Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 913

29.29. Fisiopatologia Fisiopatologia del ricambio di calciodel ricambio di calcio

e fosforoe fosforoII edizione

(vedi singoli sottocapitoli)

29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo............91329.1. FISIOLOGIA DELL'OMEOSTASI DEL CALCIO .................................915

29.1.1. Funzioni del calcio.................................................................................... 91529.1.2. Turnover del calcio................................................................................... 91629.1.3. Ormoni che regolano la calcemia.............................................................. 91729.1.4. Controllo ormonale dell'omeostasi del calcio e del fosforo......................918

29.2. PARATORMONE ................................................................. 91929.2.1. Attività renali del paratormone................................................................. 91929.2.2. Azioni sullo scheletro del paratormone..................................................... 919

29.3. LA VITAMINA D ................................................................ 92029.3.1. Regolazione della produzione della vitamina D........................................92029.3.2. Attività della vitamina D............................................................................92129.3.3. Correlazione tra metabolismo della vitamina D e suoi effetti principali. . .922

29.4. ALTRI ORMONI .................................................................. 92329.4.1. Peptide correlato al paratormone............................................................. 92329.4.2. calcitonina (calcitonina)............................................................................ 923

29.5. ALTERAZIONI DELLA CALCEMIA ..............................................92429.5.1. Iper-calcemia............................................................................................ 92429.5.2. Patologie da iper-calcemia........................................................................ 925

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29.5.3. Ipo-calcemia.............................................................................................. 92629.6. FISIOPATOLOGIA DEL RICAMBIO OSSEO DI CALCIO ........................927

29.6.1. Mediatori del riassorbimento osseo.......................................................... 92729.6.2. Implicazioni cliniche delle alterazioni dell'omeostasi dell'osso e del calcio.............................................................................................................................. 92829.6.3. Iper-paratiroidismo: alterazioni nel ricambio di minerali ossei.................92929.6.4. Calcio e fattori di crescita......................................................................... 93029.6.5. Calcio e malattie granulomatose...............................................................931

29.7. PATOLOGIA ORTOPEDICA ......................................................93229.7.1. Fisiologia dell'osso.................................................................................... 932

29.7.2. Fattori coinvolti nella regolazione del ricambio osseo..............................93329.7.3. Malattie metaboliche dell'osso.................................................................. 93429.7.4. Osteoporosi............................................................................................... 93529.7.5. Osteoporosi e densitometria ossea........................................................... 936

29.8. FOSFORO ........................................................................ 93729.8.1. Funzioni del fosfato................................................................................... 93729.8.2. Regolazione del fosfato extra-cellulare..................................................... 93829.8.3. Regolazione della secrezione renale di fosfato.........................................939

29.9. PRINCIPALI FONTI UTILIZZATE..................................................941

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29.1. Fisiologia dell'omeostasi del calcio

29.1.1. 29.1.1. FFUNZIONIUNZIONI DELDEL CALCIOCALCIO

FF La concentrazione del calcio nel liquido sia intra- che extra-cellulare viene mantenuta entro limiti molto stretti a causa dell'importanza degli ioni calcio in molte funzioni cellulari, tra cui:

divisione cellulare

adesione cellulare

integrità della membrana plasmatica

secrezione delle proteine

contrazione muscolare

eccitabilità neuronale

metabolismo del glicogeno

attività proteolitiche intra-citoplasmatiche

coagulazione ed altre attività proteolitiche plasmatiche

regolazione dell'attività di enzimi nei liquidi interstiziali

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29.1.2. 29.1.2. TTURNOVERURNOVER DELDEL CALCIOCALCIO

FF L'intestino (assorbimento), lo scheletro (deposito) ed il rene (escrezione) giocano un ruolo essenziale nell'assicurare l'omeostasi del calcio

Figura 29.1. Ricambio e distribuzione del calcio. Adattato da: Drueke (2006)

IngressoIngresso. In media viene introdotto con la dieta circa 1 g di calcio al giorno sotto forma di Ca2+. Di questo ne vengono assorbiti circa 200 mg mentre 800 vengono eliminati con le feci

DepositiDepositi. Nelle ossa è depositato circa 1000 g di calcio, di cui ne viene mobilizzato e ridepositato circa 0.5 g/d

EscrezioneEscrezione. I reni filtrano circa 10 g di calcio al giorno, lo riassorbono quasi tutto, e ne eliminano 200 mg nelle urine (in equilibrio con l'assorbimento intestinale)

