2.7.6.2.18 I4V-MC-JAGL 試験（参考資料、添付資料 … › drugs › 2017 › P20170724002...

LY3009104 2.7.6 個々の試験のまとめ

2.7.6.2.18 I4V-MC-JAGL 試験（参考資料、添付資料番号：第 5.3.3.4.9 項）

2.7.6.2.18.1 試験方法

項目内容

標題健康被験者でのジゴキシンの薬物動態に及ぼす baricitinib の影響を検

討する試験

実施医療機関数

及び実施国

1 施設（英国）

試験実施期間 2013 年 5月 20 日～2013年 8月 18 日

開発の相第 I 相

目的主要目的：

健康被験者でのジゴキシンの血清中薬物動態に及ぼすbaricitinibの影

響を検討する

副次目的：

健康被験者でのジゴキシンの尿中薬物動態に及ぼすbaricitinibの

影響を検討する

健康被験者にbaricitinibをジゴキシンと併用投与したときの忍容

性を評価する

試験デザイン本試験は、健康被験者を対象とした非盲検、固定シークエンス試験

であった。Day 1 にジゴキシン 0.5 mgを 1 日 2 回負荷投与し、Day 2

～7 にジゴキシン 0.25 mgを 1 日 1 回 6 日間投与した。その後、Day 8

～16 にジゴキシン 0.25 mg及び baricitinib 10 mgを 1 日 1 回 9日間併

用投与した。試験デザインを図 2.7.6.2.18-1に示す。

図 2.7.6.2.18-1. 試験デザイン（JAGL 試験）

（JAGL CSR Figure JAGL.5.1.）

被験者数計画：試験完了例として 22例を確保するため、28例

割付及び投与（1 回以上）：28 例

完了：28例

主な選択基準スクリーニング時の年齢が 18～65 歳であり、体格指数（Body Mass

Index：BMI）が 18.0～29.0 kg/m2の健康な男性又は女性

治験薬の用量及

び投与方法

Baricitinib 10 mg（2 mg錠 1 錠と 4 mg錠 2 錠）を Day 8～16 に 1 日 1

回経口投与。

ジゴキシン 0.5 mg（0.25 mg錠 2 錠）を約 12 時間の間隔で Day 1 に 1

日 2 回経口投与。その後、ジゴキシン 0.25 mg（0.25 mg錠 1 錠）を

294294


Day 2～16 に 1 日 1回経口投与。

Day 1 のジゴキシンの 2 回目の投与（夕方）を除き、少なくとも 8 時

間の絶食後の朝に baricitinib 及び／又はジゴキシンを投与された。

投与期間 Baricitinib 10 mg：9 日間（Day 8～16）

ジゴキシン

0.5 mg：1 日間（Day 1）

0.25 mg：15 日間（Day 2～16）

評価項目＜生体試料分析＞

血清中及び尿中のジゴキシンは、バリデーションされた液体クロマ

トグラフィータンデム質量分析法を用いて測定した。血漿中の

baricitinib は、バリデーションされた液液抽出法を用いて測定した。

＜薬物動態＞

Day 7 及び 16 に、血清中ジゴキシン濃度測定のため、投与前及び投

与 24 時間後まで静脈血検体を採取した。さらに、血漿中 baricitinib

濃度測定のため、Day 15 及び 16 の投与前、並びに Day 16 の投与 24

時間後に静脈血検体を採取した。

ジゴキシンの腎クリアランスの算出のため、Day 7及び 16 の投与 24

時間後まで蓄尿を行った。各 24 時間蓄尿検体からジゴキシン濃度を

算出した。ジゴキシンの薬物動態パラメータはノンコンパートメン

ト法を用いて算出した。主要パラメータは、最高血清中濃度

（Cmax）、最高血清中濃度到達時間（tmax）、及び投与間隔における

血清中濃度‐時間曲線下面積（AUC）とした。その他のパラメータ

は、見かけのクリアランス（CL/F）、腎クリアランス（CLr）、及び

投与間隔における未変化体の尿中排泄量（Ae）とした。Aeは、尿

中ジゴキシン濃度にその投与間隔の尿量を乗じて算出した。CLr

は、Aeを AUCで除して算出した。

＜安全性＞

安全性は、有害事象、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、ジゴ

キシンの安全濃度、及び医師の診察によって評価した。

解析方法＜薬物動態＞

治験薬を少なくとも 1 回投与され、評価可能な薬物動態データを有

する被験者を薬物動態解析対象集団とした。

対数変換したジゴキシンの AUC、Cmax及び CLr を混合効果分散分

析モデルを用いて解析した。このモデルでは、投与方法（ジゴキシ

ン単独投与時又は baricitinib 併用投与時）を固定効果、被験者を変量

効果とした。Baricitinib 併用投与時（試験）とジゴキシン単独投与時

（標準）の最小二乗幾何平均値の比とその 90%信頼区間を算出し

た。ジゴキシンの tmaxは Wilcoxonの符号付き順位検定を用いて解析

した。Baricitinib 併用投与時とジゴキシン単独投与時の差の中央値と

その 90%信頼区間を算出した。

＜安全性＞

治験薬を少なくとも 1 回投与され、投与後に少なくとも 1 回安全性

評価が行われた被験者を安全性解析対象集団とした。

臨床検査値及びバイタルサインを一覧表にし、標準的な記述統計量

を用いて要約した。血清中ジゴキシン濃度及び心電図のデータを一

覧表にした。

295295


2.7.6.2.18.2 試験成績

2.7.6.2.18.2.1 被験者の内訳

同意取得した全 28例が治験実施計画書に従い、試験を完了した。

2.7.6.2.18.2.2 被験者背景

年齢が 21～60 歳の健康な男性 28 例から同意を取得した。被験者背景を表 2.7.6.2.18-1

に示す。

表 2.7.6.2.18-1 . 被験者背景（JAGL 試験）

Overall (N = 28)

Age Mean 33.4

(years) SD 11.3

Range 21-60

Sex [number (%)] Male 28 (100.0%)

Race Asian 1 (3.6%)

[number (%)] White 24 (85.7%)

Multiple 3 (10.7%)

Weight Mean 77.10

(kg) SD 9.43

Range 60.3-97.2

Height Mean 179.29

(cm) SD 5.91

Range 166.0-193.0

BMI Mean 23.97

(kg/m2) SD 2.55

Range 18.9-28.1

Abbreviations: BMI = body mass index; N = number of subjects; SD = standard deviation.

（JAGL CSR Table JAGL.6.1.）

2.7.6.2.18.2.3 薬物動態

Day 15 及び 16 の投与前、並びに Day 16 の投与 24 時間後に認められた baricitinib の血

漿中トラフ濃度の平均値は同程度であり、約 4.8～5.8 ng/mLの範囲であった。

ジゴキシン 0.25 mg を 1 日 1 回単独又は baricitinib 10 mg と 1 日 1 回併用投与したとき

の投与間隔における血清中ジゴキシン濃度［線形目盛：平均値標準偏差（いずれか片

側）、片対数目盛：平均値］推移及び薬物動態パラメータを図 2.7.6.2.18-2 及び表

2.7.6.2.18-2 に、薬物動態パラメータの比較を表 2.7.6.2.18-3及び表 2.7.6.2.18-4 に示す。

血清中ジゴキシン濃度推移（平均値）は、ジゴキシン単独投与時と baricitinib 併用投

与時で同様であった。約半数（14 例）の被験者では、ジゴキシン単独投与時又は

296296


baricitinib 併用投与時のいずれか又は両方で、投与 12 時間後と比べて、投与 24 時間後の

血清中ジゴキシン濃度のわずかな上昇が認められた。

AUC及び Cmaxの最小二乗幾何平均値は、ジゴキシン単独投与時と比べて baricitinib併

用投与時で約 10%低かったが、最小二乗幾何平均値の比の 90%信頼区間は、0.8～1.25 の

範囲内であった。CL/F の幾何平均値も、ジゴキシン単独投与時と baricitinib 併用投与時

で同程度であった。

尿検体を採取し、Ae及び CLr を算出した。Ae及び CLr の幾何平均値は、ジゴキシン

単独投与時と baricitinib 併用投与時で同程度であった。CLr の最小二乗幾何平均値の比の

90%信頼区間は 1 を含み、投与によって統計学的有意差がないことが示された。

ジゴキシン単独投与時と baricitinib 併用投与時で、ジゴキシンの tmax の差の中央値の

90%信頼区間は 0 を含み、投与によって統計学的有意差がないことが示された。

297297


Abbreviations: BID = twice daily; LD = loading dose; QD = once daily.

（JAGL CSR Figure JAGL.7.1.）

図 2.7.6.2.18-2. ジゴキシンを単独又は baricitinib と併用投与したときの投与間隔におけ

る血清中ジゴキシン濃度推移

上図：線形目盛［平均値標準偏差（いずれか片側）］、下図：片対数目盛（平均値）

（JAGL 試験）

298298


表 2.7.6.2.18-2. ジゴキシンを単独又は baricitinib と併用投与したときの

ジゴキシンの薬物動態パラメータ（JAGL 試験）

Geometric Mean (CV%)

Parameter

Digoxin Only

(N = 28)

Digoxin + Baricitinib

(N = 28)

Cmax (ng/mL) 2.04 (23) 1.80 (20)AUCτ (ng∙h/mL)a 18.7 (18) 16.8 (20)

tmax (h)b 1.00 (0.50-2.00) 1.00 (0.42-2.00)

CL/F (L/h) 13.4 (18) 14.9 (20)CLr (L/h) 9.46 (20) 9.20 (18)Aeτa (mg) 0.177 (18) 0.155 (22)Abbreviations: Aeτ = amount of drug excreted unchanged during 1 dosing interval; AUCτ = area under

the concentration versus time curve (AUC) during 1 dosing interval; CL/F = apparent total body clearance of drug calculated after extra-vascular administration; CLr = renal clearance; Cmax =

maximum observed drug concentration; CV% = coefficient of variation; N = number of subjects; tmax = time of Cmax.

a The dosing interval τ is 24 hours for digoxin. However, AUC from zero to 23.83 hours postdose was used for the calculation of AUCτ and the derivation of CL/F, Aeτ, and CLr because, due to

variations in the actual sampling time, this was the latest time point at which all subjects had

digoxin concentration data available in both study periods.b Median (range).



