23. Cancerogenèse

1

Cancérogenèse

Faculté de médecine de ConstantineCours de 1e année résidanat Toxicologie

2013-2014Khaoula KOULOUGHLI

2

Plan : I. Introduction ; II. Cancerogenèse ; 1. Définition ; 2. Caractéristiques des cellules cancereuses ; 3. Mécanisme moléculaire des cancerogène ; 4. Etapes de la cancérogenèse ; 5. Principaux cancérogènes ; III. Evaluation ; VI. Conclusion.

3

I. Introduction :

• Cancer est un terme général appliqué à un grand groupe de maladies qui peuvent toucher n'importe quelle partie de l'organisme.

• L'une de ses caractéristiques est la prolifération rapide de cellules anormales qui peuvent essaimer dans d'autres organes, formant ce qu'on appelle des métastases (1).

4

I. Introduction :

• Des archéologues ont découvert au Soudan le squelette d'un homme ayant souffert d'un cancer métastatique il y a plus de 3 200 ans, le plus ancien jamais trouvé en rapport avec une maladie généralement associée au mode de vie contemporain (2).

5

I. Introduction : • Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde

à l’origine de 8,2 millions de décès en 2012.• Les types de cancer les plus fréquents ne sont pas les

mêmes chez les hommes et chez les femmes.• Les principaux types de cancer sont les suivants:1. Cancer du poumon (1,59 million de décès) ; 2. Cancer du foie (745 000 décès) ; 3. Cancer de l’estomac (723 000 décès) ; 4. Cancer colorectal (694 000 décès) ; 5. Cancer du sein (521 000 décès) ;6. Cancer de l'œsophage (400 000 décès) (1).

6

I. Introduction :

• Actuellement, environ 30% des décès par cancer sont dus aux cinq principaux facteurs de risque comportementaux et alimentaires: un indice élevé de masse corporelle, une faible consommation de fruits et légumes, le manque d’exercice physique, le tabagisme et la consommation d’alcool (1).

7

I. Introduction :

8

1. Définition II. Cancerogenèse

9

II. Cancérogenèse

10

1. Définition II. Cancerogenèse

• Ensemble de phénomènes pathologiques conduisant à la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse (13).

• Deux sortes de gènes, les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, ont un rôle fondamental dans l’apparition du cancer.

11

2. Caractéristique d’une cellule cancéreuse II. Cancérogenèse

1. Les caractères nucléo cytoplasmiques:

• Anisocytose : irrégularité de taille des cellules avec gigantisme cellulaire.

• ↑ du rapport nucléo cytoplasmique, ↑ du volume du noyau.

• Anisocaryose : irrégularité de taille des noyaux des cellules..• Répartition inégale de la chromatine.• Nucléoles volumineux, parfois multiples (12).

A. Morphologique

12


2. Les anomalies des mitoses :

• Mitoses plus nombreuses que dans un tissu normal.• Mitoses anormales caractérisées par :• Une répartition inégale du matériel chromosomique.• Ces critères de malignité sont rarement tous réunis,

parfois la cellule cancéreuse ne possède aucun.

A. Morphologique

13


3. Les anomalies chromosomiques des cellules cancéreuses :• Les plus nombreuses sont des modifications numériques ou de

structure qui n’ont aucun caractère spécifique.• D’autres sont spécifiques d’un type tumoral particulier, on

distingue :A- Les anomalies quantitatives :• Le nombre de chromosomes des cellules cancéreuses varie

considérablement contrairement à celui des cellules des tumeurs bénignes dont le nombre est proche de 46.

• On parle d’aneuploïdie : • Les cellules polyploïdes (multiple de 46) peu fréquentes (12).

A. Morphologique

14


B. Les anomalies qualitatives :• Présentes dans plus de 20 variétés de tumeurs et leucémie.• Les principales anomalies qualitatives :• Délétion : perte d’une partie d’un chromosome.• Translocation : transfert d’un fragment d’un chromosome

sur un autre.• La cytogénétique présente un grand intérêt dans le

diagnostic de certaines proliférations tumorales.• Exp : Leucémie myéloïde chronique LMC = anomalie du

chromosome 22 appelé chromosome Philadelphie t (9, 22) (q34, q11) (12).

A. Morphologique

15


• 4. Modification de la membrane cellulaire :• La membrane cytoplasmique et le manteau qui recouvre les

cellules cancéreuses présentent diverses modifications des constituants glycolipidiques et glycoprotéiques.