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29.1.3. 29.1.3. OORMONIRMONI CHECHE REGOLANOREGOLANO LALA CALCEMIACALCEMIA

FF Il calcio nel plasma è in equilibrio con il calcio nel liquido interstiziale e viene accuratamente controllato da:

paratormone (PTH)

vitamina D

calcitonina

Gli ormoni in questione agiscono su specifiche cellule di:

osso

rene

intestino

L'azione combinata di PTH e vitamina D mantiene il livello di calcio extra-cellulare assai costante

FF Una riduzione del calcio extra-cellulare (calcemia)

stimola il rilascio di ormone paratiroideo (PTH) che favorisce il rilascio di calcio e fosforo dalle ossa

il PTH favorisce anche il riassorbimento di calcio nel rene e l'escrezione di fosfato, aumentando così la quota di calcio libero (non legato al fosfato in composti non solubili)

ipo-calcemia ed il PTH favoriscono la formazione del metabolita attivo della vitamina D a partire dal suo precursore inattivo: la vitamina D favorisce il riassorbimento di calcio e di fosfato dall'intestino

FF Quando la calcemia sale lo stimolo alla secrezione di PTH ed alla attivazione della vitamina D scende, e di conseguenza diminuiscono

riassorbimento intestinale

riassorbimento renale

liberazione dall'osso

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29.1.4. 29.1.4. CCONTROLLOONTROLLO ORMONALEORMONALE DELLDELL''OMEOSTASIOMEOSTASI DELDEL CALCIOCALCIO EE DELDEL FOSFOROFOSFORO

Figura 29.2. Calcio e fosforo: controllo ormonale dell'omeostasi. Adattato da Nussey (2001)

Effetti del paratormone e della vitamina D sul ricambio e sulla concentrazione nel liquido extra-cellulare di calcio e fosforo, inteso come fosfato inorganico

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29.2. Paratormone

FF Il paratormone (PTH) è un peptide di 84 amminoacidi, la parte biologicamente attiva sta nei 34 amminoacidi terminali

Viene prodotto dalle paratiroidi che sono quattro piccole ghiandole endocrine localizzate sulla faccia posteriore della tiroide

La sua secrezione risponde alla concentrazione di calcio extra-cellulare

29.2.1. 29.2.1. AATTIVITÀTTIVITÀ RENALIRENALI DELDEL PARATORMONEPARATORMONE

FF Il rene è un organo centrale nella regolazione del calcio ed il PTH determina la regolazione fine di questa funzione renale

il 65 % del calcio filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale in maniera sostanzialmente non regolata insieme a sodio e acqua

circa il 20 % del calcio filtrato viene riassorbito nel tratto ascendente dell'ansa dello Henle

circa il 15 % del calcio filtrato viene riassorbito nel tubulo contorto distale sotto il controllo del PTH

la quota escreta è quantitativamente minimale: circa 0.2 g/die su 10 g/die ultrafiltrati (circa il 2%)

29.2.2. 29.2.2. AAZIONIZIONI SULLOSULLO SCHELETROSCHELETRO DELDEL PARATORMONEPARATORMONE

FF Il principale ruolo fisiologico del paratormone (PTH) nell'osso adulto consiste nel mantenere la normale omeostasi del calcio attraverso il riassorbimento dell'osso da parte degli osteoclasti e la conseguente liberazione di calcio nel liquido interstiziale

Tuttavia il PTH ha anche effetti trofici ed anti-apoptotici sugli osteoblasti

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29.3. La vitamina D

29.3.1. 29.3.1. RREGOLAZIONEEGOLAZIONE DELLADELLA PRODUZIONEPRODUZIONE DELLADELLA VITAMINAVITAMINA D D

FF La vitamina D è uno steroide biologicamente inattivo prodotto nella cute sotto l'effetto della luce

La vitamina D viene quindi trasportata in circolo legata ad una proteina plasmatica trasportatrice: la vitamin D binding protein (VDBP)

Vitamina D (vitamina D2 e D3) può anche essere assorbita dall'intestino provenendo da cibi grassi ed in particolare dall'olio di pesce

Nel fegato la vitamina D viene convertita a 25(OH)D che rappresenta il metabolita più importante nel siero e viene usato come indice di carenza o intossicazione anche se inattivo biologicamente

25(OH)D viene trasportata al rene (ed altri organi) dove viene convertita nella forma attiva, 1,25(OH)2D: la forma attiva)

