248

0.5 1.0 2.0

5 Исторически проучвания (N=19,631)

Крайни цели Общо събития OR Odds Ratio (95% CI)

Всички СС събития 1422 0.79

СС смърт 712 0.83

Инсулт 533 0.68

ИСС 817 0.89

0.3 1 1.5 В ПОЛЗА В ПОЛЗА НА ЛЕЧЕНИЕТО НА КОНТРОЛАТА

Бета-блокерите – самостоятелно и в комбинация за лечение на артериалната хипертонияД-р Любомир БауренскиНационална кардиологична болница

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ

Бета-блокерите са медикаменти с полувековна история. Тяхното приложение за лечение на исхемич-ната болест на сърцето (ИБС) е утвърдено преди 45 години, за лечение на артериална хипертония (АХ) – преди 40 г., а техните ефекти за повлияване на сърдечната недостатъчност (СН) са обсъждани от преди около 30 г.

Днес, след толкова години, използването на тази група медикаменти е свързано с противоречиви мне-ния и най-вече това се отнася за индикацията АХ.

Дълги години бета-блокерите (ББ) и диурети-ците бяха лекарства на избор за терапия на АХ. Те са доказали своето водещо място по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата болестност и смъртност в мащабни, известни клинични проучва-ния и опити.

Доказано е, че терапията с бета-блокерите и диуретиците спрямо плацебо намалява мозъчния инсулт с 38%, ИБС – с 16%, сърдечната недостатъч-ност – с 52%, сърдечно-съдовата смъртност – с 21% и удвоява времето до развитие на терминална бъ-бречна недостатъчност.

В много големи клинични проучвания т. нар. „ста-ри” медикаменти (бета-блокери и диуретици), кои-то често са използвани в комбинация, не отстъпват на „по-новите” лекарства (калциеви антагонисти [КА] и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим [АСEи]). (Фиг. 2)

В проучването INVEST терапевтичната страте-гия атенолол/диуретик е равностойна на страте-гията верапамил/АСЕи в превенцията на сърдечно-съдовите събития при пациенти с АХ и ИБС и дори по-добра стратегия при изходно наличие на левока-мерна дисфункция.

В американските препоръки за диагностика и лечение на АХ – JNC V 1993 г. и JNC VI 1997 г., ББ и диуретиците се препоръчват като медикаменти на първа линия в терапията на АХ, в JNC VII 2003 г. – диуретиците са първа линия, а ББ – са със специал-ни индикации (ИБС, ангина, след миокарден инфаркт, асимптомна и симптомна СН).

В резултат на натрупаните напоследък данни за недостатъчно благоприятен ефект от лечението с ББ (предимно атенолол) върху СС болестност и смъртност при пациенти с АХ се стигна до отлив от приложението на този клас лекарства.

В последните години излязоха резултатите от някои много големи и важни опити, които доказаха превъзходството на терапията с КА и АСЕи пред конвенционалната терапия с ББ и диуретик.

Проучването ASCOT показа, че терапията, бази-рана на Amlodipin ± Perindopril, има предимства над атенолол ± тиазид върху всички главни СС усложне-

Първични крайни точки (RR + 95% CI)

HAPPHY* ББ vs Диур. 0.98 (0.80-1.20) n = 6569IPPPSH* ББ vs без ББ 0.99 (0.79-1.24) n = 6357CAPPP* ACE-и vs Кoнв. 1.05 (0.90-1.22) n = 10985STOP2* ACE-и vs Кoнв. 1.01 (0.84-1.22) n = 4418ANBP2* ACE-и vs Диур. 0.89 (0.79-1.00) n = 6083ALLHAT° ACE-и vs Диур. 0.99 (0.91-1.08) n = 9054STOP2* КА vs Кoнв. 0.97 (0.80-1.17) n = 4209NORDIL* КА vs Кoнв. 1.00 (0.87-1.15) n = 10881INSIGHT* КА vs Диур. 1.10 (0.91-1.34) n = 6321ALLHAT° КА vs Диур. 0.98 (0.90-1.07) n = 9048INVEST* КА vs ББ 0.98 (0.90-1.06) n = 22599ALLHAT° Бл. vs Диур. 1.03 (0.90-1.17) n = 24335SCOPE* AРБ vs Други 0.89 (0.75-1.06) n = 4506LIFE* AРБ vs ББ 0.87 (0.77-0.98) n = 9193VALUE AРБ vs КА 1.03 (0.94-1.14) n = 15245