• Des modifications des caractères antigéniques des constituants membranaires, apparaissent avec perte des caractères normaux et acquisition d’antigènes de surface, qui sont susceptibles d’induire des réactions de défense de la part des macrophages, des lymphocytes cytotoxiques, et des lymphocytes B avec sécrétion d’anticorps (12).

A. Morphologique

16


1. Immortalité :• Les cellules transformées peuvent être cultivées indéfiniment.

Dans la plupart des cellules tumorales (90%) on observe un maintien des télomères au cours des réplications successives. Ceci est dû à la surexpression des télomérases, qui sont capables d’ajouter des séquences répétées à l’extrémité des chromosomes.

2. Perte de l’adhésivité :• Elle est liée d’une part à la forte augmentation de la charge

négative de la membrane cytoplasmique secondaire à la présence de résidus d’acide N-acétyl neuraminique dans les glycoprotéines de surface→ base du traitement de certains cancers par la neuraminidase.

• D’autre part le défaut de synthèse de la fibronectine par les cellules cancéreuses.

B. Fonctionnelle:

17


3. Perte de l’inhibition de contact :• Dans les cultures des cellules normales, le contact entre 2

cellules voisines stoppe les mitoses.• Dans les cultures des cellules cancéreuses, les cellules en

contact continuent à se multiplier et se recouvrent les unes des autres, ce fait explique le potentiel invasif des cellules cancéreuses.

• Dans la cellule cancéreuse il existe des troubles de l'adhérence cellulaire in vitro :

• Perte d'adhérence des cellules vis à vis du tissu conjonctif, joue un rôle dans la dissémination du cancer.

B. Fonctionnelle:

18


4. L’insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire :

• Par exemple : la perte du contrôle de la prolifération cellulaire par inactivation de p53.

5. L’échappement à l’apoptose :• Par exemple par l’hyper expression d’inhibiteurs

physiologiques de l’apoptose.6. Perte du "point de restriction:• Quand on supprime aux cellules normales certains facteurs

de croissance, celles-ci arrêtent leur cycle cellulaire en phase G1 (point de restriction), les cellules transformées continuent, elles, leur division.

B. Fonctionnelle:

19


7. Perte de la nécessité d’ancrage :• Pour leurs croissances les cellules épithéliales ont besoin d’un

ancrage sur un support. Les cellules transformées peuvent, elles, pousser en milieu semi liquide.

8. Tumorigénicité :• Injectées à des animaux immunotolérants (souris

athymiques), les cellules malignes sont capables de donner des tumeurs.

9. La capacité d’induire une neo-angiogenèse• Par modification entre activateurs et inhibiteurs de

l’angiogenèse. 10. Les capacités d’invasion et de métastases.

B. Fonctionnelle:

20


21

3. Mécanismes moléculaires de la cancérogenèse

22

1. Définition II. Cancérogenèse

23


• Tout gène cellulaire appelé proto- oncogène est susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un oncogène.

• càd un gène capable de conférer le phénotype cancéreux à une cellule normale eucaryote (18).

• Ils commandent la synthèse d'oncoprotéines (protéines stimulant la division) et déclenchent une prolifération désordonnée des cellule.

Oncogène SuppresseursGènes de

maintien de l’intégrité

APOPTOSETélomérase

24


• Rôle des oncogènes :

• L’activité des oncogènes est normalement régulée de façon à ce que ces oncogènes se limitent à un rôle d’activateurs du cycle cellulaire dans un tissu donné et à un moment précis de la différenciation ou du développement.




25


• Rôle dans la genèse tumorale : • L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une

activation anormale du proto- oncogène, le mode d’action dominant permet d’expliquer l’absence à ce jour de mutation germinale au niveau des proto- oncogènes → létale pour le fœtus.

• Les oncoprotéines font partie intégrante de la signalisation de la cellule.

• On peut ainsi distinguer plusieurs classes d’oncoprotéines en suivant l’ordre logique de la signalisation cellulaire.




26


1. Les facteurs de croissance : (assurent une boucle de régulation autocrine) :

Ex : proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (fibroblast growth factor).

Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) :• Ces facteurs sont généralement sécrétés par des fibroblastes.• Ce sont des protéines qui activent la migration et la

multiplication de cellule cibles. • Le rôle le plus important des fibroblastes, est de maintenir

la matrice extracellulaire des tissus conjonctifs, et de réparer les lésions dues à un traumatisme.

