1

3.1.2 Compound antimuscarinic bronchodilators

ชอยา รปแบบ เหตผล/เงอนไข

Ipratropium Bromide + Fenoterol Hydrobromide

MDI, Solution for nebulizer บญช ก เงอนไข: (ไมระบ)

Ipratropium bromide + Salbutamol (as sulfate)

MDI (20/120 mcg/dose x 200 dose), Solution for nebulizer (0.5/2.5 mg x 2.5 ML)

ไมเลอก เหตผล มประสทธภาพและความปลอดภยไมตางจาก ipratropium + fenoterol แตคาใชจายสงกวา

Tiotropium (as bromide) Inhalation powder, hard cap; Refill; Combo

ชะลอการพจารณา เหตผล ใหพจารณาความคมคาและผลกระทบทางงบประมาณเพมเตม

1. ขอมลโดยสรป Compound antimuscarinic bronchodilators หรอ anticholinergic drugs เปนยาทมบทบาทส าคญในการ

ควบคมอาการของผ ปวยโรคปอดอดกนเรองรง (chronic obstructive pulmonary disease: COPD)(1, 2) และมประโยชนในผ ปวยโรคหอบหดบางราย (เฉพาะ ipratropium)(2-4) โดยการใชยารปแบบสดพนมประโยชนชวยเพมสมรรถนะการท างานของปอด แตอาจท าใหเกดปากแหงได(1, 5)

ยาสตรผสม ipratropium + fenoterol ซงอยในบญช ก เปนยาทมประสทธภาพดกวาการใชยาตวใดตวหนงเพยงอยางเดยว ส าหรบ ipratropium + salbutamol(6, 7) นน เปนยาสตรผสมทมการแนะน าในผ ปวย COPD เชนกน อยางไรกตาม ขอมลทมในขณะนยงไมอาจตดสนไดวายาใดมประสทธภาพและความปลอดภยเหนอไปกวากน (หวขอ 2.5) เนองจากไมพบขอมลการศกษาเปรยบเทยบโดยตรง และขอมลหลกฐานเชงวชาการ หรอแนวทางเวชปฏบตมก

กลาวรวมๆ วาเปน ipratropium + 2-agonist โดยไมไดเจาะจงยาใดยาหนง คณะอนกรรมการพฒนาบญชยาหลกแหงชาตพจารณาแลวเหนควรใหตดสนจากความคมคา จงเลอกเฉพาะ ipratropium + fenoterol

ส าหรบ tiotropium เปนยาเดยวทออกฤทธยาว ไมเหมาะกบการใชในผปวยทมอาการเฉยบพลน(2) ยานมกถกแนะน าใหใชเพอควบคมอาการแบบระยะยาวในผ ปวย COPD(8) ประโยชนของยาในการศกษาทางคลนกพบวาไมตาง

ไปจาก ipratropium + 2-agonist (salmeterol)(5) แตสะดวกกวาเนองจากบรหารยาเพยงวนละครง(9) นอกจากน ยงมการศกษาดานความคมคาทางเศรษฐศาสตรทพบวา tiotropium ตกอยในชวงทคมคา(10-13) และบางการศกษาพบวาชวยลดคาใชจายในกรณทใชในผ ปวยรนแรงมาก(14) อยางไรกตาม เนองจากผ ปวยมจ านวนมากและอาจท าใหภาระคาใชจายสง คณะอนกรรมการฯ จงใหชะลอการพจารณาโดยจ าเปนตองศกษาขอมลดานเศรษฐศาสตรและผลกระทบทางงบประมาณเพมเตม (หวขอ 2.6 ตารางท 2 และตารางท 3)

2

2. รายละเอยดขอมลเชงวชาการ 2.1 ขอมลทวไปเกยวกบโรคหอบหดและปอดอดกนเรอรง

Fanta, et al., 2010(15) ความหมายของโรคหดนนอธบายไดอยางกวางๆ วาเปนการอกเสบเรอรงผดปกตของทางเดนหายใจ อยางไรกตามค าอธบายนนมไดรวมเอาคณลกษณะของการอดกนทางเดนอากาศหายใจในโรคหดเขาไวดวย ค าจ ากดความทมประโยชนกวาเดมไดรวมเอาบทบาทหลกของการอกเสบ และการตอบสนองของหลอดลมไวเกนรวมกบคณลกษณะอาการทางคลนกไวดวย ตวอยางเชน โรคหดอาจหมายถง “การอกเสบเรอรงผดปกตของทางเดนอากาศหายใจซงเซลลหลายชนดเขามามบทบาท โดยเฉพาะ mast cells, eosinophils, และ T lymphocyte ในผ ปวยทไวรบแตละคน การอกเสบเหลานเปนสาเหตใหเกดอาการซ าๆ เชน เสยงหายใจหวดหวอ หายใจไมออก แนนหนาออก และไอโดยเฉพาะในตอนกลางคนหรอตอนเชาตร อาการเหลานมกขยายออกไปแตการจ ากดทางเดนอากาศหายใจหายใจนนสามารถผนกลบไดทงดวยตนเองหรอดวยการรกษา การอกเสบยงเปนสาเหตทเพมการตอบสนองของทางเดนอากาศหายใจหายใจจากตวกระตนหลายชนด ความหมายอกอยางมลกษณะทซอนกบโรคปอดอดกนเรอรง แตหากพจารณาตามประวตผ ปวย (เชน อายทเมอเกดโรค ประวตการสบบหร) คณลกษะทแยกแยะโรคหดจาก COPD ไดดทสดคอระดบการผนกลบไดของการอดกนทางเดนอากาศหายใจ การอดกนทางเดนอากาศหายใจในโรคหดโดยทวไปผนกลบไดมาก ในขณะท COPD ผนกลบไดนอยและไมสามารถผนกลบไดอยางสมบรณ “โรคทางเดนอากาศหายใจไวปฏกรยา” เปนค าทไมมความหมายเฉพาะซงใชในอดตเพอธบายลกษณะของโรคหด อยางไรกตาม ในปจจบนผ เชยวชาญโรคหดสวนใหญหลกเลยงค านเนองจากขาดนยามทชดเจน “กลมอาการบกพรองทางเดนหายใจไวปฏกรยา (reactive airways dysfunction syndrome: RADS)” หมายถง การตอบสนองมากเกนไปของหลอดลมซงไมไดเกดจากการกระตนโดยภมคมกน และทางเดนอากาศหายใจอดกนเนองจากสมผสตอสารสดระคาย Rennard 2009(16) โรคปอดอดกนเรอรง (Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD) ไดแผวงกวางและมผลเสยตอผ ปวยและระบบสขภาพ โดย

- COPD เปนเหตใหเสอมทางกายภาพ ออนเพลย คณภาพชวตลดลง และเสยชวต โดยเปนสาเหตการตายอนดบ 4 ในสหรฐอเมรกา ซงคราชวตชาวอเมรกนไปมากกวาปละ 120,000 คน

- ในแงของระบบสขภาพ COPD เปนสาเหตใหสนทรพยากรอยางมาก ไมวาจะเปนการเยยมดอาการทบอยขนของแพทย นอนโรงพยาบาลบอยขนเนองจากโรคก าเรบ และตองรกษาอยางยาวนาน จงเปนผลใหมความชกสงและเปนความเรอรงของโรคในระบบสขภาพ

3

ส าหรบประเทศไทย สมาคมอรเวชชแหงประเทศไทย 2548(17) อางองขอมลดานระบาดวทยาจาก Maranetra, et al., 2002† และ Pothirat 2004‡ สรปไดวา จากแบบจ าลองทสรางขน ประมาณรอยละ 5 ของประชากรไทยทอายเกน 30 ป ปวยเปนโรคปอดอดกนเรอรง แตจากการส ารวจจรงในพนทเขตธนบรผมอาย 60 ปขนไป พบความชกรอยละ 7.1 และอบตการณรอยละ 3.6 ตามล าดบ สวนการส ารวจในผ ทมอายเกน 40 ปขนในชมชนเมองและชมชนรอบนอกของนครเชยงใหมพบความชกรอยละ 3.7 และ 7.1 ตามล าดบ เปนเรองส าคญทตองท าความเขาใจวานยามของ COPD ซงแตกตางกนระหวางนยามของโรคและเกณฑการวนจฉย โดยนยามของโรคนนอธบายถงลกษณะทางคลนกทแตกตางในแตละคนเทยบกบคนทไมไดเปนโรค ตางกบเกณฑการวนจฉยซงเปนลกษณะทางคลนกทพสจนแลววาแยกความแตกตางระหวาง COPD กบโรคอนๆ ซงมลกษณะคลายคลงกน

สมาคมอรเวชชแหงอเมรกา สมาคมโรคทางเดนหายใจแหงสหภาพยโรป และสมาคมอรเวชชแหงบรตช แตละแหงใหนยามของ COPD แตกตางกนเลกนอย อยางไรกตาม the Globol Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD guidelines) ซงจดท าโดยสถาบนหวใจ ปอดและเลอด (National Heart, Lung, and Blood Instiute: NHLBI) รวมกบองคการอนามยโลก (World Health Organization: WHO) ไดใหค านยามของ COPD ไววา

“โรคปอดอดกนเรอรงคอโรคทปองกนและรกษาได รวมกบมผลตอรางกายนอกเหนอจากปอดอยางมนยส าคญซงอาจขนอยกบความรนแรงของโรคดวย องคประกอบของปอดมลกษณะจ ากดทางเดนอากาศหายใจซงไมสามารถผนกลบไดอยางสมบรณ การจ ากดทางเดนอากาศหายใจมกลกลามและเกยวของกบการตอบสนองของปอดตอการอกเสบอยางผดปกตตออนภาคกอระคายหรอแกสตางๆ”

2.2 ขอมลจากรายการยาในตางประเทศ 2.2.1 ขอมลจาก WHO Model Formulary 2008(18)

การรกษาผปวยโรคหลอดลมอดกนเรอรง (Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD) อาจใชยาขยายหลอดลม antimuscarinic เชน iprtropium ในผ ปวย COPD ไดตามตองการ แตถาการอดกน

หลอดลมรนแรงมากขนควรให ipratropium เปนประจ า สวนผ ปวยท COPD ก าเรบยาขยายหลอดลม nebulizer รวมกบใหออกซเจน

ยาขยายหลอดลม anticholinergic (antimuscarinic) อยาง Ipratropium bromide สามารถบรรเทาอาการหดเรอรงไดในเวลาสนๆ แตยา beta2 agonist ชนดออกฤทธสนนนออกฤทธไวกวาและนยมใชมากกวา อยางไรกตาม สามารถใหยา ipratropium bromide ควบคไปกบยาสตรมาตรฐานในกรณทโรคหดคกคามตอชวต หรอเมออาการ

† Maranetra N, Chuaychoo B, Dejsomritrutai W, Chierakul N, Nana A, Lertakyamanee J. et al. The prevalence and incidence of COPD among urban older persons of Bangkok Metropolis. J Med Assoc Thai 2002;85:1147-55. ‡ Pothirat C. Chiangmai Lung Health Study. Abstract to be presented in an annual meeting of the Thoracic Society of Thailand 2004.