La produzione renale di 1,25(OH)2D è stimolata da

ipo-calcemia

ipo-fosfatemia

elevati livelli di PTH

La produzione renale di 1,25(OH)2D è inibita da

un loop a feed-back negativo sulla produzione renale stessa

FF Il prodotto della degradazione della vitamina D è l'acido calcitriolo che è completamente inattivo

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29.3.2. 29.3.2. AATTIVITÀTTIVITÀ DELLADELLA VITAMINAVITAMINA D D

FF La forma libera attiva della vitamina D

entra nelle cellule

interagisce con un recettore nucleare

media l'attivazione o la soppressione della trascrizione dei geni bersaglio con effetti diversi in funzione della cellula interessata

FF Funzioni della vitamina D

una funzione primaria della vitamina D circolante è quella di aumentare l'efficienza dell'assorbimento intestinale di calcio

riduzioni nell'apporto alimentare di calcio conducono ad un aumento del PTH e ad un'aumentata produzione di vitamina D, che aumentano la frazione assorbita (normalmente non superiore al 10-15%), a scopo compensatorio

il fosfato invece può essere assorbito nella misura del 50% anche in assenza di vitamina D

la vitamina D è essenziale per una corretta mineralizzazione dell'osso, ma il suo effetto è principalmente indiretto: facilitando l’assorbimento intestinale, mette a disposizione il calcio necessario

al contrario, l'effetto diretto della vitamina D sull'osso è di favorire la liberazione di calcio quando il livello nel liquido interstiziale scende

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29.3.3. 29.3.3. CCORRELAZIONEORRELAZIONE TRATRA METABOLISMOMETABOLISMO DELLADELLA VITAMINAVITAMINA D D EE SUOISUOI EFFETTIEFFETTI PRINCIPALIPRINCIPALI

Figura 29.3. Calcio e fosforo: controllo ormonale dell'omeostasi. Adattato da Holick (2007).

Correlazione tra metabolismo della vitamina D ed i suoi effetti sul ricambio del calcio e del fosforo

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29.4. Altri ormoni

29.4.1. 29.4.1. PPEPTIDEEPTIDE CORRELATOCORRELATO ALAL PARATORMONEPARATORMONE

FF Il PTHrP (parathyroid hormone related peptide, peptide correlato al paratormone) è il mediatore di una sindrome paraneoplastica associata a numerosi tumori diversi conosciuta come iper-calcemia neoplastica (humoral hypercalcemia of malignancy, HHM)

Il ruolo fisiologico del gene del PTHrP e del suo prodotto non sono noti, anche se PTHrP viene prodotto in molti tessuti fetali ed adulti

29.4.2. 29.4.2. CALCITONINACALCITONINA ( (CALCITONINACALCITONINA))

FF La calcitonina, un ormone prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide, è secreto in risposta a un aumento del calcio plasmatico e ha un effetto opposto al PTH

La calcitonina deprime l'attività degli osteoclasti, riducendo così il riassorbimento dell'osso

La calcitonina non è un ormone indispensabile e nei pazienti tiroidectomizzati (senza calcitonina) non è necessaria una terapia ormonale sostitutiva

Nel morbo di Paget (abnorme attività degli osteoclasti con riassorbimento e rimaneggiamento dell’osso) la calcitonina potrebbe essere utilizzata per deprimere l’attività degli osteoclasti, ma generalmente vengono preferiti i bifosfonati per la maggiore efficacia e praticità di impiego

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29.5. Alterazioni della calcemia

FF Le patologie legate alla calcemia possono essere dovute ad eccesso di calcio (iper-calcemia) o a carenza di calcio (ipo-calcemia)

29.5.1. 29.5.1. IIPERPER--CALCEMIACALCEMIA

FF Il calcio nel sangue viene trasportato:

legato (55%) alle proteine plasmatiche (soprattutto albumina) 45%, a piccoli anioni (fosfato, citrato) 10%

allo stato libero (ionizzato) 45%

Solo il calcio libero è attivo biologicamente, quindi valutazioni complessive del calcio devono tener conto di alterazioni nei leganti del calcio che ne modifichino la quota libera

le concentrazioni normali di calcio plasmatico totale variano da 8.5 a 10.5 mg/100 mL

Quando le concentrazioni di proteine cambiano significativamente (es.: ipo-albuminemia) le concentrazioni di calcio totale variano di conseguenza, non così il calcio libero che tende a rimanere costante

Alterazioni nel pH possono cambiare la costante di equilibrio tra Ca++ e albuminan-