• Ils servent aussi à réguler l'organisation et la différenciation des cellules des tissus environnants.




27


2. Les récepteurs transmembranaires des facteurs de croissance :• Permettent normalement aux facteurs de croissance de se fixer sur les

cellules et, par là, d'agir. • Lorsque ces gènes subissent certaines mutations, l'activité du récepteur

s'en trouve exacerbée, même en l'absence de facteur de croissance.Ex : le proto-oncogène ErB 2 code pour le récepteur à l’EGF (epidermal

growth factor). • ErbB2 code pour une protéine transmembranaire ayant la structure d’un

récepteur de la surface cellulaire, dont la partie intracellulaire a une activité tyrosine kinase.

• L'activation de cet oncogène est pratiquement toujours le résultat de l’amplification du gène normal.

• La surexpression d’ErbB2 entraîne l’activation constitutive du signal de phosphorylation de la tyrosine favorisant la croissance.

• Amplifié dans environ 27 % des cancers du sein avancés.




28


3. Les protéines G ou protéines membranaires liant le GTP :

Exemple : proto-oncogènes de la famille ras.• La famille des proto-oncogènes RAS comprend trois

gènes bien caractérisés HRAS, NRAS et KRAS. Les protéines issues de ces gènes ont un poids moléculaire de 21 000 daltons, d’où leurs noms p21.

• Elles sont localisées à la face interne de la membrane cytoplasmique.

• Leur activation est déclenchée par l’intermédiaire de récepteurs membranaires dont l’EGFR (17).




29





30


3. Les protéines G ou protéines membranaires liant le GTP :

• Les protéines RAS jouent un rôle «d’interrupteur» au sein des voies de signalisation et oscillent entre deux états :

• Un état actif où elles sont liées au GTP, ce qui permet transitoirement l’interaction de RAS avec d’autres molécules intracellulaires effectrices et l’activation de différentes voies de signalisation.

• Un état inactif où elles sont liées au GDP (17).




31


4. Les tyrosines protéines kinases membranaires :Ex : BCl2. • Initialement identifié comme un gène situé dans

un point de cassure chromosomique dans certaines formes de leucémies,

• BCL2 s'est avéré coder pour une protéine capable de rallonger la durée de vie d'une cellule en empêchant l’apoptose.




32


4. Les tyrosines protéines kinases membranaires :BCL2• BCL2 code pour un régulateur de la perméabilité de la

membrane mitochondriale. • Les lésions mitochondriales et l’écoulement des

composants mitochondriaux dans le cytoplasme représentent l'un des principaux signaux qui conduisent une cellule à l’apoptose.

• En aidant à maintenir fermés les méga canaux mitochondriaux, et empêche cet écoulement et permet ainsi la survie des cellules qui auraient été autrement éliminées par un processus physiologique.

5. Les protéines kinases cytosoliques.




33


6. Les protéines à activité nucléaire :• Contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant

avec l’ADN.Ex : proto-oncogène ErbA codant pour le récepteur aux

hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos, jun et c-myc

MYC : • MYC code pour un facteur de transduction qui est

rapidement activé après la stimulation de la croissance et qui est nécessaire pour que la cellule entre dans le cycle. Myc transactive un certain nombre d'autres gènes cellulaires et a une large gamme d'effets moléculaires (un phénomène qui peut expliquer l’activation de Myc dans différents types de cellules cancéreuses).




34


1. Mutation ponctuelle ou délétion ; 2. Remaniement chromosomique.

3. Amplification génique ; 4. Autres : Intégration virale.

Mécanismes d’activation des proto-oncogènes




36


1. Mutation ponctuelle ou déletion :• Dans une séquence codante pour un proto-oncogène

aboutissant à une modification fonctionnelle de l’oncoprotéine.

• Faux-sens entraînant la substitution d’un acide aminé par un autre, sont capables d’activer des proto-oncogènes en oncogènes, en touchant par exemple un site catalytique ou en entraînant une activation substitutive de la protéine.

• Ex : mutation faux-sens et activation de la famille ras aboutissant à un blocage en conformation active, liée au GTP.

Mécanismes d’activation des oncogènes




37


Délétion :Les délétions, qui aboutissent le plus souvent à une perte de fonction, peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles touchent une région régulatrice.

Ex : l’activation du proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur à l’EGF peut résulter de la délétion de la partie extra-membranaire et le domaine kinase intra cytoplasmique est alors actif de façon constitutive.





