¿Es siempre necesaria la profilaxis de la hepatitis B?

Manuel Rodríguez

Hospital Universitario Central de Asturias

Lomba R & Liang J. Gastroenterology 2017

Mecanismos asociados con la reactivación de la hepatitis B ocasionada por tratamientos inmunosupresores

Reactivación del VHBSituaciones clínicas en las que puede ocurrir

• Pacientes con cáncer (incluidos tumores sólidos) que recibenquimioterapia sistémica

• Receptores de trasplante de células hematopoyéticas u órganossólidos.

• Pacientes con CHC tratados con quimioterapia transarterial.

• Pacientes con enfermedades gastrointestinales, reumatológicas,dermatológicas u otras tratados con anti-CD20, anti-TNF-α,esteroides u otros inmunosupresores.

• Pacientes VIH con inmunodepresión severa

• Pacientes con hepatitis crónica C tratados con IFN o AAD

Varón de 47 años con infección crónica por VHB, diagnosticado deMacroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmocítico) que va a iniciartratamiento con Ciclofosfamida, Rituximab y Esteroides en febrero de 2014

• Diagnosticado de HCB HBeAg + en 1989, GTO-VHB: D• Seroconversión espontánea del HBeAg en 1993• Desde entonces ALT normal y DNA-VHB <2000 UI/ml• Niveles de HBsAg sérico en descenso• MW diagnosticada en 2007, sin tratamiento previo

En el momento actual:• ALT: 13 U/L• Plaquetas: 209 x103/mm3

• Albúmina: 4,2 g/L• HBsAgc: 81,4 UI/ml• HBeAg negativo, antiHBe positivo• DNA-VHB: negativo• FibroScan®: 4.5 kPa

CASO CLINICO

Huesped Virus

TratamientoEnfermedad

HBsAg > antiHBcAntiHBc >

antiHBc/antiHBsHBeAg +DNA-VHB

Sexo MasculinoEdad joven

Neoplasias hematológicas, especialmente linfomas

Intensidad inmunosup.RituximabAntraciclinas Dosis de esteroides

Factores potencialmente implicados en la reactivación del VHB

Tiempo

Anti-HBc

HBsAg

Tratamiento inmunosupresor

Tratamiento inmunosupresor

Tiempo

ADN

VH

B (lo

g 10

copi

as /

ml)

ALT

(UI/

L)

HBsAg

Infección crónica Infección resuelta

Patrones serológicos en la reactivación de la hepatitis B

Reactivación de la Hepatitis B-Definiciones-

Reactivación• Infección crónica (HBsAg +)

• DNA-VHB ≥2 log10 UI/ml con respecto al basal, o• DNA-VHB ≥3 log10 UI/ml, si indetectable inicialmente, o• DNA-VHB ≥4 log10 UI/ml si basalmente no disponible

• Infección resuelta (HBsAg -, antiHBc +, antiHBs +/-)• Presencia de DNA-VHB, o• Seroreversión del HBsAg

Brote de hepatitis• ALT ≥3 x basal y >100 U/ml

Insuficiencia hepática• Deterioro de la función hepática: BT >3 mg/dl o INR>1.5, o• Descompensación clínica: ascitis, encefalopatía, o • Muerte relacionada con insuficiencia hepática atribuida a VHB

Terrault NA et al. Hepatology 2018

Hep

atiti

s p

or V

HB

Anti-CD20 (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Ocrelizumab)Trasplante de Médula Ósea

Derivados de la antraciclina (adriamicina, epirrubicina..)Corticoides a dosis altas

Inhibidores potentes de TNF-α (infliximab, adalidumab, certolizumab..)Quimioterapia intraarterial del CHC

Alto>10%

Quimioterapia sistémicaInhibidores menos potentes de TNF-α (etanercept)

Otros inhibidores de citocinas (abatacept, ustekimab, vedolizumab…)Inhibidores de la inmunofilina (tacrolimus, ciclosporina)

Inhibidores de la tirosin-cinasa (imatinib, nilotinib..)Inhibidores del proteasoma (bortezomib..)

