46608342 Insulina Si Receptorul Pentru Insulina

8/13/2019 46608342 Insulina Si Receptorul Pentru Insulina

1/15


2/15

Istoric

Cu toate ca diabetul zaharat era deja cunoscut ca boala de multa vreme, legaturadirecta cu un organ a fost facuta numai dupa ce ering si in!o"s!i, in #$$%, la Strassbourg,

au facut pancreatectomie totala la un caine, dupa care au observat aparitia diabetului.

Cercetari ulterioare trebuiau sa demonstreze faptul invers si anume ca e&trasul de pancreas are

influenta favorabila asupra semnelor diabetului.

Aceasta demonstratie este atribuita lui Banting si Best, care au lucrat la 'oronto, in

laboratorul condus de c (eod. Pentru aceasta descoperire s)a acordat lui Banting si c (eod

premiul *obel, Best fiind uitat. +ar asa cum arata Pavel intr)o lucrare $ -, veritabilul

nedreptatit a fost *. Paulescu, pe atunci professor de iziologie la acultatea de edicina din

Bucuresti, care a publicat cu $ luni inainte un memoriu asupra pancreinei, nume care l)a dat

secretiei interne a pancreasului. Paulescu nu a injectat la om e&trasul de pancreas obtinut de

el, din cauza iritatiei locale care aparea la caine la locul de injectie si el a luat initiative de a

infiinta un comitet care sa se ocupe cu purificarea e&trasului pancreatic obtinut, dar

dificultatile practice au intarziat o asemenea realizare Pavel-.

Banting si Best au lucrat in problema e&trasului de pancreas in august #%/# si produsul

obtinut de ei l)au denumit initial isletin, cu toate ca e0er a creat termenul de insulina in

#%1%.

(ucrari care au incercat sa demonstreze eficienta hipogliceminata a e&traselor de

pancreas au mai fost facute si de alti cercetatori ca: 2uelzer #%1$-, (epine #%1%-, Allen

#%#3-, urlin #%#3-, 4leiner #%#%-, dar Best scria te&tual: 56ntotdeauna mi s)a parut ca

Paulescu a venit mai aproape de tinta ca oricare altul. 7l a comunicat scaderea glucozei,

corpilor cetonici si ureei din sangele si urina cainilor pancreatectomizati dupa administrareae&tractelor pancreatice8 7u simt, totusi, ca aceasta lucrare nu a primit recunoasterea pe care

o merita.9

Banting si Best sunt primii care injecteaza e&tras de pancreas la om, in ## ianuarie

#%// , reusind sa salveze de la moarte pe copilul (eonard, care avea # ani si care era in coma

diabetica.

+e atunci s)au facut numeroase cercetari asupra structurii , sintezei, depozitarii,

secretiei, transportului si actiunii insulinei. +escoperirea insulinei reprezinta un success

deosebit de important in primul rand pentru ca a transformat tabloul clinic grav al diabetului

zaharat si in al doilea rand, a constituit un punct de plecare pentru o serie de cercetari

fundamentale. 6nsulina a fost primul hormon de natura proteica cunoscut, a fost prima

molecula de proteina a carei structura a fost in intregime elucidate. # -

/


3/15

Date generale

6nsulina este un hormon peptidic secretat de celulele beta ale pancreasului endocrine,

aceste celule fiind cuprinse in insulele (angerhans, si are rolul de a mentine nivelul normal al

glucozei in sange prin facilitarea celulara a glucozei asimilata de organism, regland

carbohidratii, lipidele si proteinele metabolice si facilitand diviziunea celulara si cresterea ,

care sunt efecte mitogenetice.%-

S)au identificat patru tipuri diferite de celule in insulele lui (angerhans: alfa, beta, C

si delta.

Celulele alfa secreta glucagon si factorul lipocaic, celulele beta insulina, celulele C

sunt agranulare si au fost considerate ca fiind precursorii posibili ai celulelor alfa ;-, iar

celulele delta ar secreta un factor cu rol in neoglicogeneza.

Celulele beta se caracterizeaza prin marele lor continut in ergastoplasma si reticulendoplasmic, care face ca citoplasma sa fie mai densa decat in celulele alfa.