38


2. Remaniement chromosomique :• Des altérations chromosomiques (translocations,

inversions…) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la formation d’un gène hybride généré par la fusion de régions codantes entraînant la synthèse de protéines chimériques non fonctionnelles.

• Ex : Les translocations sont constamment observées dans les rhabdomyosarcomes alvéolaires.





39


3. Amplification génique :• Le nombre de copies du proto- oncogène sont

fortement augmentées provoquant la sur expression de l’oncoprotéine, elle touche surtout les gènes de la famille MYC souvent amplifiés dans les tumeurs solides.

Ex : * Carcinome à petites cellules du poumon × 20 c- myc * Rétinoblastome × 20-75 n- myc (18).





40


Intégration virale :

• Un virus s’insère dans ou à proximité d’un proto- oncogène activant son expression ou formant une protéine hybride.

• Ex : Virus de l’hépatite B dans l’hépatocarcinome (18).





41


Conséquence de l’activation des oncogène : Effet acquis : * stimulation de la prolifération ; * ↑ de la synthèse du facteur de croissance (PDGF) ; * ↑ de la synthèse du récepteur du facteur de

croissance ; * ↑ de la synthèse des protéines transductrices ; * ↑ de la synthèse du facteur de transcription.





42


Fonction des gènes suppresseurs : • Ces gènes sont des régulateurs négatifs de la

croissance cellulaire, leur altération peut contribuer au processus tumorigène.

• Ces gènes ont la capacité d’induire l’apoptose. • L’action cellulaire récessive : une altération des deux

allèles est nécessaire à l’obtention d’une perte d’activité.

• Différentes familles de gène suppresseurs : • DCC, WT1, Rb1,p53.




43


Rôle dans la genèse tumorale :

• Deux étapes sont nécessaires : * 1e étape, somatique (cancer sporadique) ou germinale

: cancer héréditaire présence de facteurs de prédisposition.

* 2e étape : somatique : atteinte du second allèle aboutit à l’émergence d’un clone de cellule transformées qui pourra donner naissance à une tumeur (18).




44


• Il peut s’agir de mutation, de délétions, d’insertion, d’anomalie de méthylation des promoteurs inhibant la transcription.

• La voie biologique contrôlant la transition G1/S et

passant par les gènes suppresseurs P53, P16, et RB est la voie la plus fréquemment altérée dans les cancers (18).

Mécanisme d’inactivation du gène suppresseur




45


1. Les mutations de gènes : • RB1 : sa mutation entraîne le rétinoblastome si elle touche deux allèles. On

distingue deux formes : • Rétinoblastome héréditaire, les deux yeux sont touchés avec d’autres Tumeurs

(ostéosarcome). Il y’a une prédisposition car le sujet naît avec une délétion 13q14 qui entraîne la perte de RB1.

• Le rétinoblastome non héréditaire, coïncidence de deux mutations et perte de 2RB1.

• Chez l’adulte, les mutations du RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petite cellules.

• P53 : il arrête temporairement le cycle de la cellule et stimule la réparation en cas d’altération de l’ADN, sa perte est décrite dans de nombreuses Tm solides : sein, poumon, colon.

2. Les délétions : • Entraînent la perte du gène suppresseur. Ex : p53 localisé en 17p.

Mécanisme d’inactivation du gène suppresseur




46

II. Cancérogenèse

47


1. Système de réparation des mésappariements (mismatch repair) :

• Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication (dérapage de l’ADN polymérase ou DNA polymerase slippage)

• Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6

• Implication clinique : l’altération constitutionnelle de ces gènes est à l’origine du cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome HNPCC (Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui représente une des premières cause de cancer colorectal héréditaire touchant exclusivement l’adulte.




48


2. Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair) :

• Il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux (UV, carcinogènes chimiques).

• Implication clinique : l’altération constitutionnelle des gènes du système excision resynthèse prédispose à des maladies caractérisées par une hypersensibilité aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum.




49


• Télomère : Complexes de DNA et de protéines constituants l’extrémité des chr et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales régulateurs du nbr de réplications programmées pour une cellule.

• La télomérase est une enzyme qui, lors de la réplication de l‘ADN chez les eucaryotes, permet de conserver la longueur du chromosome en ajoutant une structure spécifique à chaque extrémité : le télomère.