ジゴキシンの AUC、CLr 及び Cmaxの比較（JAGL 試験）

Parameter Treatment N

Geometric

LS Means

Ratio of Geometric LS Means

(Digoxin + Baricitinib: Digoxin Only)

(90% CI)AUCτ a

(ng∙h/mL)

Digoxin Only 28 18.7

Digoxin + Baricitinib 28 16.8 0.900 (0.866, 0.935)CLr(L/h)


Digoxin + Baricitinib 28 9.20 0.973 (0.928, 1.02)Cmax(ng/mL)


Digoxin + Baricitinib 28 1.80 0.882 (0.819, 0.950)Abbreviations: AUCτ = area under the concentration versus time curve (AUC) during 1 dosing

interval; CI = confidence interval; CLr = renal clearance; Cmax = maximum observed drug

concentration; LS = least squares; N = number of subjects; PK = pharmacokinetics.a The dosing interval τ was 24 hours for digoxin. However, AUC from zero to 23.83 hours postdose

was used for the calculation of AUCτ because, due to variations in the actual sampling time, this

was the latest time point at which all subjects had digoxin concentration data available in both study

periods.

Model: Log(PK) = treatment + subject + random error.


299299



ジゴキシンの tmaxの比較（JAGL 試験）

Parameter Treatment N Medians

Median Difference

(Digoxin + Baricitinib – Digoxin Only)

(90% CI)

P-

valuetmax (h) Digoxin Only 28 1.00

Digoxin +

Baricitinib28 1.00 0 (0, 0) 0.726

Abbreviations: CI = confidence interval; N = number of subjects; tmax = time of maximum observed

drug concentration.Note: tmax was analyzed using Wilcoxon signed rank test.


2.7.6.2.18.2.4 安全性

本試験では、有害事象は治験薬投与後に新たに発現又は重症度が悪化した事象と定義

した。

2.7.6.2.18.2.4.1 有害事象

本試験中に認められた有害事象の要約を表 2.7.6.2.18-5 に、治験薬との因果関係が否定

できない有害事象の発現件数及び例数を表 2.7.6.2.18-6 に示す。

試験期間中に、治験担当医師によって治験薬との因果関係が否定できないと判断され

た有害事象が 7 例で 10 件報告された。治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発

現件数は、ジゴキシン単独投与時と baricitinib 併用投与時で同程度であった。各投与時

に認められた治験薬との因果関係が否定できない有害事象の種類に、特筆すべき違いは

認められなかった。治験薬との因果関係が否定できない有害事象の大多数は重症度が軽

度であり、ジゴキシン単独投与後に中等度の有害事象（頭痛）が 1 件報告された。

300300


表 2.7.6.2.18-5. 有害事象の要約（JAGL 試験）

Treatment N

Number of

Subjects [%]

with Adverse

Events

Number of

Adverse Events

and Severity*

Number of

Subjects [%] with

Treatment-Related

Adverse Events

Number of

Treatment-Related

Adverse Events

and Severity*

Digoxin Only 28 12 [42.9%] Mild 16 5 [17.9%] Mild 5

Moderate 2 Moderate 1

Severe 0 Severe 0

Total 18 Total 6

Digoxin +

Baricitinib

28 11 [39.3%] Mild 13 4 [14.3%] Mild 4


Severe 0 Severe 0

Total 14 Total 4

All 28 17 [60.7%] Mild 29 7 [25.0%] Mild 9


Severe 0 Severe 0

Total 32 Total 10

Abbreviations: N = number of subjects.

* Only the maximum severity of each adverse event is reported.


表 2.7.6.2.18-6. 治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現件数及び例数

（JAGL 試験）

Number of Adverse Events*

[Number of Subjects with Adverse Events]

MedDRA Preferred Term

Digoxin Only

(N = 28)

Digoxin + Baricitinib

(N = 28)

All

(N = 28)

Diarrhoea（下痢） 1 [1] 2 [2] 3 [3]

Fatigue（疲労） 1 [1] 1 [1] 2 [2]

Headache（頭痛） 2 [2] -- 2 [2]

Dizziness（浮動性めまい） 1 [1] -- 1 [1]

Feeling abnormal（異常感） -- 1 [1] 1 [1]

Sneezing（くしゃみ） 1 [1] -- 1 [1]

Overall total 6 [5] 4 [4] 10 [7]

Abbreviations: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; N = number of subjects.

* Adverse events with a change in severity are only counted 1 time.

MedDRA Version 16.0.