4/15

Proprietatile fizico-chimice ale insulinei

6nsulina, ca si polipeptid, a fost descoperita in #%/$, cu secventa aminoacidului

descoperita in #%=/. Aceasta este, de fapt, un dipeptid, continand un lant A, respectiv un lant

B, legate de punti intercelulare disulfurice, care contin =# de aminoacizi, cu o greutate

moleculara de =.$1/. Ph)ul sau izoelectric este de =,=. (antul A cuprinde /# de aminoacizi, iar

lantul B contine 31 de aminoacizi. (antul A are un *)terminal heli& legat cu un anti)paralel

C)terminal heli&, lantul B are un segment central helicoidal.%-

6nsulina este foarte sensibila la actiunea denaturata a unor enzime proteolitice cum arfi pepsina si tripsina care o inactiveaza, de aceea nu poate fi administrata pe cale orala.

6ntre insulinele obtinute de la diferite specii animale e&ista unele deosebiri in secventa

aminoacizilor, numai // de aminoacizi sunt invariabili, dar de la oricare specie ar fi, insulina

are totdeauna actiune hipoglicemianta, fapt atribuit structurii sale tridimensionale

S)a constatat ca insulina umana, a carei secventa a fost determinata in #%;1 de *icol si

Sminth, poseda o structura foarte apropiata de cea de porc, in timp ce insulina de bou si

berbec prezinta diferente mai mari.#-


5/15

> insulina este cu atat mai eficace cu cat formula sa chimica se apropie mai mult de

cea a hormonului uman? aceste calitati le indeplineste cel mai bine insulina de porc.

odificarile in structura insulinei obtinute in urma actiunii unor enzime, in general nu

modifica activitatea acestui hormon, in afara de faptul cand se produce ruptura legaturii

disulfurice care este urmata de abolirea totala a activitatii biologice a insulinei7ste putin probabil ca insulina e&trasa din pancreasul uman sa aiba o structura identica

cu insulina endigena secretata de pancreasul omului, intrucat in cursul diferitilor timpi de

e&tractie , insulina endogena sufera probabil modificari.#-

Sinteza insulinei proinsulina

Ca orice polipeptid, insulina este elaborata la nivelul ribozomilor, urmand o inlantuire

specifica dictata de A*+ si transmisa prin A@* mesager.3-

Sinteza insulinei se face in celulele beta ale insulelor lui (angerhans ale pancreasului.

7rgastoplasma celulelor beta are un aspect lamelar: ribozomii sunt suprafata e&terioara

a lamelelor: in cursul sintezei, lamelele acumuleaza o substanta amorfa pe peretele lor intern,se separa si iau o forma sferica: acesta este sacul ergastoplasmic care contine o substanta

amorfa, apoi apare o granulatie beta? sacul pierde ulterior ribozomii si devine neted.#-

Biosinteza insulinei urmeaza calea unei proteine mai mari, proinsulina care este apoi

scindata intracelular de catre un mecanism proteolitic pentru a da insulina.

Prima publicatie asupra proinsulinei este aceea a lui Steiner si >0er, in #%;


6/15

capatul C)terminal al lantului Bdin insulina- si al peptidului de legatura. Comple&itatea

structurala a proinsulinei este necesara stabilirii corecte a puntilor disulfurice din insulina.

(anturile A si B separate nu se pot organiza spontan in molecula activa a insulinei. 6nsulina,

peptidul C si o cantitate mica de proinsulina sunt incorporate in granule secretorii si sunt

eliberate impreuna in circulatie.3-

Secretia insulinei

Sistemul fiziologic esential al celulelor beta este hiperglicemia, care tine sub

dependenta sa nu numai secretia, dar si sinteza insulinei.#- Glicemia este factorul reglator

principal al secretiei de insulina. Glicemia jeun $1)#11 mgdl- este suficienta pentru a

declansa secretia de insulina. 7liberarea insulinei creste odata cu glicemia, raspunsul ma&im

obtinandu)se la 311)=11 mgdl. 6n afara de glucoza, multi alti factori influenteaza secretia de

insulina:

alte monozaharide usor metabolizabile ca fructoza, manoza au efect stimulator?

aminoacizii, in special arginina, lizina si leucina, stimuleaza puternic secretia deinsulina?

agonistii alfa)adrenergici inhiba secretia de insulina? adrenalina prin alfa)receptie este

un inhibitor fiziologic al secretiei de insulina?

somatostatina, produsa de celulele + din pancreas, prin actiune paracrina, inhiba

secretia de insulina?