Нови Старипо-добри по-добри

Фиг. 1. Бета блокери + диуретици в лечението на хипер-тонията

Фиг. 2. Опити с „Нови” с/у „Стари” Медикаменти

Наука Кардиология 6/2007

249

Опит Б-блокер Ср. въз-раст

Пулсово налягане

Резултат

МRС еlderly

Atenolol vs плацебо vsдиуретик

70 г. 94 mmHg Диуретикът превъз-хожда атенолол в коронарната и мозъч-ната превенция

НЕР Атенолол/ без лечение

69 г. 97 mmHg Без ефект в/у коронар-ните събитияРедукция на мозъчния инсулт

LIFE Atenolol vs Losartan

67 г. 76 mmHg Лозартан - по-добър от атенолол в редук-цията на СС смърт-ност и мозъчен инсулт

АSCОТ Atenolol±Dvs amlodipine ±perindopril

63 г. 70 mmHg Амлодипин ± Перин-доприл > Атенолол ± Диуретик в редукция-та на смъртността и коронарните и моз. събития

Табл. 1. Опити с -блокери (атенолол) при възрастни хи-пертоници

ния, общата смъртност и новооткрития диабет при сравнимо понижение на АН.

Причината за недобрия ефект от лечението с ББ до голяма степен е свързана с факта, че в повече-то от тези проучвания е използван медикаментът атенолол.

Може да се каже, че атенолол (класическият ББ) не е иделният ББ. Той има ограничено 24-часово действие, индуцира метаболитни нарушения, не по-добрява съдовия комплаянс (не понижава адекватно систолното АН). Това го прави неподходящ за меди-камент на първа линия при възрастни хипертоници със систолна хипертония. Поставя се въпросът дали точно атенолол трябва да бъде референтният ББ.

Притеснението относно използването на ББ (и диуретици) е свързано с индуцираните от лечени-ето метаболитни промени, с неспособността на атенолол да намали сърдечно-съдовите събития и да редуцира левокамерната хипертрофия (ЛКХ). От друга страна някои по-нови ББ нямат толкова небла-гоприятни метаболитни въздействия и могат да се използват и при възрастни хипертоници.

Стигна се до някои крайни тенденции за измест-ване на ББ на задни позиции, каквито се съдържат в

препоръките на британското хипертонично друже-ство от 2006 и 2007 г. (фиг. 3) В тази схема ББ не се препоръчват за рутинна начална терапия на АХ.

Не се препоръчва комбинация от ББ и диуретик, поради повишен риск от развитие на захарен диа-бет. При пациенти ≤55 г. първи избор на начална те-рапия е АСЕи (или ангииотензин-рецепторен блокер, ако АСЕи не се понася).

В новите европейски препоръки за лечние на АХ (2007, Guidelines for Management of Arterial Hypertension) се запазва мястото на ББ като равнопоставени с другите групи антихипертензивни лекарства, така че всеки един от класовете медикаменти може да бъде първи избор в терапията. Петте главни класа антихипертензивни агенти – тиазидни диуретици, калциеви антагонисти, АСЕ-инхибитори, АРБ и ББ са подходящи за начална и поддържаща антихипертен-зивна терапия самостоятелно или в комбинация. Из-рично е подчертано обаче, че ББ, особено в комбина-ция с тиазиден диуретик, не трябва да се използват при наличие на метаболитен синдром и при висок риск от развитие на захарен диабет.