4

เฉยบพลนนนไมตอบสนองตอยามาตรฐาน ipratropium bromide ใชเปนยาขยายหลอดลมในผ ปวย COPD ส าหรบอาการไมพงประสงคโดยทวไปคอ ปากแหง ทพบนอยไดแก ปสสาวะไมออก ทองผก หวใจเตนเรว และหวใจหองบนเตนแผวระรว

2.2.2 ขอมลจาก WHO Model Lists 2010(19) ยา anticholinergic ทใชส าหรบโรคหดและ COPD ซงไดรบการบรรจใน WHO Model Lists 2010 คอ

ipratropium bromide

2.2.3 ขอมลจาก PBS Australia, May 2010(20) ไมพบขอมลยาผสม ipratropium + fenoterol และ ipratropium + salbutamol แตพบ ipratropium

bromide เปนยาเดยว ส าหรบ tiotropium bromide จ ากดการใช คอ ใชรกษาควบคมระยะยาวส าหรบหลอดลมหดเกรงหรอหายใจ

ขดเนองจาก COPD

2.2.4 ขอมลจาก Lothian Joint Formulary 2010(6) ยาขยายหลอดลมทใชในผ ปวย COPD ระดบตน (mild) ตวเลอกแรกคอ ipratropium bromide

ทงนผ ปวย COPD ทอาการรนแรง (severe) ซงไดรบยาขยายหลอดลมแบบ nebulizer ทง ipratropium และ salbutamol อาจใหยาแยกกนหรอใหชนดผลตภณฑรวม (combination) กได ยาขยายหลอดลมทใชในผปวย COPD ระดบปานกลางถงรนแรง ตวเลอกแรกคอ tiotropium Tiotropium มขอบงใชเฉพาะ COPD ไมเหมาะทจะใชแกไขหลอดลมหดเกรงเฉยบพลน และหามใชรวมกบ ipratropium และผ ปวย COPD ทรนแรงมาก (very severe) ซงไดรบ ipratropium + salbutamol อยแลว ไมควรไดรบยา nebulized tiotropium เพมอก

2.3 ขอมลจาก drug monographs 2.3.1 ขอมลจาก MicroMedex 2010 กรณขนาดยาทใชส าหรบเดกของ ipratropium + fenoterol มขอมลวารปแบบยา metered dose inhaler

ขนาด 2 puffs ทก 8 ชวโมงมประสทธภาพและทนยาไดดในผปวยหดทมอาย 5 – 14 ป “…Fenoterol/ipratropium (Duovent(R)) administered in metered doses of 2 puffs every 8 hours (each puff

containing fenoterol 100 micrograms and ipratropium 40 micrograms) has been effective and well tolerated is asthmatic children between the ages of 5 to 14 years (Pulejo et al, 1986)…”

“…Fenoterol/ipratropium administered by nebulized solution has been effective in the treatment of acute childhood asthma (Cook et al, 1985). The nebulized dose of fenoterol/ipratropium has been determined by patient age as follows; 1 to 4 years, 1 mL ipratropium 0.025% and 0.125 mL fenoterol 0.5%; 5 to 8 years, 1.5 mL ipratropium 0.025% and 0.25 mL fenoterol 0.5%; and 9 to 12 years, 2 mL ipratropium 0.025% and 0.5 mL fenoterol 0.5% (Cook et al, 1985)…”

ในขณะทการใช ipratropium + salbutamol มขอมลจากเจาของผลตภณฑเองวา ยงไมมการยนยนถงประสทธภาพและความปลอดภยในเดก

5

“…Safety and efficacy of Combivent(R) and DuoNeb(TM) have not been established in pediatric patients (Prod Info Combivent(R), 1999; Prod Info DuoNeb(TM), 2001)…”

การประเมนยากลมนในโรคหดและ COPD โดย MicroMedex 2010 สรปไดดงตารางท 1 ตารางท 1 การประเมนยาในกลม compound antimuscarinic bronchodilators โดย MicroMedex 2010(7, 8, 21)

Drugs Indications US FDA Approval Efficacy Recommendation class

Strength of Evidence

Adult Pediatric Adult Pediatric Adult Pediatric Adult Pediatric Ipratropium bromide + salbutamol sulfate

Asthma No No F - IIb - B - Combination may be of greater benefit to patients with more severe asthma. Addition of ipratropium to albuterol inhalation increases bronchodilation. Conflicting data regarding efficacy; tendency toward more consistent effectiveness in children. Prior use of inhaled beta-agonists may substantially reduce efficacy of the combination. COPD, For patients requiring a second bronchodilator

Yes No E - I - B -

The fixed combination of ipratropium/albuterol has been more effective than either component given alone, although statistical analysis was lacking in some trials. Similar results have been reported with nebulizer therapy.

Ipratropium + fenoterol

Asthma No No F I III III B B Both drugs are effective bronchodilators Combination is generally associated with enhanced therapeutic effect and fewer adverse effects. COPD No No I - III - B - Small studies indicate improved pulmonary function

Tiotropium bromide

Asthma No No I - III - B - Improved lung function was reported with once-daily inhalation in one study. COPD Yes No E - IIa - B - Tiotropium is indicated for the long-term, once-daily, maintenance treatment of bronchospasm associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema, and for reducing COPD exacerbations; it is not recommended for the initial treatment of acute bronchospasm episodes (rescue therapy) (Prod Info SPIRIVA(R) HandiHaler(R) oral inhalation capsules, 2009). Inhaled tiotropium has been more effective than inhaled ipratropium in improving lung function (van Noord et al, 2000b).

หมายเหต: COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease; MicroMedex efficacy ตวยอ E = effective, F = evidence favors efficacy, I = evidence is inconclusive, X = ineffective; MicroMedex recommendations class แบงเปน I, IIa, IIb, III, และ indeterminant ซง I = การใชยาเปนประโยชนและควรใหผ ปวยใช, IIa = ผ ปวยสวนมากไดรบประโยชนจากการใชยา, IIb = ผ ปวยอาจไดรบประโยชนจากการใชยา จงแนะน าใหพจารณาในบางกรณ, III = การใชยาไมมประโยชน ควรหลกเลยง, indeterminant = ไมสามารถสรปไดจากหลกฐานทม; MicroMedex strength of evidence แบงเปน category A, B, C, no evidence ซง A = มหลกฐานทเปน meta-analysis จาก randomized-controlled trial (RCT) ซงเปนไปในทางเดยวกน หรอ RCT ทด หรอทมผ เขารวมการทดลองจ านวนมาก, B = มหลกฐานทเปน meta-analysis จาก RCT ซงขดแยงกน ม RCT ทมผ เขารวมการทดลองนอย ออกแบบการทดลองไมด หรอไมใชการทดลองแบบ RCT, C = เปน expert’s opinion, case reports, หรอ case series

6

7

2.3.2 ขอมลจาก AHFS drug information 2010(2) Ipratropium หลอดลมหดเกรง

Ipratropium bromide ทใหพรอมกบ albuterol (fixed combination) โดยสดเขาทางปากใชในหลอดลมหดเกรงในผ ปวย COPD ทหลอดลมยงคงหดเกรงแมวาไดรบยาสดขยายหลอดลมเปนประจ าอยแลว อกกรณคอใช ipratropium bromide ในผ ทตองใชยาขยายหลอดลมตวทสอง

Ipratropium bromide ยงใชในโรคหด และปองกนหลอดลมหดเกรงเนองจากออกก าลงกาย รวมทงเปนยาขยายหลอดลมในผ ปวย cystic fibrosis

โรคปอดอดกนเรอรง ยาสด Ipratropium bromide ไมไดมขอบงใชเปนยาเดยวส าหรบเรมรกษาหลอดลมหดเกรงเฉยบพลนหรอ

COPD ก าเรบเฉยบพลน ซงยาทออกฤทธไว เชน ยากระตน adrenergic beta2 อาจเหมาะสมกบกรณนมากกวา อยางไรกตาม แพทยพจารณาใหยาขยายหลอดลม beta2 agonist และ ipratropium อาจเหมาะสมกบผ ปวย COPD ก าเรบบางราย

การศกษาควบคมระยะสน (เชน 3 เดอน) พบวา fixed combination ของ albuterol และ ipratropium ชวยขยายหลอดลมไดมากกวาการใหยาใดยาหนงเพยงอยางเดยวในผ ปวย COPD

การให nebulized ipratropium มกสงวนไวเฉพาะผ ปวยโรครนแรงซงตอบสนองไมเพยงพอตอการรกษาโดยทวไป และใหในผ ทไมถนดจะใชหรอใชรปแบบ metered-dose inhaler ไมได

หลกฐานในปจจบนชใหเหนวาการใหยาสด ipratropium และยาสด beta2-adernergic agonist พรอมกนหรอใหตอจากกนในผ ปวย COPD มกท าใหขยายหลอดลมมากขนเมอเทยบกบการใหยาตวใดตวหนงเพยงอยางเดยว แมวาการขยายหลอดลมดขนโดยใหยา ipratropium และ beta2-adernergic agonist รวมกนมกใหผลไมถงกบการใชยาใดยาหนงในขนาดสง แตกท าใหหลอดลมขยายไดนานขน และอาจจะมอาการไมพงประสงคนอยลง และไมวาจะใหยาใดกอนหลงกไมไดสงผลตอฤทธการขยายหลอดลม

การแกไข COPD ก าเรบทบานซงเกยวของกบการใชยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธสนมากขนหรอบอยขน

โดยเฉพาะ β2-adrenergic agonist หากการตอบสนองตอ β2-adrenergic agonist อยางเดยวไมเพยงพอ แพทยบางทานแนะน าใหเพม ipratropium เขาไป ส าหรบการรกษา COPD ก าเรบรนแรงทบาน สามารถใหยาโดย nebulizer หรอ metered-dose inhalation ซงตอกบ spacer ไดตามตองการ

โรคหด ยาสด ipratropium มประสทธภาพในการรกษาโรคหดเฉยบพลนหรอเรอรง และสามารถเพมศกยภาพของ

β2-adrenergic agonist ได แตบทบาททแนชดของ ipratropium ในกรณดงกลาวยงไมชดเจนในขณะน ipratropium

ถกแนะน าใหใชในผ ปวยโรคหดแทน β2-adrenergic agonist เพอบรรเทาอาการไดโดยเฉพาะอยางยงในผ ปวยเกด

8

อาการไมพงประสงคจาก β2-adrenergic agonist อยางไรกตาม ประสทธภาพของ ipratropium ในระยะยาวใน

ผ ปวยโรคหดยงไมทราบแนชด เพราะ ipratropium ออกฤทธชากวา β2-adrenergic agonist และฤทธการขยาย

