ANTIMIKOTICI- lijekovi za lijeenje gljivinih infekcija -

Prof. dr. sc. Frane Boi Zavod za farmakologiju i toksikologiju Veterinarski fakultet Sveuilita u Zagrebu

MikozeOportunistike infekcijePotisnuta funkcija imunosnog sustava (imunodeficijencije; pr. HIV, FIV)

Endemski ukorijenjene infekcijeovjek: zemlje treega svijeta (siromatvo)

AntimikoticiTradicionalni:1. Polieni Amfotericin B 2. Azoli Klotrimazol

Noviji (za lijeenje sistemnih mikoza):1. Uinkovitiji 2. Manje toksini

AntimikoticiMnogo je manje antimikotika nego antibiotika !!! Razlozi: Gljivice kao eukarioti imaju mnogo manje ciljnih mjesta za selektivno djelovanje lijekova antimikotici su relativno toksini pr. mnogi antimikotici koe sintezu ergosterola kod gljivica, ali i kolesterola kod makroorganizma

AntimikoticiIdealni antimikotik: Trebao bi djelovati na ciljna mjesta (strukture) samo kod gljivica, ali ne i na ostale eukariotske stanice stanina stijenka gljivica - jedinstvena struktura izgraena od odreenih komponenata (glukan, hitin, manoproteini) stanina stijenka gljivica - nuna za njihov rast i razmnoavanje

Antimikotici

Razvrstavanje antimikotika1. Polieni 2. Azoli Imidazoli (2 N-atoma u prstenu) Triazoli (3 N-atoma u prstenu)

3. 4. 5. 6. 7.

Alilamini Tiokarbamati Benzimidazoli Pirimidini Grizeofulvin

PolieniAmfotericin B, Natamicin, Nistatin 1. Amfotericin Bantimikotik irokog spektra djelovanja tradicionalno antimikotik izbora protiv invazivnih gljivinih infekcija nefrotoksian posebni oblici

Polieni1. Amfotericin B Indikacije:th. progresivnih sistemnih mikoza th. sistemnih mikoza koje ne reagiraju na terapiju azolima th. kriptokoknog meningitisa pasa(u kombinaciji s flucitozinom i/ili flukonazolom)

th. eluano-crijevnih mikoza ivotinja (ftioza, zigomikoza) th. blastomikoze, histoplazmoze, kriptokokoze, kokcidioidomikoze, kandidijaze, sporotrihoze

Polieni1. Amfotericin B Farmakokinetika:Slaba resorpcija iz probavnog sustava Primjena parenteralno (i.v.) Opseno vezanje na proteine plazme (90%) Con. u plazmi brzo pada; vee se na membranu stanica lokalnih tkiva koje sadravaju kolesterol (bubreg, jetra, slezena, plua) Metabolizam amfotericina B nije poznat

Polieni1. Amfotericin B Farmakokinetika: Metabolizam amfotericina B nije poznat ovjek: bifazina eliminacija 1- t/2 u plazmi = 24-48 h 2- terminalno t/2 > 15 dana (vjerojatno zbog sporog otputanja iz tkiva) Malo ga se izluuje putem mokrae i sa ui

Polieni1. Amfotericin B Mehanizam djelovanja: Vee se na ergosterol u staninoj membrani gljivice Uzrokuje depolarizaciju, poveanu permeabilnost membrane, gubitak staninog sadraja i naposljetku smrt stanicedjeluje fungicidno

Polieni1. Amfotericin B Mehanizam djelovanja: Djeluje imunomodulacijski: - aktivira makrofage (amfotericin B potie sintezu TNF- i IL-1) - poti

Polieni1. Amfotericin B Nusuinci: Nefrotoksinost (vazokonstrikcija i tubulotoksinost) zbog kumulacijskog djelovanja Smanjena glomerularna filtracija Smanjen protok krvi kroz bubreg Gubitak K+ ivotinje valja opseno hidrirati !!!

Polieni1. Amfotericin B Nusuinci: Pireksija Nauzea Povraanje ivotinjama valja primjeniti antihistaminik ili protuupalne lijekove prije slijedee infuzije amfotericina B !!!

Polieni1. Amfotericin B Nusuinci: Tromboflebitis Hipomagnezemija Srane aritmije Anemija

Polieni1. Amfotericin B Interakcije: Aminoglikozidi !!!

Polieni1. Amfotericin B Nove formulacije:Liposomi Lipidni kompleksi

-

Smanjena toksinost Poboljana distribucija u ciljna tkiva Bolji th. uinak

Pirimidini1. FlucitozinSintetski fluorirani pirimidin inicijalno sintetiziran kao analog citozina s antineoplastinim djelovanjem U pravilu se ne primjenjuje samostalno Sinergijski djeluje s amfotericinom B u lijeenju kriptokokoze

AzoliImidazoliMikonazol Ekonazol Klotrimazol Ketokonazol Enilkonazol (Zoniton)

TriazoliFlukonazol Itrakonazol Vorikonazol

AzoliIndikacije:Antimikotici izbora za lijeenje sistemnih mikoza Terapija endemskih mikoza (histoplazmoza, blastomikoza) Ketokonazol: terapija hiperadrenokorticizma pasa

AzoliFarmakokinetika:Primjena: p.o. Ketokonazol i itrakonazol su slabe luine; bolje se resorbiraju u kiselom mediju Formulacije itrakonazola: kapsule i otopina; - kapsule s hranom - otopinu na prazan eludac Bioraspoloivost flukonazola ne ovisi o kiselosti eluanog sadraja Terapijska con. postie se tek 1-3 tjedna nakon primjene (poeljno je prva 3 dana primjeniti dvostruku dozu)

AzoliFarmakokinetika:

AzoliFarmakokinetika:

AzoliFarmakokinetika:Flukonazol se slabo vee na proteine u plazmi Hidrofilan je i distribuira se u mokrau, cerebrospinalnu tekuinu, prostatu, oko Flukonazol se slabo metabolizira Izluuje se mokraom 80% nepromijenjen

AzoliMehanizam djelovanja:Koe biosintezu ergosterola koei enzim 14-sterol demetilazu Posljedino se nagomilava lanosterol i ostali 14-metilirani steroli 14-sterol demetilaza ovisna je o citokromu P450 i otuda njihovo toksino djelovanje Imidazoli su mnogo toksiniji nego triazoli

AzoliMehanizam djelovanja:

AzoliNusuinci:Ovise o dozi Anoreksija i povraanje (posebice kod make) Hepatotoksinost Koni eritem i nekroza epiderme Trombocitopenija Ketokonazol potiskuje sintezu steroida Teratogeni su (oprez kod gravidnih ivotinja!)

Alilamini1. TerbinafinSintetski antimikotik Obeavajui antimikotik u terapiji dermatofitoze make Inhibitor je skvalen epoksidaze (kompleks membranskih enzima koji nisu dio P450) Dakle, koi biosintezu ergosterola Primjenjuje se p.o. Hrana ne utjee na resorpciju Raspodjeljuje se u masno tkivo, dermis, epidermis i ronate djelove Metabolizira se u jetri u neaktivne metabolite

azoliLipidni medijatori upale