Perciò possiamo avere valori di calcio plasmatico totale non indicativi del calcio libero in caso di:

disidratazione: può dare dei falsi positivi per iper-calcemia

acidosi: si riduce l'associazione con le proteine falso positivo per ipo-calcemia (calcio libero costante)

alcalosi: aumenta l'associazione con le proteine, falso positivo per iper-calcemia (calcio libero costante)

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29.5.2. 29.5.2. PPATOLOGIEATOLOGIE DADA IPERIPER--CALCEMIACALCEMIA

Tabella 29.58. Patologie da iper-calcemia

Disordini endocrini associati all'iper-calcemia

Iper-calcemia associata a neoplasia (malignancy associated hypercalcemia, MAH)

Disordini flogistici causanti iper-calcemia malattie granulomatose

AIDS

Disordini ad eziologia sconosciuta

Danni iatrogeni da somministrazione o assunzione di: tiazidi

litio

vitamine A e D in eccesso

estrogeni ed anti-estrogeni

intossicazione da alluminio

Tabella 29.59: Iper-calcemia: sintomi clinici

Acuti Cronici

Cardiaci bradicardia, blocco atrio-ventricolare di primo grado ipertensione, blocco di conduzione, ipersensibilità alla digitale

Gastrointestinali anoressia, nausea, vomito dispepsia, costipazione, pancreatite

Renali poliuria, polidipsia nefrolitiasi, nefrocalcinosi

Neuro-muscolari depressione, stato confusionale, stato stuporoso, coma debolezza

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29.5.3. 29.5.3. IIPOPO--CALCEMIACALCEMIA

FF Si riscontra ipo-calcemia quando il valore si attesta o è inferiore a 2.1 mmol/L (8.5 mg/100mL)

Eziologia:

le forme transitorie sono generalmente associate ad ustioni, sepsi, insufficienza renale acuta

le forme stabili sono associate a malassorbimento (specie di vitamina D), insufficienza renale cronica, ipo-magnesemia, neoplasia maligna

Da un punto vista terapeutico si dividono a seconda se il paratormone sia

sufficiente

insufficiente

assente

per poter impostare una eventuale terapia sostitutiva

FF I sintomi e i segni clinici riflettono per la maggioranza

alterazioni della psiche (depressione, irritabilità, sintomi psicotici)

spasmi muscolari sino alle convulsioni

parestesie periferiche

aritmie cardiache

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29.6. Fisiopatologia del ricambio osseo di calcio

29.6.1. 29.6.1. MMEDIATORIEDIATORI DELDEL RIASSORBIMENTORIASSORBIMENTO OSSEOOSSEO

FF Il normale osso adulto va incontro a un rimodellamento continuo caratterizzato da una sequenza di:

attivazione degli osteoclasti con conseguente riassorbimento osseo

seguita da

neoformazione ossea da parte degli osteoblasti

Queste attività cellulari sequenziali si verificano in foci discreti chiamati unità di rimodellamento

Numerosi fattori locali e sistemici regolano il processo di rimodellamento osseo e agiscono sia sulla velocità delle unità di deposizione e di riassorbimento sia aumentandone il numero

FF Ormoni sistemici (PTH, PTHrP e 1,25(OH)2D) avviano il riassorbimento osteoclastico ed aumentano la velocità di rimodellamento osseo

Un elevato turnover osseo può essere mantenuto anche dalla triiodotironina e dalla vitamina A

FF Numerose citochine, fattori di crescita e derivati dell'acido arachidonico prodotti nel microambiente osseo mediano il rimodellamento

La inappropriata produzione di questi mediatori in numerose condizioni patologiche come le neoplasie maligne possono contribuire ad alterare queste dinamiche

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 928

29.6.2. 29.6.2. IIMPLICAZIONIMPLICAZIONI CLINICHECLINICHE DELLEDELLE ALTERAZIONIALTERAZIONI DELLDELL''OMEOSTASIOMEOSTASI DELLDELL''OSSOOSSO EE DELDEL CALCIOCALCIO