หลอดลมสงสดนนนอยกวา ซง β2-adrenergic agonist เปนเรมตนส าหรบบรรเทาอาการหลอดลมหดเกรง แนวทางการจดการโรคหดในปจจบนและแพทยหลายทานแนะน าใหใชยาตานอกเสลรวมกบยาสด corticosteroids เปน

แนวทางแรกส าหรบการรกษาโรคหดในระยะยาว ทงในเดกและผใหญทไมสามารถควบคมอาการไดดวย β2-adrenergic agonist ชนดออกฤทธสนเพยงอยางเดยว

เนองจาก ipratropium ออกฤทธชา จงไมควรใชเปนยาเดยวในการรกษาหลอดลมหดเกรงเฉยบพลน โดยเฉพาะอยางยงตองการใหยาออกฤทธทนท แพทยบางทานแนะน าใหใชเปนยาเสรมในกรณฉกเฉนทผ ปวยมอาการ

ปานกลางถงรนแรง (peak expiratory flow [PEF] 60-80% หรอนอยกวา 60%) ในผ ปวยทลมเหลวจากการใช β2-adrenergic agonist และ corticosteroids ทงน NAEPP แนะน าใหใช ipratropium (nebulization หรอ metered-dose inhalation) เปนยาเสรมรวมกบยารบประทาน corticosteroids ในผ ปวยหดก าเรบรนแรง (FEV1 หรอ PEF นอย

กวา 40%) ทตอบสนองตอยาสด β2-adrenergic agonist ชนดออกฤทธสน ไดไมเพยงพอ

Tiotropium

โรคปอดอดกนเรอรง ในผ ปวย COPD ทมอาการระดบปานกลางถงรนแรง (เชน forced expiratory volume in 1 second [FEV1]

30 to less than 80% of predictor, alternately, less than 60% of predicted ) ทมอาการถาวรโดยไมดขนเมอใช

ipratropium และ/หรอยาสด β2-agonist ชนดออกฤทธสน อาจใชยาขยายหลอดลมซงออกฤทธยาว (เชน ยาสด

salmeterol, formoterol, tiotropium) หรอยาสด corticosteroid สวนยาสด β2-agonist ชนดออกฤทธสนนนใชตามตองการเพอบรรเทาอาการ การควบคมอาการดวยยาขยายหลอดลมออกฤทธนานในผ ปวย COPD ทมอาการปานกลางถงรนแรงมประสทธภาพและสะดวกมากกวายาขยายหลอดลมออกฤทธสน ขณะนยงไมมขอมลเพยงพอทจะ

บอกวายาใดดทสดในกลม แพทยบางทานแนะน าการใชยารวมกนระหวาง tiotropium และ β2-agonist ทออกฤทธยาวในผ ปวยทตอบสนองไมเพยงพอ สวนผ ปวยทอาการรนแรงถงรนแรงมาก (เชน FEV1 < 30 จนถง 50% predicted) แพทยแนะน าใหใชยาสด corticosteroid เพอควบคมอาการรวมกบยาขยายหลอดลมทออกฤทธยาวอยางนอย 1 ตว ไมวาจะเปนผลตภณฑยารวมในบรรจภณฑเดยวกน หรอจะแยกกนใชกตาม อยางไรกตาม ประโยชนของการใชยารวมกนยงไมชดเจนวาเหนอกวาการใชยาเพยงตวเดยว หามใชยาสด tiotropium รกษา

หลอดลมหดเกรงเฉยบพลนหรอ COPD ก าเรบเฉยบพลน กรณดงกลาวควรใชยาทออกฤทธเรวมากกวา (เชน β2-agonist ชนดออกฤทธสน

ขอมล ณ ขณะนบงชวา tiotropium เพมสมรรถนะของปอดเมอเปรยบเทยบกบ ipratropium หรอยาหลอก และการดขนของปอดคงอยไดนานถง 24 ชวโมง ในชวงเวลาทรกษาอยางตอเนองถง 1 ปโดยไมมการดอยา บาง

การศกษาพบวา tiotropium เกยวของกบการลดการใช β2-agonist ชนดออกฤทธสนเมอเทยบกบยาหลอก

9

ในระยะยาว (เชน 1 ป) tiotropium (วนละ 18 g) ท าใหสมรรถนะของปอดดขน (เชน ดจาก FEV1, morning

and evening peak expiratory flow rate [PEFR]) ไดมากกวายาสด ipratropium bromide (36 g วนละ 4 ครง) รปแบบ aerosol นอกจากนน tiotropium ยงลดอาการหายใจล าบากและจ านวนครงทเกด COPD ก าเรบ และเพมระยะเวลาทจะเกดโรคก าเรบ (time to the first exacerbation) เมอเทยบกบ ipratropium bromide aerosol

ใน 2 การทดลองเปรยบเทยบ tiotropium 18 g วนละครง กบ salmeterol 50 18 g วนละสองครง เปนเวลา 6 เดอน พบวา tiotropium มประสทธภาพในการท าใหหลอดลมขยายตวดขน (เชน ดจาก FEV1, PEFR) มากกวา salmeterol หรอยาหลอก นอกจากนน tiotropium หรอ salmeterol ลดการหายใจล าบากและเพม FEV1 ไดเมอเทยบกบยาหลอก tiotropium ยงมประสทธภาพมากกวายาหลอกในการลด COPD ก าเรบ และการเขาโรงพยาบาลดวยสาเหตใดๆ รวมทงเพมคะแนนคณภาพชวตในการศกษาเหลานน

2.3.3 ขอมลจาก Clinical Pharmacology 3.06(9) Ipratropium/salbutamol

Salbutamol และ ipratropium ใชรวมกนเปนยาขยายหลอดลมส าหรบรกษา COPD ซงการใหรวมกนดงกลาวมประสทธภาพในการขยายหลอดลมมากกวาการใหยาตวใดตวหนง จากการศกษาหนงพบวาการใหยารวมกนทงสองตวลดการเกดโรคก าเรบ การนอนโรงพยาบาล และคาใชจายดานยาในผ ปวย COPD ซง National Guidelines แนะน าใหใชยาสด anticholinergic (เชน ipratropium) เปนล าดบแรกในการรกษา COPD เมอมอาการ

อยางถาวร ipratropium อาจใหประโยชนในผ ปวยโรคหดก าเรบเฉยบพลนรนแรง โดยใหยาหลายครงรวมกบ β2-agonist ชนดออกฤทธสน ซงยาผสม salbutamol/ipratropium ถกจดเปนยาออกฤทธเรว อยางไรกตามยงไมมหลกฐานวามประโยชนในการควบคมโรคหดในระยะยาว

ส าหรบขอบงใชของ Ipratropium/salbutamol ไดแก - เปนแนวทางทสองในการรกษาผ ปวย COPD ทไดรบ regular aerosol แตยงคงมหลกฐานวาหลอดลมหด

เกรงซงตองการยาขยายหลอดลมตวทสอง - ส าหรบใชจดการผ ปวยโรคหดอยางเฉยบพลน

Ipratropium/fenoterol ไมมขอมล

Tiotropium bromide ใชส าหรบควบคมโรค COPD ซง National Guidelines แนะน าใหยาสด anticholinergic เปนแนวทางแรกใน

การรกษา COPD เมอมอาการอยางถาวร ส าหรบ tiotropium นนใหยาวนละครงซงดกวา ipratropium ทตองใหยาวนละ 4 ครง จากการศกษาพบวา tiotropium มประสทธภาพท าใหคาต าสดสงสดของ FEV1 และคาต าสดของ

FVC คงอยไดและมมากกวา ipratropium และอาจลดการใช β2-agonist หรอลดการใชยากรณฉกเฉนได ขอมลจากการศกษา 6 เดอนในผ ปวย COPD พบวา tiotropium วนละครง เพมการขยายหลอดลม ลดการหายใจล าบาก และ

10

เพมคะแนนคณภาพชวตได เมอเทยบกบ salmeterol วนละสองครง อยางไรกตาม ยงไมมหลกฐานแสดงวา tiotropium เปนผลใหเศรษฐศาสตรดานยาดขน เชน ลดการนอนโรงพยาบาลเนองจาก COPD ก าเรบ เมอเทยบกบ ipratropium แมวามแนวโนมวาอาจเปนไปไดกตาม สงทตองระวงคอ tiotropium บรรจผงในแคปซลส าหรบสดเทานน แตกมรายงานวาผ ปวยกลนแคปซลลงไปแทนทจะใชสด นอกจากนน tiotropium ยงไมมประสทธภาพในผ ปวยโรคหด

ขอบงใชของยาสด tiotropium ไดแก - ใชในระยะยาวเพอปองกนหลอดลมหดเกรงทเกยวของกบ COPD ก าเรบ รวมทงหลอดลมอกเสบและถงลม

โปงพอง และใชรกษาการหายใจล าบากทเกยวของกบ COPD§

2.3.4 ขอมลจาก British National Formulary 59th(22) Chronic obstructive pulmonary disease

อาการของ COPD อาจระงบไดดวยยาสด β2-agonist ชนดออกฤทธสน หรอยาสดขยายหลอดลม antimuscarinic ชนดออกฤทธสน

หากเกดการอดกนทางเดนอากาศหายใจรนแรงมากขน ควรใหยาสดขยายหลอดลม antimuscarinic ชนด

ออกฤทธสนเปนประจ า สวนผ ปวยท COPD ก าเรบอยางนอยปละ 2 ครง ควรไดรบยาขยายหลอดลม β2-agonist ชนดออกฤทธยาว หรอยาขยายหลอดลม antimuscarinic ชนดออกฤทธยาว และเมอเรมใชยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธยาวใหหยดใชยาขยายหลอดลม antimuscarinic ชนดออกฤทธสน (ทเดมใชเปนประจ า)

สวนผ ปวย COPD ทมอาการปานกลางถงรนแรง ควรทดลองใชยาสตรผสมระหวาง β2-agonist ชนดออกฤทธยาวรวมกบยาสด corticosteroid หรอทดลองใชยาขยายหลอดลม antimuscarinic ชนดออกฤทธยาว รปแบบยาผสม

โดยทวไปผ ปวยมกไดรบการรกษาดวยยาเดยวอยางดทสด เชน β2-agonist หรอ ipratropium bromide ซงสามารถปรบขนาดยาแตละตวได ความยดหยนในการปรบขนาดจะหมดไปเมอเปนรปแบบผลตภณฑในบรรจภณฑเดยวกน อยางไรกตาม ยาสตรผสมอาจเหมาะกบผ ปวยทอาการคงทดวยยาผสมตามสดสวนดงกลาวแลว

ส าหรบขอมลใน BNF59th มสตรยาผสมทง ipratropium/salbutamol และ ipratropium/fenoterol ipratropium/salbutamol มรายงาน acute angle-closure glaucoma ในผ ปวยทใช ipratropium nebulizer