G6P gastric inhibitor0 pol0peptid-, polipeptid eliberat de mucoasa duodenala si

jejunala la ingestia de glucoza, stimuleaza eliberarea de insulina.3-

6nsulina, in conditii normale, se secreta in modul urmator: sub efectul unui stimul

insulinosecretor, sacii cu perete dublu care contin granulele migreaza catre membrana

protoplasmatica si se fuzioneaza cu ea, iar la punctul de contact intre saculet si membrana

apare un hiatus, prin care granula patrunde in capilar unde este dizolvata rapid.

;


7/15

Suprimarea stimulului insulinosecretor este urmata de refacerea saculetelor si a

continutului lor.

Pentru a ajunge la locul de ejectie, granula de insulina trebuie sa traverseze cinci

membrane si cinci spatii intermembranare. odificarile structurale ale acestor membrane

si ale acestor spatii, care pot fi legate de conditii fiziopatologice, sunt capabile de a

modifica viteza de migrare a saculetului si sa modifice astfel caracterele de reactivitate alecelulelor beta ca raspuns la un stimul insulinosecretor.

+esigur ca procesele implicate in insulinosecretie sunt foarte numeroase, ele fiind

rezultatul unor multiple e&periente 5in vivo9 si 5in vitro9.#-

Insulina si metabolismul glucidelor

6nsulina, indirect, favorizeaza influ&ul de glucoza in hepatocite. 6n aceste celule

transportorul pentru glucoza functioneaza ca o poarta dependenta numai de gradientul de

concentratie a glucozei intre spatiul e&tracelular si interiorul celulei. 6n hepatocite, insulina

induce sinteza de gluco!inaza. osforilarea rapida a glucozei intracelular determina influ&ul

de glucoza in ficat.

6nsulina favorizeaza toate caile de utilizare a glucozei in muschi, ficat, tesut adipos. 6n

ficat, glucoza este depozitata ca glicogen si este convertita in acizi grasi. 6n muschii scheletici,

glucoza este utilizata ca substrat energogen si e&cesul este pastrat ca glicogen. 6n tesutul


8/15

adipos, glucoza este utilizata mai ales pentru a furniza glicerolfosfat, metabolitul de la care se

sintetizeaza triacilglicerolii.

Actiunile cumulate ale insulinei asupra metabolismului glucidic au ca rezultat scaderea

glicemiei.3-

Insulina si metabolismul lipidelor

6nsulina are o importanta actiune lipogenetica si impiedica lipoliza.#-

6nsulina influenteaza metabolismul lipidic prin actiunile directe asupra adipocitelor dar

si prin efectele sale asupra ficatului. (a nivelul tesutului adipos, insulina faciliteaza influ&ul

de glucoza, transformarea glucozei in glicerolfosfat, activarea lipoproteinlipazei.. +e

asemenea, insulina inhiba triacilglicerol lipaza din tesutul adipos lipaza hormon)sensibila-

diminuand eflu&ul de acizi grasi din adipocite cu scaderea nivelului de acizi grasi liberi

neesterificati- din plasma. 6nsulina are actiune anticetogenica, scade productia de corpi

cetonici.3-

Insulina si metabolismul proteinelor

Actiunea insulinei asupra biosintezei proteinelor a fost raportata prima data de

anchester si oung si este independenta de prezenta glucozei in mediul e&terior.

+eficitul insulinic duce la scaderea sintezei proteinelor si cresterea catabolismului

proteic. +eficitul metabolismului proteic, asociat cu tulburari de crestere la animalele tinere si

cu o balanta azotata negativa, e&plica intarzierea vindecarii ranilor la diabetici. 7&cesul de

degradare proteica da un e&ces de aminoacizi plasmatici si de azot neproteic, perturbari aduse

la normal de insulina. #-

Proteinele transportoare pentru glucoza

Glucoza intra in celule intr)o maniera A'P)independenta, prin proteine transportoare

de glucoza G(D'-, din care au fost identificate cel putin = subtipuri. Acestea permit

diferitelor tipuri de celule sa utilizeze glucoza conform functiilor lor specifice.+e e&emplu,

multe celule din creier, care au ca transportor principal G(D' #, pot muta glucoza intracelular

la o concentratie mica a glucozei in sange , fara a avea nevoie de insulina. Pe de alta parte,

celulele adipoase si cele musculare au ca transportor principal de glucoza G(D' , care

necesita insulina pentru actiunile sale si are unKmmult mai mare pentru glucoza.%-

Glucose transporter proteins.