Inhibidores de la histona deacetilasa (romidepsin)Corticoides a dosis moderadas

Moderado1-10%

Antimetabolitos (azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexate)Corticoides a dosis bajas y periodos cortos

Bajo<1%

Riesgo de reactivación en pacientes con infección crónica

Lomba R & Liang J. Gastroenterology 2017

Impacto de la dosis y duración de los corticoides en el riesgo de hepatitis en pacientes con HCB

Wong GLH et al. Liver Int 2019

• Base de datos del sistema de Salud de Hong Kong, 2001-2004 (previo a la disponibilidad de ANs): 5254 con HCB, 80.509 sin HCB

• Brote de hepatitis definido como ALT >2xLSN• Estudio retrospectivo, causa de los brotes no determinada

Dosis máxima (mg/d) Duración (días)

>40

20-40

<20

>28

7-28

<7

>40 vs. <20; aHR: 1,64 (1,26-2,14)

Infección resuelta por VHB

Resolución de una infección aguda por

VHB

Resolución de una infección crónica por

VHB

HBsAg negativoantiHBc positivo

antiHBs -/+

Espontánea Inducida por tratamiento

antiviral

33,7

23,7

20,519,4

18,215,7 15,8 15,3

14,112,6

14,3

11,5

14,412,2 12,3 11,6 11

9,9

0

5

10

15

20

25

30

35

40Evolución de la prevalencia de antiHBc en donantes de órganos en

España (1999-2016)

Año

%

Riesgo de reactivación en pacientes con infección resuelta

Influencia del Rituximab en la reactivación del VHB en pacientes con infección resuelta tratados con

quimioterapia por linfoma

0

23,8

0

10

20

30

40

50

CHOP R-CHOP

5/21

(n= 25 ) (n= 21)

P= 0,0148

Yeo W et al. J Clin Oncol 2009

Hepatitis por VHB: ALT >3xLSN, Seroreversión de HBsAg y presencia de DNA-VHB

%

Reactivación de infección resuelta en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas

Un estudio prospectivo

Seto WK et al. Hepatology 2017

Reactivación VHB: DNA-VHB detectable (≥10 UI/ml)

Tratamiento con ETV tras reactivación

Tratamiento Escenario n Reactivación VHB

Anti-TNF-α1 Enf. Reumatológicas 146 0%

Anti-TNF-α2 Enf. Inflamatoria Intestinal 22 0%

Anti-TNF-α3 Psoriasis 59 0%

Rituximab4 Enf. Reumatológicas 33 3%

Quimioterapia convencional5 Tumores sólidos 328 3%

Antirechazo6 Trasplante renal 322 4,7%

1Barone M et al. Hepatology 2015. 2Papa A et al. J Crohns Colitis 2013. 3Morisco F et al. BMC Gastroenterol 2014. 4Varisco V et al. J Rheumatol 2016. 5Paul S et al. Ann Intern Med 2016. 6Chen GD. Transpl Infect Dis 2013.

Riesgo de reactivación de infección resuelta en otras situaciones

Reactivación de infección resuelta tras tratamiento inmunosupresor: una revisión sistemática

Papel del DNA-VHB basal

Cholongitas E et al. Ann Gastroenterol 2018

Muy pocos pacientes DNA-VHB + (<5%)

La reactivación puede ocurrir en ausencia de

DNA-VHB basal

Reactivación de infección resuelta tras tratamiento inmunosupresor: una revisión sistemática

Papel del anti-HBs

Cholongitas E et al. Ann Gastroenterol 2018

La presencia de anti-HBs no elimina

el riesgo de reactivación

Se desconoce si existe un título de

antiHBs“protector”