สวน ipratropium/fenoterol มรายงานอาการไมพงประสงค เชน รบกวนการรบรส ออกเสยงล าบาก และเวยนศรษะ ทพบนอย ไดแก gastro-intestinal reflux และตกเลอดก าเดา การจดการผปวยโรคหดเฉยบพลน

ไมมการเขยนอยางชดเจนวาใหใชหรอไมใหใชยาสด ipratropium + β2-agonist แตอยางใด การจดการผปวยโรคหดเรอรง

ไมพบการใช antimuscarinic หรอ anticholinergic ในการรกษาโรคหดเรอรง

§ ขอบงใชทไมไดรบอนมตโดย US Food and Drug Administration

11

2.4 ขอมลจาก practice guidelines และการทบทวนวรรณกรรม 2.4.1 ขอมลจาก Uptodate online 18.1

Fanta, et al., 2010(23) ขอสรปและแนะน าเกยวการรกษาดวยยาในโรคหด

- เปาหมายของการรกษาโรคหดคอลดอาการบกพรอง ลดความเสยงไมพงประสงคทงหลายทเกยวกบโรคหด (เชน การนอนโรงพยาบาล สญเสยสมรรถนะของปอด) และลดอาการไมพงประสงคจากยารกษาโรคหด

- การรกษาดวยยานนหลากหลายตามความรนแรงและการควบคมโรคหด ความรนแรงนนขนอยกบระดบอาการในปจจบน คา FEV1 หรอ PEFR และจ านวนครงทโรคก าเรบแลวตองใชยารกษาตอป

- แนะน าใหรกษาอยางเปนขนเปนตอน โดยขนาดยา จ านวนยาทใช และความถของการใหยาเพมขนตามจ าเปน และลดลงหากเปนไปได

- ในแตละครงทกลบมาพบแพทย ใหพจารณา “การควบคม” โรคหดของผ ปวย หากควบคมไดไมดควรรกษาโดย “เพมขน” หากควบคมไดดใหคงการรกษา หรอเปนไปไดให “ลดขน” การรกษาเพอลดผลขางเคยงจากยา

Ferguson, et al., 2010(24) ขอสรปและขอเสนอแนะทเกยวของกบการใชยาในผ ปวย COPD ทคงตว

- ผ ปวย COPD ทกรายควรไดรบยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธสนเพอใชเมอจ าเปนทนททมอาการหายใจขด (Grade 1A) วตถประสงคของยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธสนเพอลดอาการและเพมการท างานของปอด โดยแนะน าใช beta-agonist ชนดออกฤทธเรวรวมกบ anticholinergic ชนดออกฤทธเรวนอกเหนอไปจากการใชยาใดยาหนงเดยวๆ เพอประโยชนทมากขน (Grade 2B) อยางไรกตามการใชยาใดยาหนงเดยวๆ กสามารถยอมรบได

- ส าหรบผ ปวยทใชยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธสนทนทแลวควบคมอาการไดไมพอ แนะน าใหเพมยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนานใหใชเปนประจ า (Grade 1B) วตถประสงคของยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนานคอบรรเทาอาการ เพมสมรรถนะของปอด และลดความถของโรคก าเรบ ในทางปฏบตนยมใชยาสด anticholinergic ชนดออกฤทธนานเพราะมประสทธภาพสงสดในขณะน โดยใหยา anticholinergic วนละครงมประสทธภาพสงกวาการให beta agonists (ทมอยในขณะน) วนละสองครง อยางไรกตาม การใหยาแบบใดแบบหนงในสองแบบนนสามารถยอมรบได สวน theophylline นนเปนตวเลอกทนยมนอยทสดในบรรดายาขยายหลอดลมออกฤทธยาว เพราะประสทธภาพนอยและขอกงวลดานความเปนพษ

- ผ ปวยทยงคงมอาการอยหรอโรคก าเรบซ าๆ แมวาจะไดรบยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนานอยางเพยงพอกตาม แนะน าใหเพมยาสด glucocorticoid (Grade 2B) ดงน o เพมยาสด glucocorticoid อยางเดยวหากยงใชยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนานอย ซงรวม

ไปถงยาสดขยายหลอดลม beta-agonist ชนดออกฤทธนานดวย

12

o เพมยาสตรผสมยาสด glucocorticoid + ยาสด beta agonist ชนดออกฤทธนานในกรณทยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนานนนไมไดรวมเอายาสดขยายหลอดลม beta agonist ชนดออกฤทธนาน

ยาสด glucocorticoid อาจใชเรวกวาก าหนด (เชน เรมตงแตการเรมใชยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนาน) หากมสญญาณของการอกเสบหรอองคประกอบเชนเดยวกบโรคหดในผ ปวย COPD

Stoller 2009(25)

ขอสรปและขอเสนอแนะทเกยวของกบการใชยาในการจดการเมอโรคก าเรบ - แนะน าใหผ ปวยท COPD ก าเรบไดรบทงยาสด beta adrenergic agonist ชนดออกฤทธสน และยาสด

anticholinergic ชนดออกฤทธสนมากกวาทจะใชราใดยาหนงเพยงตวเดยว (Grade 1B) - แนะน าใหผ ปวยท COPD ก าเรบไดรบ systemic glucocorticoids (Grade 1A) - ยาก าจดเสมหะ หรอยาทมกลไกท าใหเสมหะใสขน และ methylxanthines ไมมประโยชนในผ ปวยทก าลงเกด

โรคก าเรบ

2.4.2 ขอมลจาก Global Initiative for Asthma 2009 (GINA guidelines 2009)(3) การรกษาโรคหด มประเดนส าคญสรปไดดงน (p.28)

- ยาทใชรกษาโรคหด แบงเปน ยาควบคมอาการ หรอ ยาบรรเทาอาการ โดยใชยาควบคมอาการทกวนเพอควบคมใหอาการทางคลนกของโรคหดโดยผานการอกเสบเปนส าคญ สวนยาบรรเทาอาการใชเมอจ าเปนตองใชโดยท าใหหลอดลมคลายตวอยางรวดเรวและบรรเทาอาการดงกลาวได

- การรกษาโรคหดสามารถท าไดหลายทาง โดยการสด รบประทาน หรอฉด ประโยชนหลกของการรกษาโดยการสดคอยาสงผานเขาทางเดนหายใจโดยตรง ลดความเขมขนของยาในเลอดจงมผลขางเคยงเชงระบบนอยกวา

- ยาสด glucocorticosteroids เปนยาควบคมอาการทมประสทธภาพสงสดในขณะน

- β2-agonist ชนดออกฤทธเรวเปนตวเลอกหนงในการแกไขหลอดลมหดตวและใชกอนออกก าลงกายเพอปองกนไมใหหลอดลมหดตว ทงในผใหญและในเดกทกวย

- การใชยาเพมขน โดยเฉพาะอยางยงตองใชยาบรรเทาอาการทกวนเปนดชนทแสดงวาอาการของโรคหดเลวลง และตองประเมนการรกษากนใหม ส าหรบ ipratropium และ tiotropium จดเปนยาบรรเทาอาการในกลม Anticholinergics (GINA 2009

กลาวเฉพาะ ipratropium bromide และ oxytropium bromide; p.35) โดยยาสด ipratropium bromide ม

ประสทธภาพในการบรรเทาโรคหดนอยกวายาสด β2-agonist ชนดออกฤทธเรว โดยม meta-analysis ซงรวบรวมการ

ทดลองยาสด ipratropium ทเกยวเนองกบการใชยาสด β2-agonist ในผ ทจบหดเฉยบพลนพบวา anticholinergics ใหผลเพมขนเลกนอยในดานการท างานของปอดและความเสยงในการเขาโรงพยาบาล ยงไมทราบประโยชนของ

13

ipratropium bromide ในระยะยาว แมวาจะเปนยาคลายหลอดลมอกทางเลอกหนงในผ ปวยทมอาการไมพงประสงค

จาก β2-agonist ชนดออกฤทธเรว เชน หวใจเตนเรว หวใจเตนเสยจงหวะ และมอสนกตาม ยากลมนเปนเหตใหปากแหงและมรสขมได แตไมมหลกฐานของอาการไมพงประสงคตอการหลงเมอก ในหวขอ การจดการกบโรคหดก าเรบเฉยบพลน (p.68) กลาวถง ipratropium bromide วา การใช nebulized

β2-agonist รวมกบ anticholinergic (ipratropium bromide) อาจคลายหลอดลมไดดกวาการใหยาตวใดตวหนง (Evidence B) และควรพจารณาใหยาทงสองตวนรวมกนกอนจะพจารณาไปถง methylxanthines การใหยารวมกนดงกลาวสามารถลดอตราการเขาโรงพยาบาลได (Evidence A) และเพม PEF กบ FEV1 ได (Evidence B) ซงมรายงานลกษณะดงกลาวในเดกเชนกน (Evidence A) อยางไรกตาม เมอผ ปวยเดกเขาโรงพยาบาลโดยในหองฉกเฉน

(Intensive Emergency Department) การใช nebulized ipratropium bromide รวมกบ β2-agonist และยาฉด glucocorticosteroids ไมไดใหประโยชนเพมขน

2.4.3 ขอมลจาก Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2009 (GOLD guidelines 2009)(1)

ในขอจ ากดของ GOLD report 2009 ไดกลาวถงโรคหดดวยใจความวา โรคปอดอดกนเรองรง (Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD; p.5) มสาเหตสวนใหญจากการสบบหร อยางไรกตาม การจ ากดการไหลเวยนอากาศเรอรงอาจเกดขนแมในผ ทไมสบบหรโดยแสดงอาการเดยวกนและอาจเกยวของกบโรคอน เชน โรคหด หวใจลมเหลว มะเรงปอด หลอดลมพอง วณโรคปอด bronchiectasis obliterans และ interstitial lung disease แมอาการเหลานมการผนกลบของการไหลเวยนอากาศทแยกตามแตไมถอเปน COPD เวนเสยแตวาเปนอาการทซอนทบกบ COPD

ในสวนโรคหดและ COPD อาจรวมกนไปได แตโรคหดมลกษณะเดนดวยพนฐานจากการอกเสบของทางเดนหายใจ อยางไรกตาม ผ ปวยโรคหดทสมผสตอสารระคายเคองเชนควนบหร อาจพฒนาโรคใหจ ากดทางเดนอากาศหายใจหายใจคงท (fixed airflow limitation) มการอกเสบไปเปนรปแบบผสม “asthma-like” หรอ “COPD-like” ยงไปกวานนยงมหลกฐานทางระบาดวทยาวาการเปนโรคหดนานๆ โดยตวมนเองสามารถชกน าใหจ ากดทางเดนอากาศหายใจหายใจคงทได ผ ปวย COPD อาจมลกษณะของโรคหด เชน มรปแบบการอกเสบผสมผสานกบการเพมจ านวน eosinophils ถงแมวาทงสองโรคนแตกตางกนแตบางคนทมอาการเรอรงและจ ากดทางเดนอากาศหายใจหายใจคงทกยากทจะแยกโรคออกจากกนได การส ารวจเชงประชากรพบวาการจ ากดทางเดนหายใจเรอรงอาจเกดขนไดถง 10% ในผ ทไมสบบหรซงมอายตงแต 40 ปขนไป ซงสาเหตทท าใหทางเดนอากาศหายใจหายใจถกจ ากดในผ ทไมสบบหรตองสบคนกนตอไป