• les télomères se raccourcissent progressivement de division cellulaire en 1 autre, phénomène lié à l’incapacité des DNA-polymérases à répliquer les extrémités ADN linéaires des Chr eucaryotes.

• Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales.

• Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.




50


• Le cancer résulte d’un défaut de mort cellulaire des cellules transformées par inhibition (échapement) de l’apoptose phénomène fondamental et précoce de carcinogénèse.

• Ex : • Dans 25 % des cancers du sein une résistance à

l’apoptose induite par le TNFα est observée.• Survie de cellules anormales ;• Absence de suicide cellulaire.




51

5. Etapes de la cancérogenèse 1. Initiation ;2. Promotion ;3. Progression.

53

5. Etapes de la cancérogenèse :

• Définition : Atteinte de l’ADN par un cancérogène génotoxique dit « initiateur », c’est un phénomène irréversible.

Initiation Promotion Progression

54


• Définition : • Processus épigénitique (non génotoxique) induit par

un promoteur entraînant la stimulation de la sélection des cellules initiées.

• C’est un phénomène réversible.• Mécanismes :• Sélection positive : stimulation directe des cellules

initiées (promoteurs mitogènes).• Sélection négative : destruction des cellules

normales (promoteurs cytotoxiques) et meilleure croissance des cellules initiées.


55


• Les promoteurs mitogènes :• Endogènes : Hormones stimulant la prolifération

cellulaire : Oestrogènes (cancer du sein, foie) – Prolactine (Sein) – H. Thyroïdiennes (Cancer thyroïde).

• Exogènes : Composés stimulant la prolifération cellulaire : Esters de Phorbol – Phénobarbital (cancer du foie).

• Les promoteurs cytotoxiques : Tetrachlorure de Carbone (Cancer du foie).


56


• Phase clinique : étape finale dans le développement du cancer.

• La néoplasie est cliniquement détectable• Survenue de métastases.


57

6. Principaux cancérogène 1. Agents chimiques; 2. Agents physiques ; 3. Agents biologiques.

58

A. Cancérogène génotoxique: La tumeur est initiée en provoquant des lésions de l’ADN.

B. Cancérogène épigénétique: Ces substances n’altèrent pas l’ADN mais favorisent la croissance des tumeurs induitespar un cancérogènes génotoxiques (promotion) selon différents mécanismes.

6. Principaux cancérogène Agents Chimiques

59

1. Mutagènes : • Cancérogènes génotoxiques = initiateurs ;• Détectables par les études de mutagenèse ;• Atteinte du patrimoine génétique ;• Avec ou sans seuil (selon le mécanisme). 2. Non Mutagènes :• Cancérogènes épigénétiques = promoteurs• Non détectables par les études de mutagenèse ;• Pas d’atteinte du patrimoine génétique ;• Altération de la croissance cellulaire, de l’expression

des gènes avec seuil (13)⇒ .


60

1. Cancérogènes génotoxiques:


Cancérogène à action directe (cancérogène ultime)

Pré-cancérogène

Sont des électrophiles et peuvent se lier à l’ADN et à d’autres macromolécules.

Nécessitent une bio activation pour devenir des cancérogènes ultimes, soit directement, soit/la formation de cancérogènes intermédiaires

Ex : les époxydes d’alkyle et d’aryle, les lactones, les ester sulfates.

Ex : les HAP bio transformation/ Cyt P450 benzo [a] pyrènese fixe sur le résidu guanine transversion de type G-T.

61

A. Cancérogènes génotoxiques:Activation des pré-cancérigènes : 1. Formation d’époxyde : Benzo [a] pyrène :


62

A. Cancérogènes génotoxiques:Activation des pré-cancérigènes : 1. Formation d’époxyde : Aflatoxine B1 :


63

A. Cancérogènes génotoxiques:Activation des pré-cancérigènes : 2-acétyl amino fluorène (AFF) 7,12 dimethylbenzanthracène

(DMBA) :


64

A. Cancérogènes génotoxiques:• Produits organiques :• Goudron : dibenz [a-h] antracène : cancer de la peau.• Amines aromatiques : aminoazotoluène (teinture), N-

glucuronides.• N- hydroxyarylamine / N-hydroxylamin (2-naphtylamine )

cancers de la vessie.• Nitroso :NNK( 4Methyl nitrosamino-)-1-(3-pyridyl)-1butanone :

cigarette. • Produits inorganique :