В европейските препоръки за хипертония от 2007 г. е записано, че главната полза от антихи-пертензивното лечение се дължи на понижението на АН само по себе си. При много пациенти е не-обходим повече от един медикамент в лечението, така че идентифицирането на медикамент на първи избор не е от толкова голямо значение. Съ-ществуват обаче определени състояния, при кои-то е доказано превъзходството на едни лекарства спрямо други като начална терапия или като част от комбинация.

ББ са особено подходящи при лечение на АХ в комбинация с ИБС (ангина, преживян миокарден инфаркт), сърдечна недостатъчност, тахиа-ритмия.

Млади (<55години) Възрастни ( 55 години) или черна раса

Стъпка 4Резистентна хипертония

Стъпка 1

Стъпка 2

Стъпка 3

А C или D

A + С или А + D

A + C +D

Добавете: допълнителен диуретик или -блокер или -блокер

Клинично събитие Избор на медикамент

Предшестващ мозъчен удар

Всеки от антихипертен-зивните агенти

Преживян МИ ББ, АСЕи, АРБ

Ангина пекторис ББ, КА

Сърдечна недостатъчност диуретици, ББ, АСЕи, АРБ

Предсърдно мъждене - рекурентно - перманентно

АРБ, АСЕиББ, неДХП КА

Тахиаритмия ББ

БН / протеинурия АСЕи, АРБ, бримков диу-ретик

ПСБ КА

ЛК дисфункция АСЕи

Табл. 2. Клинични състояния и предпочитани антихипер-тензивни медикаменти

Фиг. 3. Препоръки на Британската асоциация по хиперто-ния за комбинирана антихипертензивна терапия. A: ACE-инхибитор или АРБ; C: калциев антагонист; D: диуретик (тиазиден)

250

Други индикации за лечение с бета-блокери са ми-трален клапен пролапс, глаукома, мигрена, тахикар-дия, тревожност, хипертиреоидизъм, есенциален тремор, хипертрофична обструктивна кардиоми-опатия.

ББ са подходящи за лечение на хипертоници с наднормено тегло в млада и средна възраст. В про-учванията MRC, IPSSH, MAPHY, UKPDS ББ като пър-ва линия на терапия са по-ефективни от плацебо и диуретици и поне равни на АСЕи в превенцията на коронарните събития при тази група пациенти (ко-ронарните усложнения са много по-чести от мозъч-ните при по-младите хипертоници).

Ползата от бета-блокадата при хипертоници в млада и средна възраст се състои в следното:

1. Намалявнето на АН само по себе си (както и при други медикаменти) води до понижение на риска от мозъчен инсулт.

2. ББ намаляват риска от МИ (бета1-блокадата

инхибира токсичния ефект върху СС-система от хронично повишената симпатикусова нервна акти-вация).

3. Това води до намалена работа на сърцето, увеличено време на диастолно пълнене, забавяне на атероматозната прогресия, намаляване на риска от руптура на плаката, ефективна регресия на ле-вокамерната хипертрофия (ЛКХ).

ББ И ЛКХПри млади пациенти с АХ ББ водят до регресия

ЛКХ, доказана с ЕКГ и ехокардиография. Когато ЛКХ се оценява ехокардиографски, ББ като клас се оказ-ват по-малко ефективни в редукцията на хипертро-фията. Според други съобщения високата бета

1-се-

лективност осигурява ехокардиографска регресия на ЛКХ поне колкото АСЕ-инхибицията (атенолол е само умерено селективен).

Изолирана систолна хипертония (ИСХ) при възрастни и ББИСХ при възрастните се характеризира с:- Ниска плазмена ренинова активност- Нисък/нормален сърдечен дебит - Нееластични артерии (голямо пулсово налягане)- Нечувствителни бета-рецепториТакова хемодинамично състояние е неподходящо

за определени ББ от първа линия (атенолол и про-пранолол).