การจดการกบผ ปวย COPD ซงคงตวมสาระส าคญทเกยวกบยา สรปไดวา (p.47)

14

- ยงไมมวธการทางการแพทยใดๆ ทแสดงใหเหนการแกไขความเสอมของการท างานของปอดในระยะยาวซงเปนตวชวดส าคญของโรคนได (Evidence A) ดงนน การรกษาดวยยาจงท าเพอลดอาการและภาวะแทรกซอน

- ยาขยายหลอดลมถอเปนศนยกลางในการแกไขอาการของ COPD (Evidence A) ใชเปนพนฐานในการปองกนหรอลดอาการและใชในกรณเกดอาการเฉยบพลน

- ยาขยายหลอดลมทส าคญไดแก β2-agonists, anticholinergics และ methylxanthines ไมวาจะใชเดยวหรอใชรวมกน (Evidence A)

- การรกษาอาการดวยยาขยายหลอดลมซงออกฤทธนาน มประสทธภาพและสะดวกกวายาซงออกฤทธสน (Evidence A)

- การเพม glucocorticosteroids เขาไปในการรกษารวมกบยาขยายหลอดลม เหมาะกบผ ปวยทมอาการ COPD รวมกบ FEV1 ทคาดหมาย < 50% (Stage III: severe COPD และ Stage IV: very severe COPD) และผ ทมโรคก าเรบบอยๆ

- การรกษาระยะยาวดวย systemic glucocorticosteroids ควรหลกเลยงเพราะไมมผลดเมอเปรยบเทยบความเสยงกบประโยชนทไดรบ (Evidence A)

- วคซนไขหวดใหญสามารถลดความเจบปวยรนแรงในผ ปวย COPD ได (Evidence A) สวนวคซน Pneumococcal polysaccharide แนะน าใหใชในผปวย COPD ทอาย 65 ปขนไป และผ ปวย COPD ทอายนอยกวา 65 ปซงม FEV1 ทคาดหมาย < 40% (Evidence B) ขอสรปเกยวกบยาขยายหลอดลมในผ ปวย COPD ทคงตว มดงน (p.51)

- ตวเลอกของยาขยายหลอดลมระหวาง β2-agonist, anticholinergic และ theophylline หรอการใชยารวมกนขนอยกบความสามารถในการจดหายาและการตอบสนองของแตละคน ในดานอาการและผลขางเคยง

- ยาขยายหลอดลมทออกฤทธนานมประสทธภาพและความสะดวกมากกวายาทออกฤทธสน - การใชยารวมกน โดยยาแตละตวออกฤทธดวยกลไกแตกตางกนอาจเพมประสทธภาพและลดความเสยงของ

ผลขางเคยงลงได เมอเทยบกบการใชยาเพยงตวเดยวแลวเพมขนาดยา ขอสรปเกยวกบ anticholinergics (ipratropium, oxitropium, tiotropium bromide) ในการรกษาผ ปวย

COPD ทคงตว (p.52)

- ฤทธขยายหลอดลมของยาสด anticholinergic ชนดออกฤทธสน กยงมฤทธนานกวา β2-agonist ชนดออกฤทธสน โดยทวไปออกฤทธยาวนานถง 8 ชวโมงหลงจากเรมใหยา (Evidence A)

- Tiotropium มระยะเวลาออกฤทธยาวนานกวา 24 ชวโมง (Evidence A) - นอกเหนอจากการรกษามาตรฐาน การเพม tiotropium เขาไปไมไดเพมประโยชนในการลดความเสอมของ

การท างานของปอดในระยะยาว และไมไดมผลตอความเสยงของโรคหวใจรวมหลอดเลอด

15

- การเพมการท างานของปอดทมความหมายสามารถท าไดหลงจากใหยาสด anticholinergic รวมกบยาขยายหลอดลม sympathomimetic แมวาผ ปวยนนจะเปน COPD ขนปานกลางหรอรนแรงกตาม

- การรกษาดวย anticholinergic ชนดออกฤทธนานชวยเพมประสทธผลในการฟนฟสมรรถนะของปอด - ผลขางเคยงสวนใหญคอปากแหง - มรายงานเกยวกบผลขางเคยงตอตอมลกหมาก อยางไรกตามไมมการยนยนวาเกยวของกบยาหรอไม - มรายงานในผ ทใช ipratropium วาเกดรสขมหรอรสโลหะในปาก - มรายงานการเพมเหตการณโรคหวใจรวมหลอดเลอดขนเลกนอยในผ ทใช ipratropium bromide ซงตองไดรบ

การตดตามตอไป - มรายงานในผใช nebulizer solutions รวมกบหนากากเกดตอหนเฉยบพลน ซงเปนไปไดวาเกดจากตาสมผส

กบสารละลายโดยตรง การใชยาขยายหลอดลมรวมกน สรปไดดงน (p.52-53)

- การใชยาขยายหลอดลมรวมกนดวยกลไกการออกฤทธทตางกนอาจขยายหลอดลมไดมากขน ในขณะท

ผลขางเคยงเทากนหรอนอยกวาการใช β2-agonist เพยงอยางเดยว

- เชน การใช β2-agonist ชนดออกฤทธสนรวมกบ anticholinergic เพมการขยายหลอดลมมากขนและท าให FEV1 ดขนอยางตอเนองเมอเทยบกบใชยาตวใดตวหนงเพยงอยางเดยว และไมมหลกฐานวาเกดความชนยาตลอดกวา 90 วนทใหการรกษา (Evidence A)

- การศกษาระยะยาวเปรยบเทยบ salmeterol + fluticasone propionate กบ tiotropium พบวาอตราการก าเรบของโรคไมตางกน แมวากลมทไดรบยาผสมจะอยในการทดลองจนจบมากกวากตาม

- การใหยารวมกนระหวาง β2-agonist และ anticholinergic และ/หรอ theophylline อาจเพมการท างานของปอดและสขภาวะได

- การเพมยาหลายชนดอาจเพมคาใชจายได อยางไรกตามการเพมประโยชนใหไดดงกลาวสามารถท าโดยเพมขนาดยาไดโดยมเงอนไขวายงยอมรบผลขางเคยงได การจดการผ ปวย COPD ทมโรคก าเรบ เกยวกบการใชยาขยายหลอดลม มใจความส าคญสรปไดดงน (p.62)

- ยาขยายหลอดลมชนดสด (โดยเฉพาะอยางยง β2-agonist ± anticholinergic) รวมกบยารบประทาน glucocorticosteroids มประสทธภาพในการรกษา COPD ก าเรบ (Evidence A)

- ผ ปวยทเคยเปน COPD ก าเรบรวมกบสญญาณทางคลนกวาตดเชอทางเดนอากาศหายใจ เสมหะเปนหนองเพมขน อาจไดรบประโยชนจากยาปฏชวนะ

- (p.65) ยาสด beta2-agonist ชนดออกฤทธสนเปนยาขยายหลอดลมทนยมใชในการรกษา COPD ก าเรบ (Evidence A) หากไมตอบสนองตอยา แนะน าใหเพม anticholinergic เขาไปในการรกษาแมวาหลกฐานทมอยในขณะนยงขดแยงกนอยกตาม

16

- Methylxanthines (theophylline หรอ aminophylline) ชนดฉดพจารณาใหเปนแนวทางทสองในการรกษา หลงจากใชยาขยายหลอดลมชนดออกฤทธสนแลวตอบสนองไมเพยงพอ (Evidence B) ประโยชนทางคลนกและสมรรถนะของปอดอาจเพมขนเลกนอย ในขณะทผลขางเคยงเพมขนอยางชดเจน

- ขณะนยงไมมการศกษาทางคลนกของยาสดขยายหลอดลมชนดออกฤทธนาน (ไมวาจะเปน β2-agonists หรอ anticholinergics) + ยาสด glucocorticosteroids ในชวง COPD ก าเรบ

2.4.4 ขอมล practice guidelines จาก Pubmed ไมท าการสบคนเพมเตมเนองจากมขอมล practice guidelines จาก GINA guidelines(3) และ GOLD

guidelines(1) ซงองคการอนามยโลกมสวนในการจดท า และมขอมลเพยงพอแลว

2.5 ขอมลจากหลกฐานเชงประจกษ 2.5.1 BMJ Clinical Evidence

Dennis, et al., 2010(4) มขอสรปเกยวกบการใชยาในโรคหด ดงน What are the effects of treatments for chronic asthma?

Beneficial

Adding long-acting inhaled beta 2 agonists to inhaled corticosteroids in people with mild-to-moderate persistent asthma that is poorly controlled by inhaled corticosteroids

Low-dose inhaled corticosteroids in persistent asthma Short-acting inhaled beta 2 agonists as needed for symptom relief (as effective as regular

use) in mild-to-moderate persistent asthma

Likely to be beneficial

Adding theophylline to inhaled corticosteroids in people with mild-to-moderate persistent asthma poorly controlled by inhaled corticosteroids (likely to be better than adding placebo but may be less effective than increasing dose of corticosteroids)

Leukotriene antagonists in people with mild-to-moderate persistent asthma not taking inhaled corticosteroids (likely to be better than placebo, but may be less effective than inhaled corticosteroids)

Unknown effectiveness

Adding leukotriene antagonists to inhaled corticosteroids in people with mild-to-moderate persistent asthma

What are the effects of treatments for acute asthma?