FF Si può considerare uno schema semplificato quando ci si confronti con un paziente che presenti alterazioni dell'omeostasi scheletrica e del calcio:

calcio serico e urinario alto o basso

densità ossea aumentata o ridotta

FF In termini operativi le patologie più probabili sono:

quando il livello del calcio serico è alto iper-paratiroidismo primario

neoplasie

quando il livello di calcio serico è basso malattie renali

ipo-paratiroidismo

quando il livello di calcio urinario è alto iper-calciuria da difetti tubulari

quando il livello di calcio urinario è basso iper-calcemia ipo-calciurica familiare

quando la densità ossea è diminuita osteoporosi

osteomalacia

quando la densità ossea è aumentata osteopetrosi

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 929

29.6.3. 29.6.3. IIPERPER--PARATIROIDISMOPARATIROIDISMO: : ALTERAZIONIALTERAZIONI NELNEL RICAMBIORICAMBIO DIDI MINERALIMINERALI OSSEIOSSEI

Figura 29.4. Alterazioni dell'omeostasi del calcio nell'iper-paratiroidismo

Pi: fosfato inorganico; PTH: paratormone; 25(OH)D: vitamina D inattiva; 1,25(OH)2D: vitamina D attiva

Adattato da Goltzman (2008) Nell'iper-paratiroidismo primario sporadico

la iperproduzione di PTH è dovuta più frequentemente alla presenza di un singolo adenoma delle paratiroidi

Un aumento nella secrezione di PTH conduce ad un netto aumento del riassorbimento osseo con rilascio di calcio e fosforo inorganico dall'osso stesso

Il PTH aumenta anche l'attività 1α(OH)asi renale con aumentata produzione di 1,25(OH)2D3 ed aumentato assorbimento di calcio e fosfato inorganico da parte dell'intestino tenue

Il PTH aumenta anche il riassorbimento renale di calcio associato ad una inibizione del riassorbimento renale del fosfato, con conseguente eliminazione urinaria di fosfato

Il risultato netto è un aumento nel liquido extra-cellulare di calcio accompagnato da una diminuzione di fosfato

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29.6.4. 29.6.4. CCALCIOALCIO EE FATTORIFATTORI DIDI CRESCITACRESCITA

Figura 29.5. Produzione di proteina correlata al PTH (PTHrP) dovuta a stimolazione di fattori di crescita in neoplasie maligne

Adattato da Goltzman (2008)

PTHrP: PTH related peptide (peptide correlato al paratormone)

FF Cellule neoplastiche a localizzazione anche distante dall'osso possono essere stimolate da fattori di crescita autocrini ad aumentare la produzione di PTHrP (PTH related peptide, peptide correlato al paratormone)

La PTHrP diffusa per via ematica va ad aumentare il riassorbimento osseo

In alternativa cellule neoplastiche metastatiche nel midollo osseo possono produrre localmente PTHrP che

(i) provoca il riassorbimento dell'osso

(ii) induce la produzione di fattori di crescita paracrini con effetto di feed-back positivo sulla produzione di PTHrP

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29.6.5. 29.6.5. CCALCIOALCIO EE MALATTIEMALATTIE GRANULOMATOSEGRANULOMATOSE

Figura 29.6. Alterazioni dell'omeostasi del calcio nelle malattie granulomatose

Adattato da Goltzman (2008)

Le malattie granulomatose croniche (tubercolosi, sarcoidosi, etc.) sono spesso associate a disturbi dell'omeostasi del calcio

la produzione extra-renale di 1α(OH)asi da parte dei macrofagi nei granulomi aumenta la conversione di 25(OH)D in 1,25(OH)2D

questo secosteroide aumenta l'assorbimento intestinale ed il riassorbimento dall'osso di Ca2+

l'aumento di Ca2+ e 1,25(OH)2D inibisce la produzione di PTH da parte delle ghiandole paratiroidi

l'aumentato carico di calcio ultrafiltrato e la soppressione del PTH conducono all'iper-calciuria

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29.7. Patologia ortopedica

29.7.1. 29.7.1. FFISIOLOGIAISIOLOGIA DELLDELL''OSSOOSSO

FF L'osso è composto da collagene specializzato (osteoide) che è mineralizzato con idrossiapatite

L'osso è costituito da una matrice extra-cellulare contenente collagene (osteoide), sintetizzato da osteoblasti, che è mineralizzata da sali contenenti calcio

Ci sono due modalità principali di deposizione di osso:

nell'osso lamellare normale, il collagene osteoide è depositato con un andamento stratificato parallelo, forte da un punto di vista meccanico, in una direzione che dipende dallo stress cui l'osso verrà esposto, in modo tale da conferire il massimo di resistenza con un minimo di massa ossea

nell'osso fibroso, anormale, gli osteoblasti depositano il collagene osteoide senza direzionalità. L'orientamento casuale delle fibre, con andamento intrecciato, rende l'osso fibroso meno efficiente e molto più debole dell'osso lamellare, con una tendenza maggiore a fratturarsi sotto stress