2.7.6.2.18.2.4.2 死亡及びその他重篤な有害事象

試験期間中に死亡例又は重篤な有害事象は報告されなかった。

2.7.6.2.18.2.4.3 その他の重要な有害事象

試験期間中に有害事象により試験を中止した被験者はいなかった。

301301


2.7.6.2.18.2.4.4 臨床検査値

各被験者の生化学的検査、血液学的検査及び尿検査結果に、治験担当医師によって臨

床的に重要であると判断された変化はなかった。

ジゴキシン 0.25 mg と baricitinib 10 mg の 1 日 1 回併用投与後に、総ビリルビン値（平

均値）がわずかに増加し、Day 17 にピークに達した（15.6 mol/L）。4 例で Day 17 の総

ビリルビン値が基準範囲（5～21 mol/L）上限を上回り、うち 2 例は Day 12 の値も基準

範囲を超えていた。総ビリルビン値の最高値は 35 mol/L であり、Day 17 に 1 例で認め

られた。追跡調査までに、4 例中 2 例で総ビリルビン値が基準範囲内に回復した。総ビ

リルビン値の増加に、治験担当医師によって臨床的に重要であると判断されたものはな

く、その他の生化学的検査、血液学的検査及び尿検査のパラメータにも臨床的に重要な

変化は認められなかった。

2.7.6.2.18.2.4.5 バイタルサイン

試験期間中の各被験者の臥位脈拍数、収縮期血圧及び拡張期血圧の値に、治験担当医

師によって臨床的に重要であると判断された変化はなかった。

2.7.6.2.18.2.4.6 心電図

試験期間中の各被験者の心電図に、治験担当医師によって臨床的に重要であると判断

された変化はなかった。

2.7.6.2.18.3 結論

ジゴキシンと baricitinib を 1 日 1 回併用投与したときのジゴキシンの全身曝露量

（AUC及び Cmax）は、ジゴキシンを 1 日 1 回単独投与したときと同程度であっ

た。AUC及び Cmaxの最小二乗幾何平均値の比の 90%信頼区間は 0.8～1.25 の範囲

内であり、baricitinib がジゴキシンの全身曝露量に臨床的に重要な影響を及ぼさな

いことが示された。

ジゴキシンと baricitinib を 1 日 1 回併用投与したときのジゴキシンの尿中薬物動態

パラメータ（CLr及び Ae）は、ジゴキシンを 1 日 1 回単独投与したときと同程度

であった。CLr の最小二乗幾何平均値の比の 90%信頼区間は 1 を含み、baricitinib

がジゴキシンの尿中排泄に臨床的に重要な影響を及ぼさないことが示唆された。

ジゴキシン 0.5 mg を 1 日 2 回負荷投与後にジゴキシン 0.25 mg を 1 日 1 回 6 日間

単独投与し、その後に baricitinib 10 mg をジゴキシン 0.25 mg と 1 日 1 回 9 日間併

用投与したとき、総ビリルビン値（平均値）のわずかな増加が見られたが臨床的

に重要であると判断されたものはなく、忍容性は良好であった。

302302


2.7.6.2.19 I4V-MC-JADO 試験（評価資料、添付資料番号：第 5.3.4.1.1 項）

2.7.6.2.19.1 試験方法

項目内容

標題健康被験者を対象としたプラセボ対照、baticitinib 単回投与、用量漸

増試験（パート A）、及び心電図 QT間隔に対する baricitinib 単回投

与の影響を検討するプラセボ及び陽性対照試験（パート B）

実施医療機関数

及び実施国

1 施設（米国）

試験実施期間 2012年 2 月 17 日～2013 年 5 月 7 日

開発の相第 I 相

目的＜Part A＞

主要目的：

Baricitinib 20、30及び40 mgを単回投与したときの、安全性、忍容性

及び薬物動態を評価する

＜Part B＞

主要目的：

健康被験者に臨床用量を超える投与量のbaricitinibを単回投与したと

き、12誘導心電図の心拍数で補正したQT間隔（QTc間隔）のベース

ラインからの平均変化量がプラセボと差がないことを検証する

（baricitinibのQTc間隔への時間を一致させた平均効果の最大値に対

する片側95%信頼区間の上限が10 msecを下回る）。

副次目的：

QT間隔の変化量と血漿中baricitinib濃度の関係を評価する

臨床用量を超える投与量のbaricitinibを投与したときの、安全

性、忍容性及び薬物動態を評価する

試験デザイン Part A：

Part Aは、Part Bで用いる臨床用量を超える安全な baricitinib の投与

量を決定する、無作為化、プラセボ対照、評価者及び被験者盲検、

不完全ブロッククロスオーバー、単回投与、用量漸増試験であっ

た。投与シークエンス及び漸増投与法を表 2.7.6.2.19-1に示す。

表 2.7.6.2.19-1. 投与シークエンス及び漸増投与法

（Part A：JADO 試験）

Sequence Period 1 Period 2 Period 3

1 Placebo Baricitinib 30 mg Baricitinib 40 mg

2 Baricitinib 20 mg Baricitinib 30 mg Placebo

3 Baricitinib 20 mg Placebo Baricitinib 40 mg

（JADO CSR amendment Table JADO.5.1.）

被験者はいずれの投与期も、投与前日（Day −1）に実施医療機関に

入院し、Day 3 の評価完了後に退院した。各投与期の間のウォッシュ

アウト期間は 3 日以上とした。最終投与から 7 日間経過観察した。

Part B：

Part B は約 60 例の健康被験者を対象に、QTc 間隔に対する、臨床用

量を超える投与量の baricitinib 単回投与の影響を評価する、無作為

化、プラセボ及び陽性対照、3 期、6 シークエンスクロスオーバー試

303303


験であった。評価者及び被験者に対して、baricitinib 及びプラセボは

盲検、モキシフロキサシンは非盲検とした。心電図中央判定者は、

治験薬、評価時点及び被験者を特定できないように盲検化された。

投与シークエンスを表 2.7.6.2.19-2 に示す。

表 2.7.6.2.19-2. 投与シークエンス（Part B：JADO 試験）

Sequence Period 1 Period 2 Period 3

1 A B C

2 B C A

3 C A B

4 C B A

5 A C B

6 B A C

A = Baricitinib 40 mg; B = Placebo; C = Moxifloxacin 400 mg


被験者は、第 1 期は Day −2 に、第 2 期及び第 3 期は Day −1 に実施医

療機関に入院し、いずれの投与期でも、Day 3 の評価完了後、退院し

た。各投与期の間のウォッシュアウト期間は 3 日以上とした。最終

投与から 7日間経過観察した。

被験者数計画：

Part A：9 例、Part B：約 60 例

割付：

Part A：9 例、Part B：53例

投与（1 回以上）：


完了：


主な選択／除外

基準

スクリーニング時の年齢が 18～65 歳、体格指数（Body Mass Index：

BMI）が 18.5～30 kg/m2の健康な男性及び女性。12誘導心電図に異

常が認められる、被験者の既往又は家族歴に QT延長症候群がある、

家族歴に突然死がある、又はスクリーニング前 1 年以内の既往歴に

原因不明の失神がある被験者は本試験から除外した。

治験薬の用量及

び投与方法

Part A：

Baricitinib 20、30 又は 40 mgを単回経口投与

大きさ及び外観を baricitinib と一致させたプラセボを単回経口投与

Part B：

Baricitinib 40 mgを単回経口投与

大きさ及び外観を baricitinib と一致させたプラセボを単回経口投与

陽性対照としてモキシフロキサシン 400 mgを単回経口投与

被験者は、Day −1 から一晩の絶食後に治験薬を投与された。

投与期間 Part A（3 期）

Baricitinib：2 回（3 期のうち、2 期の Day 1 に異なる用量の baricitinib

を投与）

プラセボ：1 回（3 期のうち、1 期の Day 1）

304304


Part B（3 期）

Baricitinib：1 回（3 期のうち、1 期の Day 1）

プラセボ：1 回（3 期のうち、1 期の Day 1）

モキシフロキサシン：1 回（3 期のうち、1期の Day 1）

評価項目＜生体試料分析＞

血漿中 baricitinib 濃度は、バリデーションされた液体クロマトグラフ

ィータンデム質量分析法を用いて測定した。モキシフロキサシンの

測定のため、血漿検体を採取したが、モキシフロキサシンの QT解析

結果に基づき、これらの検体を解析しなかった。

＜薬物動態＞

薬物動態パラメータとして、最高血漿中濃度（Cmax）、0 時間から最

終定量可能時点（t）までの血漿中濃度‐時間曲線下面積

［AUC(0−tlast)］、0 時間から無限時間まで外挿した血漿中濃度‐時

間曲線下面積［AUC(0−)］、外挿した AUC(0−)の割合、0 時間か

ら 24 時間までの血漿中濃度‐時間曲線下面積［AUC(0−24)］、最高

血漿中濃度到達時間（tmax）、消失半減期（t1/2）、見かけのクリア

ランス（CL/F）、見かけの分布容積（Vz/F）、定常状態における見

かけの分布容積（Vss/F）を算出した。

＜QT/QTc 間隔＞

Part B では、デジタル 12 誘導ホルター心電図を用いて、心電図をモ

ニタリングした。心電図中央判定機関によって、各評価時点でホル

ター心電図の記録から 4 回繰り返して記録した心電図結果を抽出し

た。QT評価のためのベースラインは、各投与期の Day 1 の投与前の

結果とした。1 名の判定者が 1 名の被験者から抽出されたすべての心

電図を読影した。心電図中央判定機関の判定結果をデータ解析及び

報告書作成のために用いた。

＜安全性＞

有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図及び併用薬

解析方法統計解析手法：

＜薬物動態＞

治験薬を少なくとも 1回投与され、評価可能な薬物動態データを有

する被験者を薬物動態解析対象集団とした。

薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント法を用いて、記述統

計量を算出した。要約統計量には、幾何平均値、幾何変動係数、平

均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値及び被験者数を含めた。

＜QT/QTc 間隔＞

QT解析には、安全性解析対象集団を用いた。

統計解析前に、心拍数で補正した QT値（QTc）を被験者ごとの補正

（QTcI）、被験者集団で補正（QTcP）及び Fridericia 法による補正

（QTcF）により算出した。

被験者ごとに補正した QT間隔（QTcI）：QTcI=QT/RRβとす

る。β は被験者固有の修正項で、各被験者の第 1 期 Day－1 及び

各投与期の Day 1 投与前の QT及び RR値に、対数線形モデル ln

QT = α + β*ln RR をあてはめて計算した。

被験者集団で補正した QT間隔（QTcP）：QTcP=QT/RRβとす

る。β は被験者集団における修正項で、全被験者の第 1 期

Day －1 及び各投与期の Day 1 投与前の QT及び RR値に、対数

線形モデル ln QT = α + β*ln RR をあてはめて計算した。

305305


RR 間隔に対する QTc 間隔の回帰直線の傾きが最も 0 に近くなった

QTc 間隔を解析に用いた。その他の補正方法で算出した QTc 間隔は

副次的に解析に用いた。主要な統計解析は、治験薬投与 1、1.5、2、

3、4、6、12 及び 24 時間後における、QTc 間隔に対する baricitinib の

影響をプラセボと比較することであった。解析には、線形混合効果

分散分析モデルを用いた。このモデルはベースライン QTc 値を共変

量とし、投与（baricitinib 又はプラセボ）、時間（投与後 1、1.5、

2、3、4、6、12 及び 24 時間）、投与期、投与シークエンス、及び時

間と投与の交互作用を固定効果、被験者及び被験者と投与期の交互

作用を変量効果とした。各被験者の各評価時点において繰り返し測

定された QTc 間隔の平均値を算出した。

このモデルを用いて、治験薬投与後の各時点について、baricitinib と

プラセボの時間を一致させた QTc 間隔の最小二乗平均値の差及びそ

の両側 90%信頼区間を算出した。いずれの評価時点でも、baricitinib

とプラセボの最小二乗平均値の差の両側 90%信頼区間（片側 95%信

頼区間と同等）の上限が 10 msec 未満であれば、QT/QTc 評価試験が

陰性と結論付け、それ以外の結果であれば QT/QTc 評価試験が陽性

と結論付けた。

本試験での分析感度は、前述したモデルと同様のモデルを用いて、

モキシフロキサシンの QTc 間隔に対する影響をプラセボと比較し確

認した。本解析では、治験薬投与 1、2 及び 4 時間後の心電図を用い

た。少なくとも 1 つの評価時点において、モキシフロキサシンとプ

ラセボを投与したときの QTc 間隔の最小二乗平均値の差の両側 90%

信頼区間の下限が 5 msec 以上となったとき、分析感度が適切である

と判断した。

＜安全性＞

治験薬又はプラセボを少なくとも 1回投与され、投与後に少なくと

も 1 回安全性評価が行われた被験者を安全性解析対象集団とした。

有害事象を治験薬、重症度、治験薬との因果関係別に示した。有害

事象の発現頻度を、治験薬、Medical Dictionary for Regulatory

Activities（MedDRA）の器官別大分類及び基本語別に要約した。有

害事象及び治験薬との因果関係が否定できない有害事象を、要約表

及び頻度表で示した。臨床検査項目、バイタルサイン及び心電図等

のその他の安全性データは、要約及び一覧表にした。

2.7.6.2.19.2 試験成績

2.7.6.2.19.2.1 被験者の内訳

Part A では、同意取得した全 9 例が無作為に割り付けられ、少なくとも 1 回は治験薬

を投与された。9 例中 8 例が試験を完了し、1 例は第 1 期の Day 1 での baricitinib 20 mg単

回投与 2 時間後に被験者の判断により試験を中止した。

Part B では、同意取得した全 53 例が無作為に割り付けられ、少なくとも 1 回は治験薬

を投与された。53 例中 52 例が試験を完了し、1 例は第 2 期のモキシフロキサシン

400 mg単回投与後に有害事象（陰部ヘルペス）のため、試験を中止した。

2.7.6.2.19.2.2 被験者背景

Part A及び B の被験者背景をそれぞれ表 2.7.6.2.19-3及び表 2.7.6.2.19-4 に示す。

306306


Part A及び Bには、それぞれ年齢が 20～65 歳の 9例（男性 5例、女性 4 例）及び 20～

63 歳の 53 例（男性 43 例、女性 10 例）が参加した。

表 2.7.6.2.19-3. 被験者背景（Part A：JADO 試験）

Overall (N=9)