Beneficial

Adding ipratropium bromide to beta 2 agonists Controlled oxygen supplementation (28% oxygen better than 100% oxygen) Inhaled corticosteroids Oral corticosteroids alone (as effective as combined inhaled plus oral corticosteroids) Short courses of systemic corticosteroids (more effective than placebo) Spacer devices for delivering beta 2 agonists from pressurised metered-dose inhalers

(as good as nebulisers)

17

Likely to be beneficial

Continuous nebulised short-acting beta 2 agonists (more effective than intermittent nebulised short-acting beta 2 agonists)

Mechanical ventilation for people with severe acute asthma * Specialist care (more effective than generalist care)

Unknown effectiveness

Adding isotonic nebulised magnesium to inhaled beta 2 agonists Education about acute asthma Magnesium sulphate (iv) for people with severe acute asthma (better than placebo) Magnesium sulphate alone (nebulised)

Unlikely to be beneficial

Helium–oxygen mixture (heliox) Intravenous short-acting beta 2 agonists (no more effective than nebulised short-acting

beta 2 agonists)

ประเดนส าคญ - ใชยา beta2 agonist ชนดออกฤทธสนตามตองการ ชวยลดอาการและเพมสมรรถนะของปอดไดเชนเดยวกบ

ยาทใหประจ าในผ ปวยโรคหดเรอรง - การเพมยา beta2 agonist ชนดออกฤทธนานควบคกบยาสด corticosteroids ลดจ านวนการก าเรบของโรค

หดได ลดอาการ เพมสมรรถนะของปอดและคณภาพชวตในผ ปวยโรคหดระดบตนถงปานกลาง ทควบคมดวย corticosteiroids ไดไมด

- ขอควรระวงคอ ยา beta2 agonist ชนดออกฤทธนานเกยวของกบการเพม “อตราตายทเกยวกบโรคหด” และควรใชควบคกบยาสด corticosteroids เสมอ

- ยาสด corticosteroids ในขนาดต าท าใหอาการและสมรรถนะของปอดของผ ปวยโรคหดดขน เมอเทยบกบยาหลอกหรอยาสด beta2 agonist ทวๆ ไป

- ยาตาน leukotriene มประสทธภาพมากกวายาหลอกในการลดอาการ แตไมทราบวาการเพมยาตาน leukotriene ควบคกบยาสด corticosteroids จะมประโยชนในผ ปวยโรคหดหรอไม

- ขอควรระวงคอ ยาตาน leukotriene อาจเกยวของกบการเพมความเสยงของเหตการณ neuropsychiatric - การเพม theophylline ควบคกบ corticosteroids อาจเพมสมรรถนะของปอดในผ ปวยโรคหดเรอรงระดบตน

ถงปานกลางทควบคมดวยยาสด corticosteroids ไดไมด แตไมทราบประโยชนเมอเทยบกบยา beta2 agonist ชนดออกฤทธนานหรอยาตาน leukotriene

- ในผ ทจบหดเฉยบพลน การใหยา beta2 agonist รวมกบ oxygen 28%, systemic corticosteroids (ระยะสน), เพม ยา beta2 agonist (ไมวาจะใหทางไหนกตาม) หรอ ipratropium bromide ชวยท าใหอาการดขน ยาสด corticosteroids ชวยเพมสมรรถนะของปอดในผ ทจบหดเฉยบพลน อยางไรกตาม ไมทราบวายาสด

corticosteroids มประสทธภาพเชนเดยวกบ systemic corticosteroids ในการท าใหความรนแรงของอาการ สมรรถนะของปอด และอตราการเขาโรงพยาบาลดขนหรอไม

18

การใหยาสดรวมกบยารบประทาน corticosteroids เทยบกบยารบประทาน corticosteroids อยางเดยวอาจมประสทธภาพพอกนในการปองกนอาการโรคกลบและเพมสมรรถนะของปอด

การใหยา beta2 agonist ดวย metered-dose inhaler โดยใช spacer มประสทธภาพในการเพมสมรรถนะของปอดเชนเดยวกบการใหโดย nebulizer หรอฉดเขาหลอดเลอดด า แตการใหยาทางหลอดเลอดด านนตองเจาะและเจบตวมากกวา nebulizer

ในผ ปวยโรคหดเฉยบพลนรนแรง การใหยา beta2 agonist ชนดออกฤทธสนโดย nebulizer อยางตอเนอง อาจเพมสมรรถนะของปอดมากกวาการใหเปนครงคราว

ขอมลโดยละเอยดในการรกษาโรคหดเรอรง

ตวเลอกการรกษาหนง คอ การเพม ipratropium เขาไปในกรณทใช β2-agonist อยแลว

ดานสมรรถนะของปอด พบวาเมอเปรยบเทยบกบ β2-agonist อยางเดยว การใหยาสองตวมประสทธภาพในการเพมสมรรถนะของปอด (ดจาก spirometric parameters และ PEFR) ในผ ปวยจบหดเฉยบพลน (คณภาพหลกฐานระดบปานกลาง)

ดานการเขาโรงพยาบาล เมอเทยบกบ β2-agonist อยางเดยว พบวาการใหยาสองตวดเหมอนจะมประสทธภาพมากกวาในการลดอตราการเขาโรงพยาบาลในผ ปวยจบหดเฉยบพลน (คณภาพหลกฐานระดบปานกลาง)

ประโยชน: ระหวางการให ipratropium bromide + β2-agonist เทยบกบ β2-agonist อยางเดยว พบ 1 systematic review, 1 RCT เพมเตม และ 1 subsequent RCT ซง systematic review เปรยบเทยบการเพม

anticholinergic drugs เขาไปจากเดมทได β2-agonist อยแลว เปรยบเทยบกบการให β2-agonist เพยงอยางเดยว (ใช ipratropium ใน 13 RCTs จากทงหมด 16 RCTs) พบวา การเพมยาเขาไปลดการเขาโรงพยาบาลไดเมอเทยบกบ

การให β2-agonist เพยงอยางเดยว (9 RCTs, 1556 adults; RR 0.68, 95% CI 0.53 to 0.86, P = 0.0002; NNT 14, 95% CI 9 to 30) และเพม spirometric parameters เมอเทยบกบ β2-agonist เพยงอยางเดยว (16 RCTs, standard mean difference in spirometric measurements: –0.36, 95% CI –0.23 to –0.49; P <0.0001) ส าหรบ RCT ทเพมเขามา (172 คน เขามาทหนวยฉกเฉนโดย FEV1 <50% predicted) เปรยบเทยบการรกษา 3 แบบคอ salbutamol + ipratropium + flunisolide VS salbutamol + ipratropium bromide VS salbutamol + flunisolide พบวา salbutamol + ipratropium + flunisolide เพม PEFR ท 3 ชวโมงเมอเทยบกบ salbutamol + flunisolide (PEFR 70% VS 62% predicted, p = 0.03) สวน subsequent RCT (ผ ปวยหดซงเปนผใหญ 63 คนทเขาหนวยฉกเฉนดวย FEV1 < 70% predicted) เปรยบเทยบ continuous nebulised salbutamol (7.5 mg/hr) + ipratropium bromide (1 mg/hr) VS nebulised salbutamol (7.5 mg/hr) อยางเดยวเปนเวลา 2 ชวโมง พบวาไมแตกตางกนในแงของคาเฉลย PEFR ท 60 นาท 120 นาท หรอชวงเวลาท 60 – 120 นาท และยงไมแตกตางกนในแงของการเขาโรงพยาบาล อยางไรกตาม RCT นจ ากด

19

power ท 89% และผ เขารวมการทดลองเปน African American และ RCT ไมมอ านาจพอทจะตรวจสอบความแตกตางดานอตราการเขาโรงพยาบาล

โทษ: เปรยบเทยบ ipratropium + β2-agonist VS β2-agonist อยางเดยว จาก review ไมพบความแตกตางในดานอตราการเตนของหวใจ สวน RCT ทเพมเตม สวน subsequent RCT ไมไดใหขอมลดานอการไมพงประสงค

Kerstjens, et al., 2008(5) มขอสรปเกยวกบการใชยาใน COPD ดงน What are the effects of maintenance drug treatment in stable COPD?

Beneficial

Anticholinergics (inhaled anticholinergics improved exacerbation rate, symptoms, and FEV 1 compared with placebo)

Anticholinergics plus beta 2 agonists (inhaled anticholinergics plus beta 2 agonists improved FEV 1 compared with either drug alone)

Beta 2 agonists (inhaled beta 2 agonists improved quality of life and exacerbation rates compared with placebo)

Corticosteroids (inhaled; improve exacerbation rate compared with placebo) Corticosteroids plus long-acting beta 2 agonists (inhaled combination improved

exacerbation rate, symptoms, quality of life, and FEV 1, compared with placebo)

Likely to be beneficial

Oxygen (long-term domiciliary treatment beneficial in people with severe hypoxaemia)

Trade off between benefits and harms

Theophylline

Unknown effectiveness

Alpha 1 antitrypsin Antibiotics (prophylactic) Anticholinergics versus beta 2 agonists (both treatments effective; unclear if one

consistently more effective than the other) Mucolytics

Unlikely to be beneficial Corticosteroids (oral; evidence of harm but no evidence of long-term benefits)

- ยาสด anticholinergics และยา beta2 agonist เพมสมรรถนะของปอด ท าใหอาการดขน และลดการก าเรบในผ ปวย COPD เมอเทยบกบยาหลอก แตยงไมชดเจนวายาสด anticholinergics หรอยาสด beta2 agonist มประสทธภาพเหนอกวายาอนๆ ทใช

รกษาผ ปวย COPD เชนเดยวกนหรอไม Anticholinergic ชนดออกฤทธสนเกยวของกบการเพมคณภาพชวตไดเลกนอยเมอเทยบกบยา beta2

agonist

20

ยา anticholinergic ชนดออกฤทธนาน อาจเพมสมรรถนะของปอดไดเมอเทยบกบยาตน beta2 ชนดออกฤทธนาน

การใหยารวมกนระหวางยาสด anticholinergics และยา beta2 agonist อาจท าใหอาการดขนและเพมสมรรถนะของปอด และลดการก าเรบของโรคเมอเทยบกบการใชยาเดยวๆ แตละตว แมวาจะยงไมทราบผลในระยะยาวกตาม

- ยาสด corticosteroids ลดการเกดโรคก าเรบในผ ปวย COPD และชะลอการลด FEV1 แตประโยชนทไดนนมนอย

- ยารบประทาน corticosteroids อาจเพมสมรรถนะของปอดไดในชวงสนๆ แตมอาการไมพงประสงคทรายแรง การใหยาสด corticosteroids ควบคกบยา beta2 agonist ชนดออกฤทธนานชวยเพมสมรรถนะของปอด ท าใหอาการดขน และลดการก าเรบเมอเทยบกบยาหลอก และอาจมประสทธภาพมากกวาการใหยาใดยาหนงเดยวๆ

- ไมทราบวายาละลายเสมหะ (mucolytics) การใหยาปฏชวนะเชงปองกน หรอ alpha1 antitrypsin ท าใหผลลพธในผปวย COPD ดขนหรอไมเมอเทยบกบยาหลอก

ประสทธภาพของยาควบคมอาการในผปวย COPD ซงคงตว

ยาตวเลอกหนงคอ anticholinergic (inhalation)

การประเมนสมรรถนะของปอดและความสามารถในการออกก าลงกาย เปรยบเทยบยาหลอก (ระยะสนและระยาว) พบวาในระยะสน ipratropium อาจมประสทธภาพมากกวาในการเพม FEV1 และความสามารถในการออกก าลงกาย สวนระยะยาวพบวา tiotropium อาจมประสทธภาพมากกวาในการเพม FEV1 และ forced vital capacity (หลกฐานคณภาพต า)