L'osso è costantemente rimodellato per neoformazione da parte degli osteoblasti e per degradazione dell'osso vecchio da parte degli osteoclasti

Gli osteoclasti sono cellule altamente specializzate capaci di rimuovere l'osso; sono cellule multi-nucleate derivate dalle serie monocito-macrofagica

L'attività combinata di osteoblasti e osteoclasti può rimodellare l'osso in modo da far fronte a cambiamenti delle linee di maggior sollecitazione meccanica

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29.7.2. 29.7.2. FFATTORIATTORI COINVOLTICOINVOLTI NELLANELLA REGOLAZIONEREGOLAZIONE DELDEL RICAMBIORICAMBIO OSSEOOSSEO

FF Parecchi fattori sono coinvolti nella formazione e nella distruzione dell'osso:

paratormone (PTH)paratormone (PTH) è secreto dalle paratiroidi in risposta a una caduta della calcemia, e ripristina i livelli del calcio nel plasma stimolando direttamente o indirettamente il riassorbimento dell'osso da parte degli osteoclasti

Il PTH, inoltre, stimola il l'assorbimento del calcio e l'escrezione del fosfato a livello renale

vitamina Dvitamina D agisce come un ormone, promuovendo la mineralizzazione dell'osso

la deficienza di vitamina D provoca osteomalaciaosteomalacia (rachitismorachitismo nei bambini)

calcitoninacalcitonina ormone prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide, è secreto in risposta a un aumento del calcio plasmatico e ha un effetto opposto al PTH

la calcitonina deprime l'attività degli osteoclasti, riducendo così il riassorbimento dell'osso

può essere usata per deprimere l'attività degli osteoclasti aumentata in modo anormale in malattie quali il morbo di Paget

altri fattori che altri fattori che esercitano qualche esercitano qualche influenza sulla influenza sulla formazione dell'ossoformazione dell'osso

ormone della crescita

corticosteroidi

androgeni ed estrogeni

insulina e alcune vitamine

fattori di crescita locali

citochine e prostaglandine

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29.7.3. 29.7.3. MMALATTIEALATTIE METABOLICHEMETABOLICHE DELLDELL''OSSOOSSO

FF Le malattie metaboliche dell'osso comprendono quattro condizioni piuttosto comuni. in cui c'è uno sbilanciamento tra l'attività degli osteoblasti (che formano l'osso) e degli osteoclasti (che lo distruggono)

l'osteoporosiosteoporosi presenta un aumento lentamente progressivo dell'erosione dell'osso, non compensato dalla formazione di nuovo osso. La corticale dell'osso si assottiglia e le trabecole sono sottili e ridotte di numero. Ciò provoca una riduzione complessiva della massa dell'osso senza distorsioni dell'architettura

l'osteomalaciaosteomalacia (rachitismorachitismo nel bambino) presenta una produzione di collagene osseo da parte degli osteoblasti normale ma senza mineralizzazione adeguata. Ciò porta alla presenza di un osso trabecolare che è mineralizzato solo in parte, e che perciò è molle e debole

il morbo di Pagetmorbo di Paget dell'osso è caratterizzata da una distruzione eccessiva, incontrollata, dell'osso da parte di osteoclasti grandi e attivi. I contemporanei tentativi degli osteoblasti di produzione di nuovo osso sono inadeguati e formano nuovo osso fibroso, fisicamente debole

l'insufficienza renale cronicainsufficienza renale cronica è accompagnata da una malattia ossea nota come osteodistrofia osteodistrofia renalerenale, che è il frutto di un disturbo metabolico misto dovuto al combinarsi degli effetti dell'osteomalacia e dell'iper-paratiroidismo

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29.7.4. 29.7.4. OOSTEOPOROSISTEOPOROSI

FF L'osteoporosi provoca riduzione della massa ossea ed è la più comune malattia metabolica dell'ossol'osteoporosi è caratterizzata da una riduzione generalizzata della massa dell'osso, che risulta costituito

da trabecole abnormemente sottili. Nell'anziano l'osteoporosi è diffusa ed è una causa importante di morbosità e anche di mortalità, per la fragilità ossea che comporta

il dolore dell'osso, particolarmente della schiena, è un sintomo frequente

le compressioni multiple delle vertebre possono provocare una perdita significativa di altezza, che si aggiunge agli effetti della diseguale compressione delle vertebre, che portano alla piegatura della colonna in senso antero-posteriore (cifosi)

le fratture del collo del femore e del polso sono complicazioni frequenti dell'osteoporosi nell'anziano; spesso le cause sono banali (una caduta). Le persone anziane con la frattura del collo del femore rappresentano un carico importante per il servizio sanitario, per la lentezza e la difficoltà del recupero