Age Mean 45.9

(years) SD 15.4

Range 20 – 65

Sex Male 5 (55.6%)

number (%) Female 4 (44.4%)

Race Black or African American 1 (11.1%)

number (%) White 8 (88.9%)

Weight Mean 71.24

(kg) SD 12.92

Range 47.5 – 89.1

Height Mean 170.09

(cm) SD 11.19

Range 154.9 – 185.4

BMI Mean 24.52

(kg/m2) SD 3.24

Range 19.7 – 29.2



307307


表 2.7.6.2.19-4. 被験者背景（Part B：JADO 試験）

Overall (N=53)

Age Mean 39.9

(years) SD 11.3

Range 20 – 63

Sex Male 43 (81.1%)

number (%) Female 10 (18.9%)

Race Black or African American 12 (22.6%)

number (%) White 39 (73.6%)

Multiple 2 (3.8%)

Weight Mean 76.60

(kg) SD 9.64

Range 55.0 – 102.5

Height Mean 171.97

(cm) SD 8.90

Range 153.7 – 188.2

BMI Mean 25.84

(kg/m2) SD 2.01

Range 21.2 – 29.9



2.7.6.2.19.2.3 薬物動態

2.7.6.2.19.2.3.1 Part A

Baricitinib 20、30 及び 40 mg を単回投与後の血漿中 baricitinib 濃度［線形目盛：平均

値標準偏差（いずれか片側）、片対数目盛：平均値］推移及び薬物動態パラメータ

（Part B の結果を含む）を図 2.7.6.2.19-1 及び表 2.7.6.2.19-5に示す。

いずれの投与量でも baricitinib は速やかに吸収された。空腹時での血漿中 baricitinib 濃

度の tmax（中央値）は 1.00～1.25 時間であり、各投与量（baricitinib 20～40 mg）で同程

度であった。また、終末相の t1/2（幾何平均値）は 8.51～9.82時間であり、各被験者では

5.59～13.1 時間の範囲であり、各投与量で同程度であった。CL/F、Vz/F 及び Vss/F にお

いても、各投与量で同程度であった。Part A の被験者 9 例からの結果であるが、

baricitinib の曝露量［AUC(0−)及び Cmax］は、20～40 mg の投与量範囲でほぼ投与量に

比例して増加した。

308308


Note; LY3009104 = Baricitinib.

図 2.7.6.2.19-1. Baricitinib 20、30 及び 40 mg を単回投与後の血漿中 baricitinib 濃度推移

上図：線形目盛［平均値標準偏差（いずれか片側）］、下図：片対数目盛（平均値）


（JADO CSR amendment Figure JADO.7.1.）

Linear scale

LY

3009104 P

lasm

aC

oncentr

ation (

nm

ol/L)

0

500

1000

1500

Time postdose (h)0 6 12 18 24 30 36 42 48

Semi-logarithmic scale

LY

3009104 P

lasm

aC

oncentr

ation (

nm

ol/L)

1

10

100

1000

10000

Time postdose (h)0 6 12 18 24 30 36 42 48

LY3009104 20 mgLY3009104 30 mgLY3009104 40 mg

309309


表 2.7.6.2.19-5. Baricitinib 20、30 及び 40 mg を単回投与後の血漿中 baricitinib の

薬物動態パラメータ（JADO 試験）

Geometric Mean (CV%)Part A Part B

Parameter

LY300910420 mg(N=5)a

LY300910430 mg(N=6)

LY300910440 mg(N=5)

LY300910440 mg(N=53)

Cmax (nmol/L) 578 (28) 734 (14) 1270 (13) 741 (33)AUC(0-∞) (h·nmol/L) 3960 (27) 5480 (19) 8490 (14) 6440 (26)AUC(0-24) (h·nmol/L) 3640 (27) 5020 (18) 7780 (14) 5850 (26)AUC(0-tlast) (h·nmol/L) 3910 (28) 5390 (18) 8340 (14) 6350 (26)tmax (h)

b 1.25 (1.00-1.50) 1.25 (0.50-1.50) 1.00 (0.50-1.50) 1.10 (0.50-4.10)t1/2 (h)

c 8.51 (5.89-10.4) 9.82 (8.02-11.5) 9.15 (5.59-13.1) 8.13 (5.12-14.3)CL/F (L/h) 13.6 (27) 14.7 (19) 12.7 (14) 16.7 (26)Vz/F (L) 167 (47) 209 (19) 167 (44) 196 (35)Vss/F (L) 126 (24) 136 (19) 118 (22) 164 (30)

Abbreviation: AUC(0-tlast) = area under the concentration versus time curve from time zero to time t,

where t is the last time point with a measurable concentration; AUC(0-∞) = area under the

concentration versus time curve from zero to infinity; AUC(0-24) = area under the concentration versus

time curve from time zero to 24 hours postdose; Cmax = maximum observed drug concentration;

CV% = coefficient of variation; LY3009104 = Baricitinib; N = number of subjects; tmax = time ofmaximum observed drug concentration; t½ = half-life associated with the terminal rate constant;

CL/F = apparent total body clearance of drug calculated after extra-vascular administration; Vz/F = apparent volume of distribution during the terminal phase after extra-vascular administration;

Vss/F = apparent volume of distribution at steady-state during the terminal phase after extra-vascular

administration.a N = 6 for Cmax and tmaxb Median (range)c Geometric mean (range)


2.7.6.2.19.2.3.2 Part B

Part A の薬物動態プロファイル（第 2.7.6.2.19.2.3.1 項）及び安全性の結果（第

2.7.6.2.19.2.6 項）から、Part B では、臨床用量を超える投与量として baricitinib 40 mg を

選択した。

Baricitinib 40 mg を単回投与後の血漿中 baricitinib 濃度（線形目盛：平均値 + 標準偏差、

片対数目盛：平均値）推移及び薬物動態パラメータ（Part A の結果を含む）を図

2.7.6.2.19-2 及び表 2.7.6.2.19-5に示す。

Baricitinib は投与後速やかに吸収された。空腹時での tmax（中央値）は 1.10 時間であ

り、Part A での各投与量の tmaxと同程度であった。t1/2（幾何平均値）は 8.13 時間、各被

験者の範囲は 5.12～14.3 時間であり、Part A での各投与量の t1/2 と同程度であった。

Baricitinib 40 mg単回投与後の CL/F、Vz/F 及び Vss/F は、Part Aと比べて Part B でわずか

に高かった。CL/F、Vz/F 及び Vss/F の変動係数は Vz/F が Part A及び B でそれぞれ 44%及

び 35%であったことを除き、いずれも 30%以下と低かった。Baricitinib の AUC(0−)及び

Cmaxの幾何平均値は、それぞれ 6440 h•nmol/L及び 741 nmol/Lであった。

310310



図 2.7.6.2.19-2. Baricitinib 40 mg を単回投与後の血漿中 baricitinib 濃度推移

上図：線形目盛（平均値 + 標準偏差）、下図：片対数目盛（平均値）

（Part B：JADO 試験）


2.7.6.2.19.2.4 薬力学的特性

2.7.6.2.19.2.4.1 Baricitinib の QTc 解析

主要な QTc 補正方法を決定するため、使用可能なすべてのデータを用いて RR 間隔

（心拍数）と 3つの方法で補正した QTc 間隔の線形回帰分析を実施した。その結果、RR

間隔（心拍数）に対する QTc 間隔の傾きは、QTcP、QTcI 及び QTcF 間隔で、それぞれ

−0.00200、0.01117 及び 0.02475 であり、QTcP 間隔の傾きが最も 0 に近かったため、

QTcP 間隔を本試験の主要評価項目に用いた。

Baricitinib 40 mg 投与時とプラセボ投与時のベースラインからの QTcP 間隔の変化量

（最小二乗平均値）の比較を表 2.7.6.2.19-6に示す。

Linear scale

LY

3009104 P

lasm

aC

oncentr

ation (

nm

ol/L)

0

250

500

750

1000

Time postdose (h)0 6 12 18 24 30 36 42 48

Semi-logarithmic scale

LY

3009104 P

lasm

aC

oncentr

ation (

nm

ol/L)

1

10

100

1000

Time postdose (h)0 6 12 18 24 30 36 42 48

LY3009104 40 mg

311311


主解析である QTcP 間隔のベースラインからの変化量に関して、baricitinib 40 mg 投与

時とプラセボ投与時の差の両側 90%信頼区間（片側 95%信頼区間と同等）の上限は、い

ずれの評価時点でも 10 msec 未満（範囲：1.10～3.69 msec）であり、非抗不整脈薬にお

ける QT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価のガイドラ

イン（ICH E14 ガイドライン）で臨床上重要と設定された下限値未満であった。なお、

副次的に解析した QTcI 及び QTcF 間隔も同様に、baricitinib 40 mg投与時とプラセボ投与

時のベースラインからの変化量の差の両側 90%信頼区間の上限は、いずれの評価時点で

も 10 msec 未満であった。

表 2.7.6.2.19-6. Baricitinib 40 mg 投与時とプラセボ投与時のベースラインからの

QTcP 間隔の変化量（最小二乗平均値）の比較

（ベースラインの QTcP を共変量とした共分散分析モデル）（JADO 試験）

Time

Postdose (h) Treatment

Number of

Subjects

Least-Squares

Mean Change in

Interval

Least-Squares Mean

Difference

(LY3009104 – Placebo) of

Change in QTcP

(90% Confidence

Interval)

