that is inoperable.“
[Jamieson SW et al. Ann Thorac Surg 2003]
17Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Präoperative Einschätzung der CTEPH
Postperatives Outcome wird direkt beeinflusst durchErfahrung des Operateurs/ZentrumPräoperative PVR < 1000-1200 dyne/sec/cm-5
Konkordanz zwischen anatomischer Krankheit und PVRFehlen bestimmter Komorbiditäten (Splenektomie, VA-Shunt)Signifikante Abnahme der postoperativen PVR (zu erwarten)
[Keogh et al. JACC Suppl 2009]
PVR + Diffusionskapazität+ Biomarker (z. B. NP)+ RV Funktion
Können in der Risiko-Evalution hilfreich sein
18Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
64-jährige Frau mit schwerer PH• Funktionelle WHO-Klasse III• PVR 10.8 WE, mittlerer PAP 45 mmHg• Schwere Hypoxämie (pO2 42 mmHg)
Identifikation proximaler Thromben in der Lungenstrombahn
Pulmonalis Endaterektomie
• Funktionelle WHO-Klasse I• PVR 2.8 WE, mittlerer PAP 26 mmHg• Normoxämie (pO2 65 mmHg)
Fall 2:zunehmende Dyspnoe unklarer Ursache
19Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten
→ möchte nun wieder richtig trainieren
Inhalationsstudie
PerfusionsstudieΣ keine zentralen (operativ angehbaren) Thrombusanteile
PEA erscheint nicht sinnvoll
Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie
20Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
In Deutschland zugelassene spezifische Therapien zur Behandlung der CTEPH im Jahr 2009
21Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Einfluss der PEA und spezifischer P(A)H Therapien auf das Überleben bei CTEPH
PEA Vs. Medikamentöse Therapie Einfluss der medikamentöse Therapie
[Pepke Zaba et al. AJRCCM 2008]
22Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
„2 Kompartimentmodell“ der CTEPH
ShearstressHerabgesetzte Fibrinolysefähigkeit?• PA und PAI in CTEPH - Lungen normal• Thrombophilie bei CTEPH nicht erhöht
• Anticardiolipin AK und F VIII sind erhöht (unspezifisch)
Aktivierung des ET-Systems
Gefäß-Obliteration
„Makroangiopathie“
„Mikroangiopathie“
23Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
„2 Kompartimentmodell“ der CTEPH
Shearstress
Aktivierung des ET-Systems
Gefäß-Obliteration
„Makroangiopathie“
Remodelling
Thrombosis in situ
Inflammation
NO Produktion ↓
„Mikroangiopathie“
∑ = Gemeinsamkeiten mit PAH
24Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Epoprostenol i. v.
Iloprost inhal.
Sildenafil
Bosentan
Studien zur medikamentösen Therapie der CTEPH
Bridging vor PEA[Kerr et al Chest 2003], [Bresser et al ERJ 2004], [Nagaya et al Chest 2003]
Kontrollierte Studie – AIR (incl. 57 CTEPH Patienten)[Olschewski et al NEJM 2002]
6 Monate 12 CTEPH Patienten [Ghofrani A. et. al. AJRCCM 2003]Δ 6 MWT + 54 Meter
PVR Reduktion – 30%
3 Monate 18 CTEPH Patienten [Hoeper M. et. al. Chest 2005]Δ 6 MWT + 73 Meter
PVR Reduktion – 33%
25Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
BENEFIT: Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic PH
[X. Jais et al. JACC 2008]
26Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
60%
70%
80%
90%
100%
110%
Treatment effect: −24.1%(95% CL: −31.5, −16.0)
p < 0.0001; Wilcoxon test
Placebon = 71
Bosentann = 66
% o
f bas
elin
e P
VR
at w
eek
16(g
eom
etric
mea
ns)
60%
70%
80%
90%
100%
110%
Treatment effect: −24.1%(95% CL: −31.5, −16.0)
p < 0.0001; Wilcoxon test
Placebon = 71
Bosentann = 66
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VR
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BENEFIT: Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic PH
• Effekt auf die 6 Minutengehstrecke nicht signifikant• Besserung der Belastungsdyspnoe (nach Borg)
[X. Jais et al. JACC 2008]
27Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Induktion vasodilatierender Nukleotide
glatteGefäßmuskellzelle
glatteGefäßmuskelzelle
Alveole
AlveoleAlveole
Intravasal-raum
EC
RelaxationPDE3
AMP
cAMP
PDE5
GMP
cGMP
Protein-kinease
pGC
NOAdenylat-zyklase
IP
PGI2Iloprost
Sildenafil
Ca 2+
sGC
Riociguat
28Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
[Ghofrani et al. @ ATS 2009]
29Bayerischer Internistenkongress 2009 ‐ H. Leuchte
Diagnose CTEPH mit funktioneller Beeinträchtigung und/oder RH-Belastung
Antikoagulation
janein
Chirurgisch angehbare Obl. zentraler GefäßeMakroangiopathie
Erwartete PVR Reduktion ≥ 50%
Komorbiditäten, die eine OP verbieten
PEA anstreben Medikamentöse Therapie erwägen
Persistierende symptomatische PH
Chirurgisch nicht angehbarSignifikante Mikroangiopathie
Erwartete PVR Reduktion < 50%
LTx erwägen
Persistierende symptomatische PH