Yang HC et al. J Hepatol 2018

La cuantificación del antiHBc puede ser útil para predecir la reactivación en pacientes con linfoma e infección resuelta por VHB

tratados con R-CHOP

53

30

56

29 30

18

11

02,8

12

0

73

00

10

20

30

40

50

60

70P= 0.001

Linfoma CHC Linfoma Ca. Mama Linfoma Linfoma Linfoma(n=30)1 (n= 76)2 (n= 52)3 (n=42)4 (n=121)5 (n= 80)6 (n= 61)7

P= 0.002

P< 0.001 P= 0.02 P= 0.001

P= 0.03

P= 0.09

Control Lamivudina Entecavir Tenofovir

Infección crónica Infección resuelta

Rituximab

Ensayos randomizados y controlados de profilaxis de reactivación en pacientes tratados con quimioterapia

1Lau GK, Gastro 2003. 2Jang JW, Hepatology 2006. 3Hsu C, Hepatology 2008. 4Long M, Breast Cancer Res Treat 2001. 5Huang H, JAMA 2014. 6Huang YH, J Clin Oncol 2013. 7Buti M. PLoS One 2017.

Reac

tivac

ión

VHB

(%)

Caso ClínicoProfilaxis previa al inicio del tratamiento quimioterápico

1520

1613

14

2,12

2,6

3,2

2,8

0

2,53

2,59 2,6

2,17 1,91

1,29

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0

10

20

30

40

50

2010 2011 2012 2013 2014

ALT DNA-VHB HBsAg Creatinina

Año

ALT

(UI/

l)

DN

A-VH

B (lo

g 10U

I/m

l)H

BsAg

((log

10U

I/m

l)

Crea

tinin

a(m

g/dl

)CF + RTX + EST

ETV 0,5 mg/dET: 4,5 kPa

Caso Clínico

426

1235

9,2

6,4

3,9 3,5 3,7

1,2

0

1,9 1,82,2

5,1 5,3

3,53,2

2,41,8 1,7

1,29 1,14

2,02

1,35

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

ALT DNA-VHB HBsAg Creatinina

DN

A-VH

B (lo

g 10

UI/

ml)

HBs

Ag((l

og10

UI/

ml)

Cr

eatin

ina

(mg/

dl)

Evolución durante la Profilaxis y tras su interrupciónAL

T (U

I/l)

CFF RTX EST

ETV ajustado a función renalETV 0,5 mg/d

13meses

34

Bilir

rubi

na (m

g/dl

)

Bilirrubina

EASL 2017 CPG on the management of HBV infectionLa profilaxis debe mantenerse al menos 12 meses (18 meses para

regímenes con rituximab) tras el cese del tratamiento inmunosupresor y sólo debe interrumpirse si la enfermedad

subyacente está en remisión.Controles con PFH y DNA-VHB cada 3-6 meses hasta 12 meses tras la

interrupción de la profilaxis

Lok AS, et al. J Hepatol 2017

Potenciales dianas inmunoterapéuticasen la Hepatitis B

Inmunoterapia en el cáncer y Hepatitis B

Ensayo Clínico de Nivolumab en pacientes con CHC avanzado(CheckMate 0490)

• Los pacientes con infección crónica por VHB debían recibir tratamiento antiviral y tener una carga < 100 UI/ml en el screening

• No se observaron reactivaciones del VHB

El-Khoueiry AB, Sangro B et al. Lancet 2017

Koksal AS et al. Ann Oncol 2017

Pandey A et al. Case Rep Oncol Med. 2018

ipilimumab and nivolumab

Cribado serológico de todos los pacientesHBsAg, antiHBc ± antiHBs

HBsAg +

Criterios de tratamiento

Riesgo de reactivación

HBsAg - / antiHBc +

DNA-VHB

Tratamiento de HCB

Sí No

Bajo Alto o Moderado

ProfilaxisETV, TDF, TAF

Positivo Negativo

Riesgo de reactivación

Alto Moderado

SeguimientoALT, DNA-VHB

(HBsAg)

Bajo