1 h Placebo 52 -2.55 0.239 (-1.65, 2.12)

LY3009104 40 mg 53 -2.31

1.5 h Placebo 52 -1.73 1.81 (-0.0790, 3.69)

LY3009104 40 mg 53 0.0766

2 h Placebo 52 -1.44 1.44 (-0.446, 3.32)

LY3009104 40 mg 53 -0.00183

3 h Placebo 52 -2.85 0.468 (-1.42, 2.35)

LY3009104 40 mg 53 -2.39

4 h Placebo 52 -1.32 0.702 (-1.18, 2.59)

LY3009104 40 mg 53 -0.615

6 h Placebo 51 -1.25 -0.788 (-2.68, 1.10)

LY3009104 40 mg 53 -2.04

12 h Placebo 52 -0.996 1.71 (-0.182, 3.60)

LY3009104 40 mg 52 0.714

24 h Placebo 52 -1.72 0.963 (-0.921, 2.85)

LY3009104 40 mg 53 -0.755

LY3009104 = Baricitinib; QTcP = Population-corrected QT intervalBaseline is the average of data collected at -2, -1.5, -1, -0.5, and 0 hours at Day 1 of each period.Model: Change of QTc= Baseline QTc values+Treatment+Time+Period+Sequence+Time* Treatment+Subject +Subject*Period+error term


312312


モキシフロキサシン投与時とプラセボ投与時のベースラインからの QTcP 間隔の変化

量（最小二乗平均値）の比較を表 2.7.6.2.19-7 に示す。

QTcP 間隔のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、いずれの評価時点でも

プラセボ投与時と比べてモキシフロキサシン投与時で大きかった（最小二乗平均値の

差：11.0～12.3 msec）。モキシフロキサシン投与時とプラセボ投与時の QTcP 間隔のベ

ースラインからの変化量の差の両側 90%信頼区間の下限が、いずれの評価時点でも

5 msec を超えており、本試験での分析感度が確立された。副次的に解析した QTcI 及び

QTcF 間隔も同様の結果であった。

表 2.7.6.2.19-7. モキシフロキサシン投与時とプラセボ投与時のベースラインからの

QTcP 間隔の変化量（最小二乗平均値）の比較

（ベースラインの QTcP を共変量とした共分散分析モデル）（JADO 試験）

Time

Postdose (h) Treatment

Number of

Subjects

Least-Squares

Mean Change in

Interval

Least-Squares Mean

Difference

(LY3009104 – Placebo) of

Change in QTcP

(90% Confidence

Interval)

1 h Placebo 52 -2.55 12.3 (10.0, 14.5)

Moxifloxacin 400 mg 53 9.71

2 h Placebo 52 -1.44 11.0 (8.74, 13.3)


4 h Placebo 52 -1.31 11.1 (8.87, 13.4)


LY3009104 = Baricitinib; QTcP = Population-corrected QT intervalBaseline is the average of data collected at -2, -1.5, -1, -0.5, and 0 hours at Day 1 of each period.Model: Change of QTc= Baseline QTc values+Treatment+Time+Period+Sequence+Time* Treatment+Subject +Subject*Period+error term


2.7.6.2.19.2.4.2 QTc 間隔のカテゴリカル解析

Part B において、baricitinib 40 mg、プラセボ又はモキシフロキサシン 400 mg を投与後

に、QTcI、QTcP 又は QTcF 間隔が 480 msec を超えた、もしくはベースラインから

60 msec を超えて延長した被験者はいなかった。モキシフロキサシン投与後に 3 例、

baricitinib 投与後に 1 例で、QTc 間隔が 450 msec を超えた。このうち、モキシフロキサシ

ン投与後に 450 msec を超えた 1 例では、モキシフロキサシン投与 2 時間後に QTcP 間隔

が 34 msec 延長した。その他に baricitinib 投与後及びプラセボ投与後に QTc 間隔が

450 msec を超えた被験者はいなかった。

313313


2.7.6.2.19.2.5 薬物動態／薬力学

時間を一致させた血漿中 baricitinib 濃度と ΔΔQTcP（時間を一致させた baricitinib 投与

時とプラセボ投与時の QTc 間隔の変化量の差、ベースライン値で調整）の関連性を図

2.7.6.2.19-3 に示す。

血漿中 baricitinib 濃度と ΔΔQTcP の間に、正の傾き又は相関は認められなかった（傾

き=−0.00056028）。また、血漿中 baricitinib 濃度と ΔΔQTcF 又は ΔΔQTcI の間にも正の傾

き又は相関は認められなかった（それぞれ、傾き=−0.00051064及び 0.00085945）。

Baseline is the average of data collected at -2, -1.5, -1, -0.5, and 0 hours on Day 1 of each period.Note; LY3009104 = Baricitinib.

図 2.7.6.2.19-3. Baricitinib 投与時とプラセボ投与時のベースラインからの QTcP 間隔の

変化量の差と血漿中 baricitinib 濃度の関連性（JADO 試験）


2.7.6.2.19.2.6 安全性

本試験では、有害事象は治験薬投与後に新たに発現又は重症度が悪化した事象と定義

した。

Pla

ce

bo

Co

rre

cte

d C

ha

ng

e f

rom

Ba

se

line

QT

cP

In

terv

al (m

se

c)

LY3009104 40 mg

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

Plasma concentration of LY3009104 (nmol/L)

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500

314314


2.7.6.2.19.2.6.1 有害事象

2.7.6.2.19.2.6.1.1 Part A

Part A での有害事象の要約を表 2.7.6.2.19-8 に、有害事象の発現件数、例数及び割合を

表 2.7.6.2.19-9、治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現件数及び例数を表

2.7.6.2.19-10 に示す。

Baricitinib 投与後の有害事象の発現割合は baricitinib 20 mg 投与時 16.7%（1/6 例）、

baricitinib 30 mg投与時 33.3%（2/6 例）であり、すべての有害事象で重症度は軽度であっ

た。Baricitinib 40 mg投与時では有害事象は発現しなかった。

治験薬との因果関係が否定できない有害事象は、baricitinib 30 mg 投与時の 1 例のみに

5 件（気道うっ血、咳嗽、頭痛、口腔咽頭痛及び上気道分泌増加）発現した。

表 2.7.6.2.19-8. 有害事象の要約（Part A：JADO 試験）

Treatment

Number

of

subjects

Number of

subjects

with

adverse

events

Number of

adverse events

and severity*

Number of

subjects with

treatment-

related adverse

events

Number of

treatment-related

adverse events and

severity*

Placebo 8 2 [25.0%] Mild 2 0 [0.0%] Mild 0


Severe 0 Severe 0

Total 2 Total 0

LY3009104 6 1 [16.7%] Mild 2 0 [0.0%] Mild 0

20 mg Moderate 0 Moderate 0

Severe 0 Severe 0

Total 2 Total 0

LY3009104 6 2 [33.3%] Mild 7 1 [16.7%] Mild 5


Severe 0 Severe 0

Total 7 Total 5

LY3009104 5 0 [0.0%] Mild 0 0 [0.0%] Mild 0


Severe 0 Severe 0

Total 0 Total 0

All 9 3 [33.3%] Mild 11 1 [11.1%] Mild 5


Severe 0 Severe 0

Total 11 Total 5

* Only the maximum severity of each adverse event is reported.

MedDRA Version 14.1.Note; LY3009104 = Baricitinib.


315315


表 2.7.6.2.19-9.有害事象の発現件数、例数及び割合（Part A：JADO 試験）


[Number of Subjects with Adverse Event]

(Percentage of Subjects with Adverse Event)

System Organ Class


Placebo

(N=8)

LY3009104

20 mg (N=6)

LY3009104

30 mg (N=6)

LY3009104

40 mg(N=5)All (N=9)

RESPIRATORY, THORACIC AND MEDIASTINAL DISORDERS（呼吸器、胸郭および縦隔障

害）

RESPIRATORY TRACT

CONGESTION

（気道うっ血）

1 [ 1]

( 12.5%)

--- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 2 [ 1]

( 11.1%)

COUGH（咳嗽） --- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

1 [ 1]

( 11.1%)

INCREASED UPPER

AIRWAY SECRETION

（上気道分泌増加）

--- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

OROPHARYNGEAL PAIN

（口腔咽頭痛）

--- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

Total 1 [ 1]

( 12.5%)

--- 4 [ 1]

( 16.7%)

--- 5 [ 1]

( 11.1%)

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS

（筋骨格系および結合組織障害）

MUSCLE TIGHTNESS

（筋緊張）

--- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

MUSCLE TWITCHING

（筋攣縮）

--- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

Total --- --- 2 [ 2]

( 33.3%)

--- 2 [ 2]

( 22.2%)

INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS

（傷害、中毒および処置合併症）

PROCEDURAL SITE

REACTION

（処置後局所反応）

--- 2 [ 1]

( 16.7%)

--- --- 2 [ 1]

( 11.1%)

Total --- 2 [ 1]

( 16.7%)

--- --- 2 [ 1]

( 11.1%)

NERVOUS SYSTEM DISORDERS（神経系障害）

HEADACHE（頭痛） --- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

Total --- --- 1 [ 1]

( 16.7%)

--- 1 [ 1]

( 11.1%)

SKIN AND SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS（皮膚および皮下組織障害）

DERMATITIS CONTACT

（接触性皮膚炎）

1 [ 1]

( 12.5%)

--- --- --- 1 [ 1]

( 11.1%)

Total 1 [ 1]

( 12.5%)

--- --- --- 1 [ 1]

( 11.1%)

Overall Total 2 [ 2]

( 25.0%)

2 [ 1]

( 16.7%)

7 [ 2]

( 33.3%)

0 [ 0]

( 0.0%)

11 [ 3]

( 33.3%)

* Adverse events with a change in severity are only counted one time.MedDRA Version 14.1.