FF Diversi fattori predispongono all'osteoporosi. Le correlazioni più frequenti sono:

l'osteoporosi è molto frequente nelle donne in post-menopausa (osteoporosi senile). Si ritiene che la perdita di osso più importante si verifiche nei primi dieci anni dopo la menopausa. Ciò fa ritenere che gli estrogeni abbiano un ruolo importante nel mantenimento della massa ossea

un'osteoporosi localizzata a uno o a entrambi gli arti inferiori è un reperto frequente negli individui con paralisi da malattie neurologiche. In questi casi la forma è considerata un'atrofia da immobilità. La riduzione generale della mobilità e dell'attività fisica può contribuire all'osteoporosi senile

l'osteoporosi è una complicazione frequente delle terapie corticosteroidee di lunga durata

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29.7.5. 29.7.5. OOSTEOPOROSISTEOPOROSI EE DENSITOMETRIADENSITOMETRIA OSSEAOSSEA

FF La Mineralometria Ossea Computerizzata a raggi X (MOC) rappresenta oggi la metodica di riferimento nella diagnosi dell'osteoporosi

La MOC si basa sul principio dell'assorbimetria fotonica:

un sottile fascio di raggi X attraversando i tessuti viene assorbito in misura proporzionale alla densità dei componenti

tramite algoritmi matematici si calcola la densità di questi tessuti, distinguendo tra tessuti molli e tessuto osseo

La MOC:

misura il patrimonio minerale dello scheletro, prevalentemente costituito da cristalli di idrossiapatite di calcio

consente di valutare nel tempo piccole variazioni della densità minerale ossea

La MOC presenta rischi da radiazione trascurabili per il paziente:

10 MOC corrispondono alla normale esposizione giornaliera alla radiazione di fondo

una settimana bianca a 2000 metri corrisponde a 84 MOC

una TAC per densitometria corrisponde a più di 30 MOC

FF La densitometria ossea può essere quindi un eccelente test di screening di massa da consigliare di routine, in particolare con la comparsa della menopausa

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 937

29.8. Fosforo

29.8.1. 29.8.1. FFUNZIONIUNZIONI DELDEL FOSFATOFOSFATO

FF Il fosfato conduce due vite una intra-cellulare ed una extra-cellulare

dentro le celluledentro le cellule, il fosfato

ha un ruolo strutturale negli acidi nucleici e nei fosfolipidi

forma esteri ad alta energia (ATP e GTP)

partecipa alle vie di segnale con la fosforilazione covalente delle proteine e dei lipidi

all'esterno delle celluleall'esterno delle cellule,

negli animali con scheletro osseo le funzioni sono essenzialmente legate alla mineralizzazione dell’osso

Prodotto di solubilità calcio:fosforo

FF Le concentrazioni di calcio e fosfato ionici nel liquido extra-cellulare sono pari od in eccesso al loro prodotto di solubilità

Perciò si sono sviluppati complessi sistemi di controllo per impedire la precipitazione di sali di fosfato di calcio nei tessuti, pur consentendo la deposizione di fosfato di calcio ed idrossiapatite nell'osso

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 938

29.8.2. 29.8.2. RREGOLAZIONEEGOLAZIONE DELDEL FOSFATOFOSFATO EXTRAEXTRA--CELLULARECELLULARE

FF Proteine come la proteina della matrice G1a (che possiede residui di acido γ-carbossiglutammico che legano il calcio) impediscono la precipitazione di sali di calcio nei vasi, mentre la fosfatasi alcalina sulla superficie delle cellule dell'osso consente la deposizione dei minerali nell'osso, ed è regolata in molto accurato

Sistemi altrettanto elaborati si sono evoluti per mantenere appropriati livelli di fosfato nel sangue

Il fosfato è abbondante nella dieta, e l'assorbimento intestinale del fosfato è efficiente e regolato. Il movimento del fosfato dentro e fuori dall'osso è regolato dall'ormone paratiroideo e dalla 1,25-(OH)2D, la forma attiva della vitamina D