As Cancer du poumon

Cd Cancer du poumon / prostate

Ni Carcinome nasolaryngé, pulmonairegastrique,rénal

Be Cancer du poumon

Fibres d’amainte

mésothéliome (cancer de la plèvre )cancer broncho-pulmonaire primitif

65

A. Cancérogènes génotoxiques:Lésions de l’ADN : Effets des électrophiles sur l’ADN : • Liaison covalente avec les atomes nucléophiles de

l’ADN; ce qui produira deux types d’altérations. • Formations d’adduits sur N7 guanine. • Alkylations (méthyl, éthyl) sur O6, N7 guanine. Effets des radicaux libres et ERO sur l’ADN : • Lésions multiples (pantage, cassure de brin, oxydation

de bases) => mutation.


66

2. Cancérogènes épigénétiques :


Co-Cancérogène Les promoteurs

Aggravent les effets des cancérogènes génotoxique en

cas d’administration simultanée:• Augmentation de la

concentration de l’initiateur ;• Augmentation de l’absorption,

de la bioactivation, diminution d’élimination.

• Pertirbation de la fidélité de la réparation de l’ADN.

• Potentialise les effets des initiateurs.

•Stimulation de la prolifération cellulaire : phénobarbital, thio-

urée. • Cytotoxicité : CCl4.

• Inhibition des communication intercellulaire.

• Immunosuppression.

L’oxyde ferrique ou l’amiante favorise la recapture cellulaire des cancérogènes.

Alcool : modification de la perméabilité des membranes cellulaires ce qui

facilitera le passage des cancérogènes. Modification du statut nutritionnel : suceptibilité au cancer (perte de la

capacité antioxydante).

67

La cible de ces cancérogenèses est l’ADN soit :

• Directement par altération des bases, destruction du désoxyribose, ruptures des brins d’ADN.

• Ou indirectement par radiolyse de l’eau.

6. Principaux cancérogène

Agents Physiques

68

• Les altérations génétiques des cellules peuvent être secondaires à l'incorporation (intégration) du génome viral dans le génome cellulaire. Ex : Papillomavirus.

6. Principaux cancérogène

Agents Biologiques

69

• Le lien de causalité directe entre une substance désignée comme cancérogène et la production d’un cancer avéré est extrêmement difficle à établir en raison des facteurs suivant:

70

1. Temps de latence : la tumorigenèse demande une durée de 20 à 40 ans, alors que l’initiation est un phénomène précoce. Cad le cancer est considéré comme une pathologie différée à point de départ précoce à l’exception des tumeurs néonatales.

2. Incertitudes sur un seuil d’action cancérogène : manque de connaissance des effets des très faibles doses répétées et l’importance du fractionnement des doses peut faire aujourd’hui douter de la réalité d’un seuil.

3. Effets aléatoire des initiateurs : seuls quelques gènes critiques (oncogène, gènes suppresseurs, gènes anti-apoptotiques) paraissent véritablement à la base de la cancérogenèse. La majorité des gène altérés par les initiateurs ne représenteraient qu’un épiphénomène.

71

4. Implication forte de l’héridité : le polymorphisme des gènes impliqués dans les biotransformations métaboliques et dans la réparation de lésions de l’ADN peut intervenir respectivement dans l’hypersensibilité à l’action des cancérogènes et dans la prédisposition au cancer.

5. Implication forte des mécanismes associés acquis: ex : inhibition, induction des enzymes métaboliques (phase I et II) et des enzymes de détoxification des expèces radicalaires, mécanisme d’immunodépression (notamment les NK), affections associés (HBV, HBC, CMV), et des dépletion en glutathions (1).

72

6. Principaux cancérogène Classification des substances cancérogènes

73

VI. Etude de la cancérogenèse

74


1. Etudes épidémiologiques : BUT: déterminer le lien de causalité entre• l’exposition à un facteur (facteur à risque) et• l’effet sur la santé (développement d’un

cancer) chez la population.2. Etudes expérimentalesBUT: identifier le potentiel cancérogène d’une

substance (cancéro et mutagenèse):• in vivo ou in vitro pour en estimer le risque

chez l’Homme (13).

75

VI. Etude de la cancérogenèse 1. Epidémiologiques :A. Etudes prospectives : • Mesure de l’exposition AVANT la survenue de

l’évènement exposition antérieure à l’étude• Ex: mesure de la consommation journalière de tabac et

observation de la survenue de cancer au cours du suivi des sujets.