Note; LY3009104 = Baricitinib, N = Number of subjects studied.

（JADO CSR amendment 11.2.1.2）

316316






MedDRA Preferred Term Placebo

LY3009104

20 mg

LY3009104

30 mg

LY3009104

40 mg All

Cough （咳嗽） --- --- 1 [1] --- 1 [1]

Headache（頭痛） --- --- 1 [1] --- 1 [1]

Increased Upper Airway

Secretion（上気道分泌増加）

--- --- 1 [1] --- 1 [1]

Oropharyngeal Pain


--- --- 1 [1] --- 1 [1]

Respiratory Tract Congestion

（気道うっ血）

--- --- 1 [1] --- 1 [1]




2.7.6.2.19.2.6.1.2 Part B

Part B での有害事象の要約を表 2.7.6.2.19-11 に、有害事象の発現件数、例数及び割合を

表 2.7.6.2.19-12、治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現件数及び例数を表

2.7.6.2.19-13 に示す。

プラセボ投与時、baricitinib 40 mg 投与時及びモキシフロキサシン 400 mg 投与時での

有害事象の発現割合は、それぞれ 15.4%（8/52 例）、11.3%（6/53 例）、13.2%（7/53 例）

と低く、すべての有害事象の重症度は軽度であった。有害事象の発現割合に、プラセボ

投与時と baricitinib 40 mg投与時で顕著な差は認められなかった。

Baricitinib 40 mg 投与時において、治験薬との因果関係を否定できない有害事象の発現

割合は 9.4%（5/53 例）と低く、下痢が 2 例に発現したことを除き、その他の有害事象は

いずれも 1例に発現した。

317317


表 2.7.6.2.19-11. 有害事象の要約（Part B：JADO 試験）

Treatment

Number

of

subjects

Number of

subjects with

adverse

events (all

causalities)

Number of

adverse events

and severity

(all causalities)*

Number of

subjects with

treatment-

related adverse

events

Number of

treatment-

related adverse

events and

severity*

Placebo 52 8 [15.4%] Mild 13 5 [9.6%] Mild 6


Severe 0 Severe 0

Total 13 Total 6

LY3009104 53 6 [11.3%] Mild 10 5 [9.4%] Mild 6


Severe 0 Severe 0

Total 10 Total 6

Moxifloxacin 53 7 [13.2%] Mild 16 5 [9.4%] Mild 9


Severe 0 Severe 0

Total 16 Total 9

All 53 16 [30.2%] Mild 39 12 [22.6%] Mild 21


Severe 0 Severe 0

Total 39 Total 21

*Only the maximum severity of each adverse event is reported.

MedDRA Version 14.1.Note; LY3009104 = Baricitinib.


表 2.7.6.2.19-12.有害事象の発現件数、例数及び割合（Part B：JADO 試験）




System Organ Class


Placebo

(N=52)

LY3009104

40 mg (N=53)

Moxifloxacin

400 mg

(N=53)

All

(N=53)

GASTROINTESTINAL DISORDERS（胃腸障害）

DIARRHOEA（下痢） 3 [ 3]

( 5.8%)

2 [ 2]

( 3.8%)

4 [ 4]

( 7.5%)

9 [ 7]

( 13.2%)

ABDOMINAL DISCOMFORT

（腹部不快感）

1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

DRY MOUTH（口内乾燥） --- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

DYSPEPSIA（消化不良） --- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

NAUSEA（悪心） 1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

Total 5 [ 5]

( 9.6%)

4 [ 3]

( 5.7%)

4 [ 4] ( 7.5%)

13 [ 9]

( 17.0%)

318318





System Organ Class


Placebo

(N=52)

LY3009104

40 mg (N=53)

Moxifloxacin

400 mg

(N=53)

All

(N=53)

INVESTIGATIONS（臨床検査）

ALANINE

AMINOTRANSFERASE

INCREASED（アラニン・アミ

ノトランスフェラーゼ増加）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

ASPARTATE

AMINOTRANSFERASE

INCREASED（アスパラギン酸

アミノトランスフェラーゼ増

加）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

BLOOD BILIRUBIN

INCREASED

（血中ビリルビン増加）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

BLOOD MAGNESIUM

DECREASED

（血中マグネシウム減少）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

LYMPHOCYTE COUNT

DECREASED

（リンパ球数減少）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

NEUTROPHIL COUNT

DECREASED

（好中球数減少）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

URINE ANALYSIS

ABNORMAL（尿検査異常）

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

WHITE BLOOD CELL COUNT

DECREASED

（白血球数減少）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

Total --- 1 [ 1]

( 1.9%)

7 [ 2]

( 3.8%)

8 [ 3]

( 5.7%)

NERVOUS SYSTEM DISORDERS（神経系障害）

HEADACHE（頭痛） 1 [ 1]

( 1.9%)

2 [ 2]

( 3.8%)

1 [ 1]

( 1.9%)

4 [ 4]

( 7.5%)

DIZZINESS（浮動性めまい） 2 [ 2]

( 3.8%)

--- --- 2 [ 2]

( 3.8%)

Total 3 [ 3]

( 5.8%)

2 [ 2]

( 3.8%)

1 [ 1]

( 1.9%)

6 [ 6]

( 11.3%)

GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS

（一般・全身障害および投与部位の状態）

CHILLS（悪寒） 1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

FATIGUE（疲労） --- 1 [ 1] ( 1.9%) --- 1 [ 1]

( 1.9%)

FEELING COLD（冷感） 1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

Total 2 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1] ( 1.9%) --- 3 [ 2]

( 3.8%)

319319





System Organ Class


Placebo

(N=52)

LY3009104

40 mg (N=53)

Moxifloxacin

400 mg

(N=53)

All

(N=53)

RESPIRATORY, THORACIC AND MEDIASTINAL DISORDERS

（呼吸器、胸郭および縦隔障害）

COUGH（咳嗽） 1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

NASAL CONGESTION

（鼻閉）

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

OROPHARYNGEAL PAIN


1 [ 1]

( 1.9%)

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

Total 2 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

--- 3 [ 2]

( 3.8%)

SKIN AND SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS（皮膚および皮下組織障害）

PRURITUS（そう痒症） 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

2 [ 2]

( 3.8%)

RASH（発疹） --- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

Total 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 2 [ 1]

( 1.9%)

3 [ 2]

( 3.8%)

INFECTIONS AND INFESTATIONS（感染症および寄生虫症）

GENITAL HERPES

（陰部ヘルペス）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

ORAL HERPES

（口腔ヘルペス）

--- --- 1 [ 1]

( 1.9%)

1 [ 1]

( 1.9%)

Total --- --- 2 [ 2]

( 3.8%)

2 [ 2]

( 3.8%)

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS（筋骨格系および結合組織障害）

MUSCULOSKELETAL

STIFFNESS（筋骨格硬直）

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

Total --- 1 [ 1]

( 1.9%)

--- 1 [ 1]

( 1.9%)

Overall Total 13 [ 8]

( 15.4%)

10 [ 6]

( 11.3%)

16 [ 7]

( 13.2%)

39 [16]

( 30.2%)


Note; LY3009104 = Baricitinib.N = Number of subjects studied.

（JADO CSR amendment 11.2.2.2.）

320320



（Part B：JADO 試験）



MedDRA Preferred Term Placebo

LY3009104

40 mg

Moxifloxacin

400 mg All

Diarrhoea（下痢） 2 [2] 2 [2] 3 [3] 7 [5]

Headache（頭痛） 1 [1] 1 [1] --- 2 [2]

Abdominal Discomfort

（腹部不快感）

1 [1] --- --- 1 [1]

Aspartate Aminotransferase

Increased（アスパラギン酸アミ

ノトランスフェラーゼ増加）

--- --- 1 [1] 1 [1]

Dizziness（浮動性めまい） 1 [1] --- --- 1 [1]

Dry Mouth（口内乾燥） --- 1 [1] --- 1 [1]

Dyspepsia（消化不良） --- 1 [1] --- 1 [1]

Lymphocyte Count Decreased

（リンパ球数減少）

--- --- 1 [1] 1 [1]

Nausea（悪心） 1 [1] --- --- 1 [1]

Neutrophil Count Decreased

（好中球数減少）

--- --- 1 [1] 1 [1]

Pruritus（そう痒症） --- --- 1 [1] 1 [1]

Rash（発疹） --- --- 1 [1] 1 [1]

Urine Analysis Abnormal

（尿検査異常）

--- 1 [1] --- 1 [1]

White Blood Cell Count Decreased

（白血球数減少）

--- --- 1 [1] 1 [1]