Il fosfato si sposta nelle cellule “al bisogno”; es.:

una infusione endovenosa di glucoso

aumenta la secrezione di insulina

che aumenta l'ingresso di glucoso nella cellula

quindi la aumenta la glicolisi

aumenta la sintesi di ATP che richiede Pi

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 939

29.8.3. 29.8.3. RREGOLAZIONEEGOLAZIONE DELLADELLA SECREZIONESECREZIONE RENALERENALE DIDI FOSFATOFOSFATO

FF Gli spostamenti di fosfato dentro e fuori dall'osso e dalle cellule non cambiano il contenuto totale dello stesso

Calcio e fosforo sono strettamente legati nella loro regolazione

È compito del rene regolare la quantità complessiva di calcio dell'organismo

FF Un passaggio di regolazione dell'omeostasi del calcio associato al trasporto del fosfato attraverso il tubulo contorto prossimale renale

Il sodio si sposta lungo un gradiente di concentrazione portandosi appresso il fosfato attraverso un co-trasportatore sodio-fosfato: NPT2a (Na phosphate transporter)

Il successivo trasporto del fosfato dalla cellula all'interstizio avviene con l'ausilio di un trasportatore, ma si svolge lungo un gradiente elettrochimico e non è regolato

Il PTH provoca la perdita di fosfato attraverso la regolazione di NPT2a sulla cellula renale

Figura 29.7. Regolazione dell'escrezione renale di fosfato. PTH: paratormone; NPT: Na-phosphate transporter; Pi: fosfato inorganico; Na+/K+ ATPasi: pompa sodio-potassio

FF il blocco del trasportatore NPT2a riduce il riassorbimento di fosfato e quindi ne aumenta l'escrezione renale

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 940

Regolazione genica

Figura 29.8. La regolazione di NPT2a e la sintesi di 1,25-(OH)2D nel tubulo prossimale renale. Da Kronenberg (2002) modificato

NPT: Na-phosphate transporter (trasportatore di Na-fosfato); FGF: fibroblast growth factor (fattore di crescita dei fibroblasti); PTH:paratormone

FF Il PTH ed il fattore di crescita per i fibroblasti FGF-23 conducono entrambi ad una rapida internalizzazione e susseguente distruzione nei lisosomi di NPT2a (co-trasportatore per sodio-fosfato)

Una dieta povera di fosfati provoca l'inserzione NPT2a nella membrana plasmatica

PTH ed una dieta povera di fosfati stimolano la produzione di mRNA per la 1,25-(OH)2 D 1α-idrossilasi

FGF-23 abbassa i livelli di mRNA per lo stesso enzima

FF Implicazioni clinicheSi sono osservate svariate situazioni di mutazioni in FGF-23 e NPT2a associate a

disturbi nella mineralizzazione dell’osso

disturbi nella deposizione renale di fosfati di calcio (nefrocalcinosi)

Importanti variazioni nell'attività FGF-23 sono probabilmente alla base dell'osteomalacia (de-mineralizzazione ossea) che si osserva in parecchi tumori maligni

Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 941

29.9. Principali fonti utilizzate

Brandi, M.L., De Feo, M.L. (2001) L'iperparatiroidismo nella pratica clinica. SEE editrice, Firenze

Deftos, L.J. (2006) Calcium and phosphate homeostasis. In: Singer, F. (ed.) Diseases of bone and mineral metabolism. Da: Endotext.org

Drueke, T. (2006) Hyperparathyroidism in chronic kidney disease. In: Singer, F. (ed.) Diseases of bone and mineral metabolism. Da: Endotext.org

Goltzman, D. (2008) Approach to hypercalcemia. In: Singer, F. (ed.) Diseases of bone and mineral metabolism. Da: Endotext.org

Khosla, S. (2008) Hypercalcemia and hypocalcemia. In: Fauci, A.S., Braunwald, E., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson, J.L., Loscalzo, J. (eds.) Harrison's principles of internal medicine. XVII ed. Mc Graw Hill, New York. Pp. 285-287

Kronenberg, H.M. (2002) NPT2a-the key to phosphate homeostasis. N. Engl. J. Med. 347, 1022-1024

Nussey, S.S., Whitehead, S.A. (2001) Endocrinology: an integrated approach. Taylor & Francis, London

Siti web

endotext.org visitato il 11/11/2008 accessibile il 04/07/2012

mdtext.com/parathyroid visitato il 30/12/2007 accessibile il 04/07/2012

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Lezioni di Patologia generale Capitolo 29. Fisiopatologia del ricambio di calcio e fosforo. 943

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