ББ и съдов комплаянсБета

2-стимулацията повишава, а бета

2-блокада-

та понижава съдовия комплаянс. Така неселективни-ят пропранолол влошава комплаянса, атенолол (само умерено бета

1-селективен) е неутрален, а агентите

с висока бета1-селективност (напр. бизопролол),

бета2/3

- вътрешна симпатикомиметична актив-ност (небиволол) или алфа-блокиращи качества (ла-беталол) подобряват комплаянса.

Централно затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2Това са състояния (особено при по-млади лица),

свързани с ендотелно възпаление и дисфункция, инсу-линова резистентност, значително повишена сим-патикусова активност и повишен сърдечен дебит, сърдечна честота и кръвно налягане – хемодинами-чен модел, който е много подходящ за бета

1-блокада.

Високата симпатикова нервна активация се асоции-ра с миокардно и съдово увреждане, ЛКХ и повишен риск от исхемични епизоди. Такава среда благопри-ятства бета

1-блокадата и е причина за добрите ре-

зултати от лечението с атенолол на млади или на средна възраст диабетици с наднормено тегло и АХ в проучването UKPDS (въпреки индуцираното пови-шение на HbA1-c).

Не всички ББ са еднакво ефективни в понижаване на АННаличието на бета

1-вътрешна симпатикоми-

метична активност намалява антихипертензив-ния ефект (xamoterol на практика води до покач-ване на АН).

Бета2-блокадата, чрез блокиране на бета

2-

вазодилататорните рецептори, понижава ан-тихипертензивното действие (неселективните пропранолол и надолол са по-малко ефективни от атенолол).

По-ниската ефективност на неселективните аген ти е особено изразена при пушачите, тъй като стимулираното от никотина адреналиново освобождаване и бета

1/бета

2-блокада води до не-

контролирана алфа-констрикция и изразен пресо-рен отговор.

Метаболитните нарушения (липиди, кръвна захар и инсулинова резистентност), индуцирани от ББ, могат да бъдат избегнати чрез използване на медикаменти с висока бета

1-селективност (би-

зопролол), бета2/3

-вътрешна симпатикомиметична активност (небиволол) или комбинирана бета- и алфа-блокада (лабеталол).

Според Препоръките за поведение при болни с АХ на Европейската асоциация по хипертония (2007) началото на лечението може да започне с приложе-нието на един медикамент, но може да се започне и с прилагането на комбинация от 2 медикамента в ниски дози.

Принципите на комбиниране на различните кла-сове антихипертензивни медикаменти са показани на фиг. 4. С плътни линии са обозначени препоръчва-ните (най-благоприятните) комбинации.

Комбинация от ББ и тиазиден диуретик- Това е най-честата класическа комбинация- Има доказана полза за намаляване на АН, СС

смъртност и заболяемост- Ефектът е адитивен

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ

252

Наука Кардиология 6/2007

253

- ББ намалява повишените плазмени ренинови нива, индуцирани от диуретиците, докато диуре-тикът намалява натриевата и водната задръжка, причинена от ББ

- И двата класа медикаменти имат неблагоприя-тен метаболитен ефект

- Ниските дози (особено на диуретика) са с дока-зана ефективност при намаляване на метаболит-ните странични действия.

Комбинирано лечение с ББ и КА - Има адитивен ефект върху АН- ББ потискат рениновата секреция и потенци-

рат вазодилатативния ефект на КА- Не се комбинират ББ с недихидропиридинови

КА.

Комбинирано лечение с ББ и АСЕ-инхибитори/ АРБ- Комбинацията няма адитивен ефект- Добавянето на ББ към АСЕи или АРБ не води до

допълнителен спад на АН- Вероятна причина е инхибиране на рениновата

секреция, натриевата задръжка и увеличаване на периферната вазоконстрикция от ББ. АСЕи веро-ятно са по-малко ефективни в това ниско рениново състояние

- Комбинацията ББ и АСЕи е показана при СН и след МИ.