B. Etudes rétrospectives : • Mesure de l’exposition APRES la survenue de

l’évènement. • Exposition postérieure à l’étude

Ex: demande de la consommation de tabac des 10 dernières années à des sujets ayant déjà un cancer (13).

76


2. Etudes expérimentales : A. Etude à long terme ; B. Tests de dépistage rapide; C. Test de cancérogenèse limitée ; D. Les biomarqueurs ; E. Les marqueurs tumoraux.

77

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : A. Etude à long terme : OCDE 451 étude de cancérogenèse : • Principe : • La substance d’essai est administrée quotidiennement à

différents groupes d'animaux, pendant la plus grande partie de leur vie, à des doses progressives et habituellement par la voie orale.

• Les animaux sont observés attentivement pendant la période d'administration afin de déceler d'éventuels signes de toxicité et le développement de lésions néoplasiques.

• Les animaux qui meurent ou sont sacrifiés en cours d'essai sont autopsiés et, au terme de l'essai, les animaux survivants sont sacrifiés et autopsiés.

78

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : A. Etude à long terme : OCDE 451 étude de cancérogenèse : 1. Espèce : rongeurs. 2. Nombre et sexe : au moins 50 de chaque sexe.3. Groupe de dose : au minimum 3 goupe de dose et un

groupe témoins. 4. Administration : La substance à tester est normalement

administrée par voie orale, soit dans la nourriture ou l'eau de boisson, soit par gavage. Peut aussi se faire par inhalation ou par voie cutanée.

5. Durée : administration quotidienne 7/7 (par inhalation 6H/jr 7/7) pendant 24 mois pour le rat, 18 mois pour la souris.

79

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : A. Etude à long terme : OCDE 451 étude de cancérogenèse : 6. Observation : • Un examen de la morbidité ou de la mortalité est

effectué quotidiennement. • Poids corporel, consommation de la nourriture, de

l’eau, et autres mesures. • Examens d’hématologie, biochimie clinique, et

autres mesures. • Examen macroscopique des organes ; • Examen histologique.

80

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : B. Test de dépistage rapide : 1. Tests pour cancérogenèse / mutagenèse

• Même si les mutagènes ne sont pas tous cancérogènes la relation entre les deux est si étroite que les tests de mutagenèse sont effectuées fréquemment pour le dépistage rapide des potentialités cancérigènes des produits.

• De nombreux test sont développer pour la recherche : - Des lésions d’ADN (formation d'adduits, rupture des brins de

DNA) ;- Des mutations ;- Des lésions chromatiniennes (aberrations, échange, formation

de micro noyaux).

81

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : B. Test de dépistage rapide : 1. In vitro :Test sur bactérie (test d’ames) : • Utilise Salmonelle typhi His (-) à la suite d’une mutation

elle devient His (+) => Pousse en milieu sans histidine. • Ce test est facile et relativement peu coûteux mais il est

inutile en cas des substances à haute activité bactéricide ou bactériostatique.

Testes sur les champignons : • Tests de mutation génique avec saccharomyces cervisiae

adénine dépendante , en état normal- champignon blanc) , mutation ; (champignon rouge).

82

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : B. Test de dépistage rapide : In vitro :Test sur cellules de mammifères en culture : • Tests sur lymphoblastes humains ,lymphomes de souris :• Exp : cellule de lymphome de souris sont hétérozygote au

niveau du locus TK+/-, sous l’action d’un mutagène TK -/-.• Tous les deux peuvent se développer dans un milieu de

culture normal mais le type TK-/- se développera aussi dans un milieu contenant du 5-bromo-2’-deoxyuridine.

83

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : B. Test de dépistage rapide : In vitro :Test des micronucleus : • Repose sur l’existence dans certaines cellules rouges des

granules de chromatine appelés corps de Howell-Jolly. • Le test de micronucleus utilise en principe l’amplification

de ce phénomène par des agents clastogènes des chromosomes.

• On analyser le nombre des érythrocytes polychromatiques.

84

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : B. Test de dépistage rapide : In vivo : • La réalité d’un effet mutagène qui a apparaît dans des

testes sur les bactéries ou même sur culture de cellules des mammifères est très aléatoire .C’est qui fait la valeur des testes in vivo.

• L’analyse des caryotypes à la métaphase :Consiste à traiter les animaux par une substance et après un certain temps on examine au microscope les chromosomes d’un tissu à division active après blocage du stade anaphase, parmi les cellules observés les lymphocytes circulants chez le rat.