เปรยบเทยบ anticholinergic ทออกฤทธนานกบ β2-agonist ชนดออกฤทธนาน พบวา tiotropium มประสทธภาพมากกวา salmeterol ในการเพม FEV1 (คณภาพหลกฐานปานกลาง) การประเมนดาน COPD ก าเรบและอาการทเลวลง เปรยบเทยบกบยาหลอก (ทงระยะสนและระยะยาว) ipratropium ไมไดมประสทธภาพสงไปกวายาหลอกในการแงของอาการหรอการใชยาขยายหลอดลมเพอชวยเหลอ ในขณะท tiotropium ใชในระยะยาวมประสทธภาพท 12 – 52 สปดาหในการลดการเกด COPD ก าเรบ (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

เปรยบเทยบ anticholinergic ทออกฤทธนานกบ β2-agonist ทออกฤทธนาน ระหวาง tiotropium กบ salmeterol ท าใหผลลพธดาน COPD ก าเรบดขนพอๆ กน (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

เปรยบเทยบ anticholinergic ออกฤทธสน เพยงอยางเดยว VS anticholinergic ออกฤทธสน + β2-agonist ชนดออกฤทธสน การใหยาเพยงตวเดยวเปนเวลา 12 สปดาหดเหมอนวามประสทธภาพเชนเดยวกบการใหยารวมกนในแงของผลลพธดาน COPD ก าเรบ (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

21

ดานคณภาพชวต เปรยบเทยบ anticholinergic ชนดออกฤทธนาน VS β2-agonist ชนดออกฤทธนาน ระหวาง tiotropium และ salmeterol มประสทธภาพพอๆ กน (คณภาพหลกฐานปานกลาง) อตราการตาย เปรยบเทยบกบยาหลอก (ทงระยะสนและระยะยาว) tiotropium ไมไดมประสทธภาพเหนอกวายาหลอกในแงการตายโดยสาเหตใดๆ ท 12 – 52 สปดาห

เปรยบเทยบ anticholinergic ชนดออกฤทธนานกบ β2-agonist ชนดออกฤทธนาน พบวา tiotropium และ salmeterol มประสทธภาพพอๆ กนในการลดอตราการตาย (คณภาพหลกฐานปานกลาง) อาการไมพงประสงค อาการปากแหงเพมขนในผ ทใช anticholinergics

ตวเลอก anticholinergics + β2-agonists (inhaled)

ประเมนดานสมรรถนะของปอดและความสามารถในการออกก าลงกาย

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS β2-agonists อยางเดยว พบวา ipratropium + β2-agonists มประสทธภาพสงกวา β2-agonists โดยเพม FEV1 หลงจากรกษา 85 วน (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธยาว VS β2-agonists อยางเดยว พบวาการใหยาผสมอาจมประสทธภาพมากกวายาเดยวเลกนอยในการเพม FEV1 และ evening peak expiratory flow (คณภาพหลกฐานต า)

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธยาว VS ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธยาว พบวา formoterol + ipratropium อาจมประสทธภาพมากกวา salbutamol + ipratropium ในการเพม FEV1 และ PEFR ท 3 สปดาห (คณภาพหลกฐานระดบต า) ประเมนการเกด COPD ก าเรบและอาการทเลวลง

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS β2-agonists อยางเดยว พบวา ยาผสมทงสอง (anticholinergic = ipratropium) มประสทธภาพในแง COPD ก าเรบมากกวายาเดยวท 12 สปดาห (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS anticholinergic อยางเดยว พบวา ยาผสมทงสอง (anticholinergic = ipratropium) มประสทธภาพในแง COPD ก าเรบมากกวายาเดยวท 12 สปดาห (คณภาพหลกฐานปานกลาง)

22

คณภาพชวต

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS β2-agonists อยางเดยว พบวา ipratropium + β2-agonists ทออกฤทธสนมประสทธภาพมากกวายาเดยวในแง การหายใจล าบาก เหนอยลา อารมณ และคะแนนจากแบบสอบถามโรคทางเดนหายใจเรอรง เมอประเมนท 85 วน

หมายเหต ไมพบผลลพธดานคลนกทส าคญในการเปรยบเทยบระยะยาวระหวาง anticholinergic + β2-agonists กบยาหลอก (no active treatment) โทษของยา

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS β2-agonists อยางเดยว พบวาไมแตกตางกนในสดสวนของผ ปวยทรายงานอาการไมพงประสงค

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน VS anticholinergic อยางเดยว ไมมขอมลนจาก review

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธยาว VS β2-agonists ทออกฤทธสน พบวาสดสวนของผ ปวยทรายงานอาการไมพงประสงคระหวางกลมทได salmeterol + ipratropium ไมตางกบกลมทไดรบ sameterol เพยงอยางเดยว

การรกษาในระยะสน ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธยาว VS ยาสดทง anticholinergic ทออกฤทธสน + β2-agonists ทออกฤทธสน จาก RCT พบวาสดสวนของผ ปวยทรายงานอาการไมพงประสงคทงสองกลม (formoterol + ipratropium VS salbutamol + ipratropium) ใกลเคยงกน สวนใหญเปนหายใจล าบาก โรคอดกนทางเดนอากาศหายใจก าเรบ และคอหอยอกเสบ

การรกษาในระยะยาว ยาสดทง anticholinergic + β2-agonists ไมพบ RCT

2.5.2 Cochrane review เนองจาก ขอมลจาก 2.5.1 BMJ Clinical Evidence เพยงพอทจะบอกประโยชนและความปลอดภยของ

tiotropium แลว แตยงไมทราบขอแตกตางระหวาง ipratropium + sabutamol VS ipratropium + fenoterol การสบคนตอไปนจงจ ากดเฉพาะขอมลเปรยบเทยบยาผสมสองตวดงกลาว

เมอท าการสบคนวนท 16 มถนายน 2553 โดยจ ากดเฉพาะขอมลดงกลาวท าใหไมพบผลลพธใดๆ

2.5.3 ขอมล systematic review จาก Pubmed เนองจาก ขอมลจาก 2.5.1 BMJ Clinical Evidence เพยงพอทจะบอกประโยชนและความปลอดภยของ

tiotropium แลว แตยงไมทราบขอแตกตางระหวาง ipratropium + sabutamol VS ipratropium + fenoterol การสบคนตอไปนจงจ ากดเฉพาะขอมลเปรยบเทยบยาผสมสองตวดงกลาว

จากการสบคนดวยค าส าคญ ((((("Ipratropium"[Mesh] OR "albuterol-ipratropium "[Substance Name] OR "Berodual "[Substance Name])) AND ("Albuterol"[Mesh] OR "albuterol-ipratropium "[Substance Name]))

23

AND ("Fenoterol"[Mesh] OR "Berodual "[Substance Name])) AND "Systematic"[Sb]) NOT "Randomized Controlled Trial "[Publication Type] เมอวนท 16 มถนายน 2553 พบทงหมด 1 ผลลพธ อยางไรกตาม ไมไดท าการเปรยบเทยบขอมลโดยตรง

2.5.4 ขอมล randomized controlled trial จาก Pubmed เนองจาก ขอมลจาก 2.5.1 BMJ Clinical Evidence เพยงพอทจะบอกประโยชนและความปลอดภยของ

tiotropium แลว แตยงไมทราบขอแตกตางระหวาง ipratropium + sabutamol VS ipratropium + fenoterol การสบคนตอไปนจงจ ากดเฉพาะขอมลเปรยบเทยบยาผสมสองตวดงกลาว

จากการสบคนดวยค าส าคญ (((("Ipratropium"[Mesh] OR "albuterol-ipratropium "[Substance Name] OR "Berodual "[Substance Name])) AND ("Albuterol"[Mesh] OR "albuterol-ipratropium "[Substance Name])) AND ("Fenoterol"[Mesh] OR "Berodual "[Substance Name])) AND "Randomized Controlled Trial "[Publication Type] เมอวนท 16 มถนายน 2553 พบทงหมด 20 ผลลพธ อยางไรกตาม ไมไดมการทดลองใดท าการเปรยบเทยบขอมลโดยตรง

2.6 งานวจยทางเภสชเศรษฐศาสตร และการค านวณผลกระทบดานงบประมาณเบองตน จากการสบคนในฐานขอมล Pubmed ดวยค าส าคญ "tiotropium "[Substance Name] AND "Cost-Benefit

Analysis"[Mesh] เมอวนท 19 มถนายน 2553 พบทงหมด 14 ผลลพธ อยางไรกตาม มเฉพาะงานศกษาวจยทเกยวของ 6 ฉบบ สรปไดดงน Oostenbrink, et al., 2004(10)

ในผ ปวย COPD ทมคา FEV1 65% พบวาคายาทใชในกลม tiotropium 1721Euro (SEM 160) (exacerbation 0.74) สวนกลม ipratropium 1541 Euro (SEM 163) (exacerbation 1.01) เมอค านวณเปนคาใชจายทใชปองกนคอ 667 Euro/exacerbation และเพมคณภาพชวต 1084 Euro/QALY García Ruiz, et al., 2005(26) Tiotropium ลดความถของการเกด exacerbation จาก baseline ได 37% เมอเทยบกบ ipratropium และลดลงได 25% เมอเทยบกบ salmeterol รวมทงลดจ านวนวนทนอนโรงพยาบาลลงได 33% เมอเทยบกบ ipratropium และลดลงได 14% เมอเทยบกบ salmeterol

24

Table 5: Hostpital stays and costs of using tiotropium versus the other treatment options** Drug Mean length of hospital stay in days per

patient with moderate or severe COPD Mean daily cost, (Euro)

Per 100 000 inhabitants Length of stay

in days Cost (Euro)

Placebo†† 1.2 /year 340 809 275 060 Tiotropium 0.6 /year 340 404 137 360 Ipratropium 2.13 /year 298 1436 427 928 Tiotropium 1.42 /year 340 957 325 380 Salmeterol 1.14 /6 months 338 768 259 584 Tiotropium 0.98 /6 months 324 661 214 164 Oba 2007(11) พบวา incremental cost per additional QALY เปน $26,094 (range, $11,780-$77,214) ส าหรบ tiotropium และ $41,000 (range, $23,650-$98,750) ส าหรบ salmeterol เมอเทยบกบยาหลอก และชวยลดคาใชจายลงไดปละ $391 เมอเทยบกบยาหลอก Rutten-van Mölken, et al., 2007(12) ค านวณดวย Markov model พบวา คาเฉลย (SE) 5 ปในกลม tiotropium (ค านวณป 2005) เปน 6424 Euro (305 Euro) กลม salmeterol 5869 Euro (505 Euro) และ 5181 Euro (682 Euro) ทงน tiotropium จะมความคมคาเมอ มความตงใจจะจายท 639 Euro/exacerbation-free month และ 8157 Euro/QALY Onukwugha, et al., 2008(14) ค านวณ Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) ของ tiotropium เปน $2360 /avoided exacerbation อกทง cost effectiveness จะสงขนตามความรนแรงของโรค และเกด cost-saving ในผปวยระดบรนแรงมาก (very severe) โดย ICER = $-1818 หรอผ ปวยทเขาโรงพยาบาลเนองจาก COPD มากอนมคา ICER = $-4472 Najafzadeh, et al., 2008(13)

เปรยบเทยบ tiotropium 18 g วนละครง + ยาหลอกวนละ 2 ครง (TP group) , tiotropium 18 g วนละ

ครง + salmeterol 25 g/puff, 2 puffs วนละ 2 ครง (TS group), tiotropium 18 g วนละครง +

Fluticasone/Salmeterol 250/25 g/puff, 2 puffs วนละ 2 ครง (TFS group) พบวาคาใชจายดานยาโดยตรงในกลม TP คอ CAN$2678, กลม TS CAN$2801, กลม TFS CAN$4042 (TS ถก dominated โดย TP และ TFS) และเมอเปรยบเทยบกบ TP พบวาหากใช TFS จะมคา ICER CAN$6510 /exacerbation avoided และ CAN$243,180 /QALY gained

** COPD indicates chronic obstructive pulmonary disease. †† Any COPD treatment other than maintenance bromchodilator treatment.