2.7.6.2.19.2.6.2 死亡及びその他重篤な有害事象

試験期間中に死亡例又は重篤な有害事象は報告されなかった。

2.7.6.2.19.2.6.3 その他の重要な有害事象

Part B で 1 例が、有害事象（陰部ヘルペス）のため、試験を中止した。被験者は第 1

期に baricitinib 40 mg を投与された。当該事象は、第 2 期のモキシフロキサシン投与約 2

日後に発現した。重症度は軽度で、治験担当医師により治験薬との因果関係を否定され

た。当該事象は、発現から 11 日後に回復した。

2.7.6.2.19.2.6.4 臨床検査値

2.7.6.2.19.2.6.4.1 Part A

Baricitinib 投与時では、いずれの投与量でも baricitinib 投与 8～12 時間後に、好中球数

（平均値）が最も減少したが、投与 24 時間後にベースライン値付近まで回復した（図

2.7.6.2.19-4）。プラセボ投与時では明らかな変化はなかった。いずれの被験者でも、好

中球数減少による症状は認められなかった。これらの所見は予期しないものではなく、

321321


臨床的に意味のある変化ではないと考えられた。試験期間中、その他の白血球分画に明

らかな減少は認められなかった。Baricitinib 投与後にリンパ球数のわずかな増加が認めら

れ、その変化は baricitinib 40 mg 投与 12 時間後が最も顕著であった（図 2.7.6.2.19-5）。

Part A では、その他の臨床検査項目にも散発的な変動が認められたが、臨床的に意味の

ある変化ではないと考えられた。網状赤血球又はヘモグロビンに変化は認められなかっ

た。


図 2.7.6.2.19-4. Baricitinib 20、30 又は 40 mg もしくはプラセボ投与後の

平均好中球数（GI/L）の推移（Part A：JADO 試験）



図 2.7.6.2.19-5. Baricitinib 20、30 又は 40 mg もしくはプラセボ投与後の

平均リンパ球数（GI/L）の推移（Part A：JADO 試験）


Neutr

ophils

(GI/

L)

0

2

4

6

Time postdose (h)0 4 8 12 16 20 24

PlaceboLY3009104 20 mgLY3009104 30 mgLY3009104 40 mg

Lym

phocy

tes

(GI/

L)

0

2

4

6

Time postdose (h)0 4 8 12 16 20 24

Time postdose (h)

PlaceboLY3009104 20 mgLY3009104 30 mgLY3009104 40 mg

322322


2.7.6.2.19.2.6.4.2 Part B

Part B では、baricitinib 40 mg 投与後に、好中球数の明らかな減少又はリンパ球数の明

らかな増加は認められなかった。ただし、臨床検査値は、Part A では投与 4、8 及び 12

時間後も評価したが、Part B では投与 24 時間後及び追跡評価時のみの評価であった。

治験薬との因果関係が否定できない臨床検査値に関連する有害事象は、baricitinib

40 mg 投与後に 1 例（尿検査異常）、モキシフロキサシン投与後に 2 例（1 例：好中球数

減少、リンパ球数減少及び白血球数減少、1 例：アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加）で発現した。これらの有害事象はいずれも各治験薬投与 7 日後に発現が確認

され、その後回復が確認された。

その他の臨床検査項目に散発的な変動が認められたが、臨床的に意味のある変化では

ないと考えられた。

2.7.6.2.19.2.6.5 バイタルサイン

試験期間中、バイタルサインに臨床的に意味があると判断された変化はなかった。

2.7.6.2.19.2.6.6 心電図

安全性に関して、試験期間中、心電図パラメータに臨床的に意味があると判断された

変化はなかった。

2.7.6.2.19.3 結論

Baricitinib 40 mg投与時とプラセボ投与時のベースラインからの QTc 間隔の変化量

（最小二乗平均値）の差の両側 90%信頼区間の上限は、いずれの評価時点でも

10 msec 未満であり、baricitinib 40 mg 投与により、QTc 間隔延長に対する作用は

陰性であった。

いずれの評価時点でも、QTcP、QTcI 及び QTcF 間隔のモキシフロキサシン投与時

とプラセボ投与時のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）の差の両側

90%信頼区間の下限は 5 msec を超えており、分析感度が確立された。

Baricitinib 40 mg投与時とプラセボ投与時のベースラインからの QTc 間隔の変化量

の差と血漿中 baricitinib 濃度の間に、関連性は認められなかった。

Baricitinib 20～40 mg 投与による有害事象の発現割合は低く、重症度はすべて軽度

であったことから、良好な忍容性が確認された。

323323


2.7.6.3 臨床的有効性及び安全性試験

2.7.6.3.1 I4V-JE-JADN 試験（評価資料、添付資料番号：第 5.3.5.1.1 項）

試験方法2.7.6.3.1.1

項目内容

標題メトトレキサートを併用している日本人活動性関節リウマチ患者を

対象とした baricitinib の第 II 相無作為化二重盲検プラセボ対照用量範

囲探索並行群間試験

実施医療機関

数及び実施国

25 施設（日本）

試験実施期間 2011 年 11 月 24日～2013年 12月 20 日

開発の相第 IIb 相

目的主要目的：

メトトレキサート（methotrexate：MTX）を併用している日本人活動

性関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis：RA）患者を対象とし、

baricitinibを4 mg又は8 mg投与した被験者のうち、投与12週目に米国

リウマチ学会の20%改善基準（American College of Rheumatology 20

responder index：ACR20）を達成した被験者の割合（ACR20改善率）

をプラセボ投与群と比較し、baricitinibの有効性を評価する。

副次目的：

ACR（20/50/N）改善率を用いてbaricitinibの用量反応関係を12週

間にわたって検討し、投与後12週目にモデルから予測される各

投与群とプラセボ投与群の反応を評価する。

ACR70改善率、ACRコアセットの各項目、28可動関節数に基づ

く疾患活動性スコア（Disease Activity Score Modified to Include

the 28 Diarthroidal Joint Count：DAS28）、欧州リウマチ学会

（European League Against Rheumatism：EULAR）による28関節

の改善基準（EULAR Responder Index based on the 28 joint count：

EULAR28）、DAS28及びSimplified Disease Activity Index

（SDAI）に基づく低疾患活動性及び寛解割合の推定を用いて、

baricitinibの各用量の有効性を12週間にわたってプラセボと比較

評価する。

Baricitinibの薬物動態を検討する。

有効性（ACR改善率）及び安全性（好中球数、赤血球数、リン

パ球数）の主要エンドポイントを用いて、用量又は曝露量との

関係を探索する。

健康評価質問票機能障害指数（Health Assessment Questionnaire –

Disability Index：HAQ-DI）による患者報告アウトカムを用い

て、12週間の試験期間を通じてbaricitinibの影響をプラセボと比

較評価する。

単盲検継続投与期（Part B）に、baricitinibの長期投与が各評価項

目（ACR20/50/70、ACR-N改善基準、ACRコアセットの各項目、

DAS28、EULAR28、SDAI、HAQ-DI）に及ぼす影響を検討す

る。

探索的目的：

骨マーカー及びインターロイキン6（interleukin-6：IL-6）や腫瘍

324324


壊死因子（Tumor necrosis factor alpha：TNF）などの全身性炎

症マーカーを用いて、RA疾患活動性の薬力学マーカーを探索す

る。

核磁気共鳴法（Nuclear Magnetic Resonance：NMR）を用いて

baricitinibが脂質に及ぼす影響を探索する。

試験デザイン本試験は、MTXを併用している日本人活動性 RA患者を対象とし

た、外来、無作為化、プラセボ対照、用量範囲探索、並行群間、二

重盲検投与期及びその後の単盲検継続投与期からなる第 IIb 相試験で

あった。baricitinib を MTX（6～16 mg/週）と併用し、二重盲検投与

期（Part A：1、2、4、8 mg/日又はプラセボ）は 12週間、単盲検継

続投与期（Part B：4、8 mg/日）は 52 週間、1 日 1回経口投与した。

Part Aでプラセボ、baricitinib 1 又は 2 mg投与群に割り付けられた被

験者は、Part B で baricitinib 4 又は 8 mg投与群に無作為に割り付けら

れた。

試験デザインを図 2.7.6.3.1-1に示す。なお、JADC 試験及び JADN 試

験と同時に進行していた JADA 試験の有効性、安全性及び薬物動態

の結果から、Part B における投与量の見直しが行われた。

Part B で baricitinib 8 mg投与群に割り付けら

れた被験者は、試験途中［治験実施計画書

以降］から baricitinib 4 mgの 1 日 1 回投与に切り替えられた。JADC

試験及び JADA 試験は外国で実施した第 II 相試験である。

LY=Baricitinib、MTX=メトトレキサート、

MTX-IR=MTX効果不十分、n=被験者数、QD=1 日 1 回、V=来院、W=週.