85

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : C. Test de cancérogenèse limitée:

1. Tumeur de la peau de la souris :• La peau de la souris répond par la formation de carcinomes et des

papillomes à des applications topiques des produits chimiques définis par la présence des enzymes capables de convertir les molécules en métabolites actives.

2. Adénome du poumon de la souris de souche A :• Des évidences positives de cancérogenèse peuvent être obtenues

environ 24 semaines avec quelques produits.3. Foyers hépatiques de rat :• On a montré l’apparition des foyers distincts avant le développement

des hépato carcinomes. Des modifications enzymatiques peuvent être détectées chez les rats.

• Ces foyers peuvent être observés dans les trois semaines qui suivent l’exposition ; et sont fréquents après 12-16 semaines.

86

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : D. Biomarqueurs : • Bio marqueurs d’exposition d’initiation :• Les adduits d’ADN peuvent être mis en évidence et quantifiés

avec un cancérogène radio marqué. L’initiation peut être aussi déterminée*.

• Cette procédure a été appliquée à la détermination de l’exposition à l’aflatoxine B1, au benzo [a] pyrène et aux nitrosamines.

• Bio marqueurs de promotion :• De nombreux changements biochimiques ont été constatés, ces

changements comprennent l’accumulation de l’activateur du plasminogéne et une synthèse accrue de prostaglandine.

• Des activités enzymatiques (G6P et ATP) diminuent, d’autres augmentent ( gamma glutamyl transpéptidase**).

87

VI. Etude de la cancérogenèse 2. Etudes expérimentales : E. Marqueur tumoraux : • Les marqueurs peuvent être dosés dans le sang ou dans les urines

du patient pour aider au diagnostic ou, de préférence, lors de la surveillance d'une tumeur.

• Ils peuvent également être détectés sur les coupes histologiques dans les tissus tumoraux (grâce au développement des techniques d'immunohistochimie), prélevés par biopsie ou lors d'interventions chirurgicales

• Exemples de marqueurs tumoraux• Cancer de la prostate : PSA ;

Cancer testiculaire : a FP ou b HCG ;Cancer du pancréas : CA 19-9 ; Cancer sein : CA 15-3 ; Cancer ovarien : CA 125 ;Cancer colo-rectal : ACE et CA 19-9.

88

IV. CONCLUSION :• La découverte et la compréhension des

mécanisme de la cancérogenèse ouvre la voie pour :

• La prévention : par soustraction de l’exposition à un carcinogène exogène chez les sujets à risque.

• Le dépistage : des sujets à risque + surveillance adaptée en vue d’un diagnostic précoce et meilleur pronostic.

• Les thérapeutiques et les recherches sont en plein essor pour débrancher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques comme la thérapie génique.

89

• Beaucoup de vaccins et de médicaments ont été testés, et des milliers d'essais thérapeutiques effectués, à partir des cellules prélevées sur Henrietta Lacks, une jeune femme noire américaine morte dans la misère en 1951, à l'âge de 31 ans, d'un cancer du col de l'utérus. Ce sont les cellules de ce cancer qui se sont avérées immortelles dans les cultures de laboratoire et qui ont permis d'évaluer nombre de produits de santé destinés à l'homme.

90

Bibliographie : (1) OMS. (2) Le Monde du 17.03.2014.(3) Alain viala, Alain Botta, Toxicologie, 2e édition, 2007. (4) 12. Omar DAHMANI, Dr Amal BELCAID, Dr Ouafa EL AZZOUZI, Dr Hayat EL

HAMI, la cellule cancéreuse propriétés et morphologie.www.chufes.ma(5) 13. Fabrice Nesslany, Etude de cancérogenèse. Master 2 Toxicologie,

université Paris Descartes. (6) 17. Astrid Lièvre et al. La voie de signalisation RAS/MAPK. Cancéro dig.

Vol. 2 N° 1 - 2010 - 38-42. (7) 18. Omar DAHMANI, Dr Amal BELCAID, Dr Ouafa EL AZZOUZI, Dr Hayat EL

HAMI. Oncogènes et gène suppresseurs. www.chufes.ma. (8) 15. R. de Crevoisier, Cancérogenèse, développement tumoral,

classification. Département de Radiothérapie, Centre Eugène Marquis. Fevrier 2010.

MERCI

http://www.chufes.ma/

http://www.chufes.ma/

23. Cancerogenèse

Documents

Transcript of 23. Cancerogenèse