IZOENZIMADistributia

tsuturi!"r

A#i$itata

%$tru

&!u'"(a

)* Cara'tristi'iL"'atia

+$i

&LUT 1 Creier >mniprezente

Globule rosii are # mmol( Chr #

Placenta 'ransportor bazal

@inichi

'oate

tesuturile

&LUT 2 icat 'ransportorKmmare@inichi Scazuta #=E/1 Chr 3

$


9/15

IZOENZIMADistributia

tsuturi!"r

A#i$itata

%$tru

&!u'"(a

)* Cara'tristi'iL"'atia

+$i

mmol(

Celulele F 6nsulin)independent

6ntestinul

subtire

&LUT , *euroni 'ransportorKmscazut

Placenta are#

mmol(Chr #/

usculatura

fetala

Se gaseste in tesuturile

dependente de glucoza

'oate

tesuturile

&LUT Celulele

muschilor

@etinut intracelular sitranslocat la suprafata

celulei ca raspuns la

insulina

Celulele

graseediu

/.=E=

mmol(Chr #bezul, in primul rand cel cu

obezitate de tip android, trebuie considerat ca avand diabet potential.

2 Diabtu! !at$t este stadiul care urmeaza diabetului potential si este identificat prin

faptul ca ''GC este pozitiv., Diabtu! (aarat asi*%t"*ati' 'i*i'4 sub'!i$i'/este stadiul in care glicemia

5L jeun9 este normala, dar testul de toleranta la glucoza ''G- sau testul cu tolbutamid

intravenos ''. i.v.- sunt pozitive.

Diabtu! (aarat *a$i#st '!i$i'/ este stadiul in care se constata hiperglicemie 5L

jeun9 cu sau fara glicozurie. 6n acest stadiu, diabetul zaharat poate prezenta o serie de

complicatii, dintre care cea vasculara angiopatia- este cea mai frecventa.

II/ Diabtu! (aarat s'u$3ar 3"ba$3it4 'asti+at/

#. Diabtu! (aarat %a$'rati' apare atunci cand o afectiune pancreatica produce o

distructie a parenchimului pancreatic, fara sa se reduca concomitent ratia deglucide si mai ales alimentele hiperzaharate.

/. Diabtu! (aarat $3"'ri$ apare drept consecinta a e&ercitarii e&cesive si

prelungite a actiunii unuia din hormonii recunoscuti ca au o activitate

hiperglicemianta.

3. Diabtu! (aarat iatr"+$este acea forma care se considera ca a aparut secundar

unei medicatii, care printr)un mecanism sau altul determina aparitia diabetului

zaharat manifest. 6n aceasta forma sunt incluse cazurile care apar dupa tratament

cu corticoizi, saluretice, diazo&id, ()asparaginaza.

III/

#. Diabtu! (aarat 3 ti% 5u6$i! este diabetul insulinodependent, cu tendinta la

acidocetoza, asa cum este diabetul infantil si al tanarului, dar si adultul sau

batranul pot sa aiba un diabet zaharat de tip juvenil.

/. Diabtu! (aarat i$stabi! este acel diabet greu de echilibrat, cu tendinta atat la

hiperglicemie cu acidocetoza, cat si la hipoglicemie. +iabetul zaharat instabil este

destul de rar si aceasta instabilitate poate la un moment dat sa se remita.

3. Diabtu! (aarat i$su!i$"r(ist$t este acela care necesita o doza zilnica de

insulina mai mare decat /11 u.i. Astfel de cazuri sunt foarte rare.#-

%oncluzie

Ca urmare a globalizarii rapide, urbanizarii, industrializarii numarul bolnavilorobezi, dibetici, cu tendinta spre morbiditate, a crescut. +e asemenea cauze recente ale

acestor boli sunt inactivitatea fizica, mancarea nesanatoasa si alte obiceiuri care ne

predispun la diferite boli. ecanismul biologic al omului este incurcat si comple& si

incomplet inteles de specialisti. +e aceea ar trebui sa luam in considerare dramele

oamenilor care s)au inmultit in ultimele decenii si ar trebui sa ne respectam prin

activitate fizica, dieta, munca, socializare, respectarea orelor de somn. > provocare

importanta pentru noi ar fi sa incercam sa adaptam modul de viata contemporan la

cerintele genetice si fiziologice ale organismului nostru.

#


15/15

&ibliografie

#. Bacanu Gh. S.Medicatia antidiabetica, Bucuresti, Centrala 6ndustriala de edicamente

si Coloranti, #%

46608342 Insulina Si Receptorul Pentru Insulina

Documents

Transcript of 46608342 Insulina Si Receptorul Pentru Insulina