図 2.7.6.3.1-1. 試験デザイン（JADN 試験）

（JADN CSR Figure JADN.9.1.）

被験者数計画：Part Aではプラセボ投与群 48 例、baricitinib 各投与群 24 例

Part A割付：145 例（プラセボ投与群 49例、baricitinib 1、2、4 及び

8 mg投与群各 24 例）

Part A完了：142 例（プラセボ投与群 48例、baricitinib 1 mg投与群 24

W68

325325


例、2 mg投与群 23 例、4 mg投与群 23 例、8 mg投与群

24 例）

Part B 再割付：142例（baricitinib 4 mg投与群 71 例、8 mg投与群 71

例）

Part A 及び B 完了：109例（baricitinib 4 mg投与群 55 例、8 mg投与

群 54 例）

選択基準本試験に参加する患者は、以下のすべての基準を満たしていなけれ

ばならない。

［1］同意取得時に年齢が 20 歳以上 75 歳以下で、歩行可能な男性又

は女性患者

［1a］男性患者：妊娠の可能性がある女性パートナーに対して、

Visit 1 から治験薬の最終投与後少なくとも 3 ヵ月間まで、2 種類の医

学的に確実な避妊方法*を行うことに同意している男性

［1b］女性患者：妊娠中又は授乳中でなく、試験参加中に妊娠する

可能性がない女性

妊娠する可能性がある女性患者は、Visit 1 の血清妊娠検査によって

妊娠していないことが確認されており、治験薬の最終投与後から少

なくとも 1月経周期は 2 種類の医学的に確実な避妊方法*を行うか、

禁欲することに同意していること。

又は、以下に定義される妊娠の可能性がない女性患者

不妊手術（子宮摘出術、両側卵巣摘出術又は卵管結紮術）を受

けた女性

60 歳以上の女性

40 歳以上 60 歳未満で、少なくとも 12 ヵ月間月経が無い状態が

続いており、卵胞刺激ホルモン（FSH）検査によって妊娠の可

能性がない（FSH≥40 mIU/mL）ことが確認されている女性

マイヤー・ロキタンスキー・キュスター・ハウザー症候群

（MRKH）［先天性子宮膣欠損症（CAUV）とも呼ばれる］の

女性

*以下のそれぞれの方法を、1 種類の医学的に確実な避妊方法とみな

す（2 種類選択する）。

経口避妊薬

殺精子剤を含有するコンドーム

子宮内避妊器具

精管切除術を受けた男性（精液中に精子が含まれていないこと

を示す精管切除術後の適切な記録があること）［試験に参加す

る女性患者については、精管切除術を受けた男性がその患者の

唯一のパートナーであること］

［2］2010年度の ACR/EULAR の RA 分類基準に従って、成人発症型

の RA（診断日から 6 ヵ月以上、かつスクリーニング時 15 年を超え

てはならない）と診断されている患者（Aletaha et al. 2010）

［3］66/68 関節数に基づき、腫脹及び圧痛関節数がいずれも 6以上

と定義される活動性 RA を有する患者（Smolen et al. 1995）

［4］MTX を 12 週間以上日常的に使用しており、Visit 2 前 8 週間以

上、6～16 mg/週（週 2～3 回）の安定用量で投与されている患者。

MTX の用量は試験期間を通じて安定している必要があるが、安全上

の理由で減量することは可能である。葉酸の併用投与については、

標準的治療に従う。

［5］コルチコステロイド使用中の患者は、プレドニゾン換算で投与

326326


量が 10 mg/日を超えてはならず、Visit 2 前 6週間以上、同じ用量で

継続していなければならない。

［6］ACR の機能分類がクラス I、II 又は III の患者（Hochberg et al.

1992）

［7］C 反応性タンパク（CRP）の測定値が 0.5 mg/dL を超えるか、

赤血球沈降速度（ESR）が 28 mm/時を超える患者。CRP 及び ESR

は、治験担当医師の判断でスクリーニング期間中に 1 回再検査が可

能で、再検査の結果が基準を満たせば、患者を試験に登録可能であ

る。

［8］臨床検査値より、治験担当医師が、治験薬を投与しても患者に

許容できないリスクが生じないと判断した患者

［9］治験実施計画書に従って、静脈から十分な量の採血が可能な患

者

［10］信頼でき、試験期間を通じて試験に参加し、治験手順に従う

意思がある患者

［11］治験依頼者など及び実施医療機関を統括する治験審査委員会

の承認を受けた同意説明文書を読んで理解し、同意することが可能

で、来院時に提供されるすべての質問表を読んで理解することが可

能な患者

除外基準以下の基準のいずれかに該当する患者は、本試験から除外する。

［12］治験実施医療機関の担当者（治験担当医師、治験協力者な

ど）、又は担当者の近親者である。近親者とは、血縁関係であるか

法的な養子関係であるかに関係なく、配偶者、親、子、及び兄弟姉

妹である。

［13］治験依頼者又は Incyte の社員などである。

［14］未承認薬剤又はデバイスの適用外使用（本試験にて使用する

治験薬を除く）の試験に現在参加している。又は、試験に参加して

いたが過去 30 日以内に終了している。もしくは、医学的及び科学的

に本試験と同時に参加すべきではないと判断された医学的研究に参

加している。

［15］Visit 2 前 6 週間以内に非経口コルチコステロイドの関節内投

与、筋肉内投与又は静脈内投与を受けた患者

［16］Visit 2 前に NSAID の使用開始が 4 週間未満の患者。既に

NSAID を使用している場合、Visit 2 前 4 週間以上薬剤を安定用量で

使用し、試験期間を通じて安定用量の使用を継続しなければならな

い。

［17］過去に生物学的 DMARD による治療を受け、かつ有効性が不

十分であったため治療を中止した患者

［18］Visit 2 前の投与期間がエタネルセプトは 28 日未満、インフリ

キシマブ、トシリズマブ又はアダリムマブは 56 日未満、アバタセプ

トは 90 日未満、その他の生物学的 DMARD は薬剤の 5 半減期未満で

ある患者

［19］過去に本試験もしくは baricitinib の他の臨床試験に割り付けら

れたことがある患者

［20］時期を問わず、JAK 阻害剤の経口投与を過去に受けたことが

ある患者

［21］Visit 2 前 8 週間以内に安定用量の MTX やスルファサラジン

（3,000 mg/日以下）以外の DMARD（金製剤、シクロスポリン、ア

ザチオプリン、その他の免疫抑制剤など）を使用した患者

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［22］Visit 2 前 4 週間以内にタクロリムス水和物を使用した患者

［23］レフルノミドを Visit 2 前 12 週間以内に使用した患者（コレ

スチラミンの標準的な 11 日間の投与によってレフルノミドをウォッ

シュアウトした場合は、Visit 2 前に少なくとも 4 週間必要である）

［24］本試験で RA の活動性を適切に評価することが困難になるよ

うな活動性の線維筋痛症を有するか、若年性慢性関節炎、脊椎関節

症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎などの RA 以外の全

身性免疫疾患の診断を受けている患者。RA に伴う続発性シェーグレ

ン症候群の患者は除外しない。

［25］活動性血管炎の所見を有する患者

［26］フェルティ症候群と診断されている患者

［27］Visit 2 前 2 ヵ月以内に、試験で評価する対象の関節を手術し

た、もしくは試験中に手術が必要になると考えられる患者

［28］12誘導 ECG にて異常があり、治験担当医師が本試験への参

加により危険性が増すと判断した患者［例：バゼット法の補正 QT

間隔（QTc）が男性では 450 msec、女性では 470 msec を超える］

［29］スクリーニング来院中に 2 回測定した収縮期血圧が

160 mmHg を超えるか、拡張期血圧が 100 mmHg を超える、コント

ロールされていない動脈性高血圧の患者

［30］スクリーニング前 5 年以内にリンパ腫、白血病又は悪性腫瘍

を呈した患者。ただし、再発や転移の所見が認められない切除され

た子宮頸部上皮内癌や、スクリーニング前 3年以上再発の兆候が認

められない完全に切除された基底細胞又は扁平上皮皮膚癌は除く。

［31］治験担当医師が治験薬の投与による危険があるか、データの

解釈を妨げる可能性があると判断した心血管、呼吸器、肝、腎、胃

腸、内分泌、血液、神経疾患の既往があるか、現在併発している患

者。ただし、Visit 2 前 6 ヵ月以内に安定用量の甲状腺ホルモン補充

療法を受け、臨床的又は生化学的に甲状腺機能が正常である患者

は、試験に登録可能である。

［32］重要な活動性の神経精神疾患の所見が認められると治験担当

医師が判断した患者

［33］現在又は最近（スクリーニング前 30 日未満）、ウイルス、細

菌、真菌又は寄生虫に感染した患者

［34］スクリーニング前 6ヵ月以内に重篤な感染症（例：肺炎、蜂

巣炎、骨又は関節の感染）又は非結核性抗酸菌症に感染した患者

［35］Visit 2 前 90 日以内に症候性帯状疱疹又は単純ヘルペスに感染

した患者

［36］播種性又は複雑性帯状疱疹（例：複数の皮膚分節の感染、眼

部帯状疱疹、中枢神経系の感染）の既往がある患者

［37］ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の所見が認められるか、

ヒト HIV 抗体陽性の患者

［38］C 型肝炎ウイルス（HCV：HCV の存在が確認されている抗 C

型肝炎抗体陽性）を有する患者

［39］B 型肝炎ウイルス表面抗原陽性（HBsAg+）患者、又は B型肝

炎ウイルス表面抗原陰性（HBsAg-）であるが、HBs抗体と HBc 抗体

のいずれか、あるいは両方陽性（HBcAb+ and/or HBsAb+）でかつ

HBV-DNA 陽性［ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法を用いて2.1 の

Log copy/mL］の患者

注：HBsAg-患者で、HBs 抗体と HBc 抗体のいずれか、あるいは両方

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が陽性であるものの、HBV-DNA 陰性の患者は、試験参加可能とす

るが、少なくとも 1ヵ月ごとに HBV-DNA をモニタリングし、陽性

化が認められた場合は速やかに試験を中止し、肝臓専門医に紹介す

る（Tsubouchi et al.2009）。

［40］クォンティフェロンTB ゴールド検査の結果が陽性の患者。

結果が判読不能の場合、再検査が可能である。再検査も判読不能の

場合は患者を試験から除外する。クォンティフェロンTB ゴールド

検査を用いない場合は、精製ツベルクリン（PPD）検査を使用して

もよい。

- 結核の予防接種歴がない患者は、

スクリーニング時に PPD 検査を行い、約 2～3日後に 5 mm以上

の硬結が認められる。

- カルメット・ゲラン桿菌（BCG）などの結核の予防接種歴があ

る患者は、

PPD 検査、既往歴、胸部 X 線、その他の評価に基づいて、患者が

活動性又は潜伏性

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