25

ตารางท 2 ราคาและปรมาณการผลต/น าเขา/จ าหนาย ยา compound antimuscarinic และ tiotropium bromide

ชอยา รปแบบยา ปรมาณการผลต/น าเขา/

จ าหนาย ป 2551 ราคา (บาท) ป 2552

Original Generic Original Generic Ipratropium bromide + fenoterol HBr

Solution (inhaler), aqueous solution 0.25/0.50 mg (20 mL)

20,027 bottles

195,443 bottles

232.25 /bottle

173.25 /bottle

Inhaler, 0.25/1.25 mg (4 mL) 160,909 bottles

149,044 bottles

18.08 /bottle

16.00 /bottle

Metered Aerosol, 50/20 g (200 doses/device)

926,456 devices

- 267.34 /device

-

Ipratropium bromide + salbutamol sulfate

Solution (inhaler), aqueous solution 0.5/2.5 mg (2.5 mL)

208,380 bottles

- 32.99 /bottle

-

Metered Dose Inhaler, 21/120 g (200 doses/device)

3,696 devices

- 267.50 /device

-

Tiotropium bromide Capsule hard (for inhalation), 18 g/cap

2,228,550 cap

- 55.95 /cap

-

คณะท างานเฉพาะกจตอรองราคายา ไดพจารณามตของคณะท างานประสานผล และท าการตอรองราคายาในวนท 29 พฤษภาคม 2555 แลว ผลการตอรองราคายา และการค านวณราคายา และผลกระทบทางดานงบประมาณ สรปไดดงตารางท 3

26

ตารางท 3 ขอมลการตอรองราคายา ค านวณราคายา ผลกระทบทางงบประมาณของ tiotropium bromide Medicines / Company Dosage / Preparation Price

list Proposed 21/02/54

DMSIC 54

%diff

1. Tiotropium Bromide Monohydrate (Spiriva) บ.เบอรงเกอร อนเกลไฮม (ไทย) จก.

Capsules 18 mcg. (30 tablets)

ชนด Combo Pack

57.42

35.49

49.53

-30.51

2. Tiotropium Bromide Monohydrate (Spiriva) บ.เบอรงเกอร อนเกลไฮม (ไทย) จก.

Capsules 18 mcg. (30 tablets)

ชนด Refill Pack

54.82

32.99

45.48

-29.81

Proposed 29/5/55 (Combo pack) ขนท 1: ≤ 50,000 รายตอป (ราคาปจจบนทเสนอ) 34.42 /เมด ขนท 2: > 50,000 ราย แต ≤ 100,000 รายตอป 30.00 /เมด ขนท 3: > 100,000 ราย แต ≤ 200,000 รายตอป 25.67 /เมด ขนท 4: > 200,000 ราย แต ≤ 300,000 รายตอป 22.33 /เมด ขนท 5: > 300,000 รายตอป 19.00 /เมด

Proposed 29/5/55 (Refill pack) ขนท 1: ≤ 50,000 รายตอป (ราคาปจจบนทเสนอ) 31.92 /เมด ขนท 2: > 50,000 ราย แต ≤ 100,000 รายตอป 27.83 /เมด ขนท 3: > 100,000 ราย แต ≤ 200,000 รายตอป 23.83 /เมด ขนท 4: > 200,000 ราย แต ≤ 300,000 รายตอป 20.83 /เมด ขนท 5: > 300,000 รายตอป 17.83 /เมด

Explanation: expert’s expectation - COPD prevalence = 5% (age 40+ yr) - No. of patient = (pop age 40+ yr) x 0.05

= 137,790 persons - severe + very severe (20% by GOLD) = 137,790 x 0.2

= 27,558 persons - ICS + LABA or Tiotropium = 27,558 x 365

= 10,058,670 units - Full access tiotropium cost = 10,058,670 x 31.92 ฿/cap

= 321,072,746 ฿ - 50% access = 529,113,600 / 2

= 160,536,373 ฿

Recheck: - COPD prevalence (Buist et al 2007(27), 40 yr+) stage III-IV

= 1.7 – 6.7 % - No. of Thai population 40+ yr = 25,225,033 - No. of patient min = 25,225,033 x 1.7% = 428,826 - No. of patient max = 25,225,033 x 6.7% = 1,690,077 - price/unit = 17.83 ฿/cap Cal explanation = No. of patients * 365 * price per unit

Min Max Full access 2,790,775,310 10,998,937,985 50% access 1,395,387,655 5,499,468,993

3. Ipratropium bromide +Fenoterol hydrobromide (Berodual Metered Aerosol) บ.เบอรงเกอร อนเกลไฮม (ไทย) จก.

Ipratropium Br 20µg + Fenoterol HBr 50µg per puff

(200 metered doses)

1.55

ไมเสนอ 1.33 -0.79

Proposed 29/5/55 267.50/200 dose = 1.34/dose 4. Ipratropium bromide +Fenoterol hydrobromide (Aeroduol) บ.แอโรแคร จก.

Ipratropium Br 0.02 mg + Fenoterol HBr 0.05 mg/dose

(1 x doses)

1.28 ไมเสนอ 1.09 -4.56

Proposed 29/5/55 208.65/200 dose = 1.04/dose

27

28

References:

1. Rodriguez-Roisin R, Anzueto A, Bourbeau J, Calverley P, deGuia TS, Fukuchi Y, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2009) [online]. 2009 [updated 2009; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.goldcopd.com/download.asp?intId=554.

2. McEvoy GK, Snow EK, Miller J, Kester L, Welsh OH, Heydorn JD, et al. AHFS Drug Information® [online]. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010 [updated 2010; cited 2010 May 26]; Available from: http://www.medicinescomplete.com.

3. Bateman ED, Boulet L-P, Cruz AA, FitzGerald M, Haahtela T, Levy ML, et al. Global strategy for asthma management and prevention 2009 (updated) [online]. 2009 [updated 2009; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.ginasthma.com/download.asp?intId=411.

4. Dennis RJ, Solarte I, Rodrigo G. Asthma in adults. Clinical Evidence. 2010;1:1501.

5. Kerstjens H, Postma D, Hacken Nt. COPD. Clinical Evidence. 2008;12:1502.

6. Formulary subcommittee of the Area Drug, Therapeutics Committee, Rutledge P, Bateman N, Crookes D, Dolan M, et al. Lothian Joint Formulary. Edinburgh: Stevenson House; Mar 2010.

7. Reuters T. Ipratropium bromide/albuterol sulfate [online]. 2010 [updated 2010 Jan 11; cited 2010 May 21]; Available from: http://www.thomsonhc.com/.

8. Reuters T. Tiotropium [online]. 2010 [updated 2010 Jan 25; cited 2010 May 21]; Available from: http://www.thomsonhc.com/.

9. Clinical Pharmacology [database on CD-ROM]. Version 3.06. [cited 26 May 2010]; Tampa, FL: Gold Standard Inc.; 2010.

10. Oostenbrink JB, Rutten-van Mo¨lken MPMH, Al MJ, Van Noord JA, Vincken W. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;23(2):241-9.

11. Oba Y. Cost-effectiveness of long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc. 2007;82(5):575-82.

12. Rutten-van Mo¨ lken MPMH, Oostenbrink JB, Miravitlles M, Monz BU. Modelling the 5-year cost effectiveness of tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ. 2007;8(2):123-35.

13. Najafzadeh M, Marra CA, Sadatsafavi M, Aaron SD, Sullivan SD, Vandemheen KL, et al. Cost effectiveness of therapy with combinations of long acting bronchodilators and inhaled steroids for treatment of COPD. Thorax. 2008;63(11):962-7.

14. Onukwugha E, Mullins CD, DeLisle S. Using cost-effectiveness analysis to sharpen formulary decision-making: the example of tiotropium at the Veterans Affairs health care system. Value Health. 2008;11(5):980-8.

15. Fanta CH, Fletcher SW. Diagnosis of asthma in adolescents and adults [online]. 2010 [updated 2010 Feb 8; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.uptodateonline.com.

16. Rennard SI. Chronic obstructive pulmonary disease: Definition, clinical manifestations, diagnosis, and staging [online]. 2009 [updated 2009 Dec 22; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.uptodateonline.com.

29

17. สมาคมอรเวชชแหงประเทศไทย. แนวทางการวนจฉยและรกษาโรคปอดอดกนเรอรงในประเทศไทย. กรงเทพฯ: สมาคมอรเวชชแหงประเทศไทย; 2548.

18. World Health Organization. WHO model formulary 2008. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, editors. Geneva: WHO Press; 2008.

19. World Health Organization. WHO model list of essential medicines: 16th list (updated). Geneva: WHO Press; 2010.

20. Australian Government Department of Health and Ageing. Schedule of pharmaceutical benefits. Commonwealth of Australia; May 2010.

21. Reuters T. Fenoterol/ipratropium [online]. 2009 [updated 2009 Apr 7; cited 2010 May 21]; Available from: http://www.thomsonhc.com/.

22. Martin J, Claase LA, Jordan B, Macfarlane CR, Patterson AF, Ryan RSM, et al. British national formulary 59 [online]. London: BMJ Group and RPS Publishing; 2010 [updated 2010; cited 2010 May 26]; Available from: http://www.medicinescomplete.com.

23. Fanta CH, Fletcher SW. An overview of asthma management [online]. 2010 [updated 2010 Feb 8; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.uptodateonline.com.

24. Ferguson GT, Make B. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease [online]. 2010 [updated 2010 Feb 12; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.uptodateonline.com.

25. Stoller JK. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease [online]. 2009 [updated 2009 Oct 1; cited 2010 May 12]; Available from: http://www.uptodateonline.com.

26. García Ruiz PA, Leiva Fernández F, Martos Crespo F. Cost-Effectiveness Analysis of Tiotropium Compared to Ipratropium and Salmeterol. Arch Bronconeumol. 2005;41(5):242-8.

27. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P, Mannino DM, et al. International variation in the prevalence of COPD (The BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet. 2007;370 (9589):741-50.