Полезните антихипертензивни комбинации с ББ са показани на табл. 3.

ЗаключениеКъде е мястото на ББ в сърдечно-съдовата ме-

дицина понастоящем?При остра и хронична исхемия бета

1-блокадата

е главната опция от първа линия.При СН бета

1-блокадата е задължителна тера-

пия на втора линия след АСЕ-инхибицията, като на-последък става опция за първа линия.

Каква е обаче ролята на ББ при хипертонията?

Въпреки съществуващите противоречия, едва ли тяхното място трябва да бъде онова, отредено им от Британското хипертонично дружество. На базата на резултатите от рандомизирани, кон-тролирани проучвания при по-млади, вероятно с наднормено тегло или затлъстяване хипертоници (пулсово налягане <70 mmHg) бета

1-блокадата е раз-

умен избор за превенция на миокардния инфаркт. Избягването на бета

2-блокадата би премахнало

неблагоприятното взаимодействие с тютюнопу-шенето и риска от индуциране на захарен диабет тип 2 (както и бронхоконстрикция и импотент-ност). Терапия на втора линия би могла да бъде ниска доза диуретик или дихидропиридинов КА. Ал-тернативен избор като първа линия е АСЕи. При възрастните хипертоници (пулсово налягане >70 mmHg, отразяващо лош съдов комплаянс) първа линия диуретична терапия или дихидропиридинов КА се препоръчва, като ББ или АСЕи може да бъде втора линия. Избор на ББ, който подобрява съдовия комплаянс и не повлиява значимо метаболизма, е на-пълно логичен. При наличие на миокардна исхемия, ББ като първа линия на терапевтично поведение, независимо от възрастта и пулсовото налягане, е подходящата стратегия.

Книгопис1. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446

2. The seventh report of the Joint National Committee on Preven-tion, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pres-sure. JAMA May 21; 2003 – vol. 289

3. Dahlof B, Devereux RB ,Kjeldsen SE, Julius S , Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losar-tan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE), a randomized trial against Atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003 RT

4. Medical research council working party MRC trial of treatmen-tof hypertension in older adults. Br Med J 1992; 304: 405-12

5. Coope J, Warrender TS, Randomised trial of treatment of hyper-tension in primary care (HEP). Br Med J 1986; 293: 1145-51

6. Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Preventiion of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipin adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethia-zide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicen-tre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906

7. Uk Prospective Diabets Study Group Efficacy of atenolol and captopril in reducing the risk of macrovascular and microvas-cular complications in type 2 diabets:UKPDS 39 Br Med J 1998: 317:713-20

8. Pepine CJ, Handberg EM , Cooper-Dehoff RM,Marks RG, Kowey P, Messerli FH. A calcium antagonist VS a non-calcium antago-nist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease (INVEST), JAMA 2003:209: 2805-16

9. IPPPSH Collaborative Group-Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol J Hypertens 1985; 3;379-92

10. Wikstrand J, Warnold T. ,Tuomilehto J, et al. Metoprolol vs di-uretics in hypertension, Morbidity results from MEPHY study.Hypertension 1991; 17: 579-88

11. NICE clinical guidelines 34,Hypertension management of hyper-tension in adults in primary care ISBN I 84629-222-0 June 2006-08-01

12. ESH/ESC 2007 Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 2007; 25:1105 -1187

-блокери -блокери

ACE-инхибитори

АТ1-рецепторни

блокериКалциеви антагонисти

Диуретици

Фиг. 4. Възможни комбинации между различните антихи-пертензивни класове

А В

тиазиден диуретик дългодействащ Са антагонист

–блокер АСЕ инхибитор АРБ

Комбинират се медикамент от А с който и да е от В

Табл. 3. Двойни комбинации за лечение на АХ

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