2019年下半期/2020年上半期

集中治療最新論文10選

練馬光が丘病院 総合救急診療科 集中治療部門

片岡 惇浦添総合病院 救急集中治療科

岩永 航

毎週、毎月新しい研究が発表

時代は変わる今までの常識は正しい？

多施設ジャーナルクラブ全国20施設webカンファで週1回

集中治療医学は不変の生理学と

変化するエビデンスの

融合

2019年下半期/2020年上半期

集中治療最新論文10選

練馬光が丘病院 総合救急診療科 集中治療部門

片岡 惇浦添総合病院 救急集中治療科

岩永 航

1本目

COVID-19に対してレムデシビルは有効か？

ACTT-1研究

N Engl J Med 2020; 383:1813-1826

一般名 商品名 従来の適応症 特徴

レムデシビル ベクルリー🄬 エボラ RNA合成酵素阻害

ファビピラビル アビガン🄬 インフルエンザ RNA合成酵素阻害

ロピナビル・リトナビル カレトラ🄬 HIV プロテアーゼ阻害

イベルメクチン ストロメクトール🄬 疥癬 駆虫剤

カモスタットカモスタットメシル酸塩🄬

慢性膵炎 蛋白合成阻害

ナファモスタットナファモスタット酸メシル🄬

急性膵炎 蛋白合成阻害

トシリズマブ アクテムラ🄬 関節リウマチ 抗IL-6受容体抗体

サリルマブ ケブザラ🄬 関節リウマチ 抗IL-6受容体抗体

アナキンラ キネレット🄬 関節リウマチ 抗IL-1受容体抗体

ヒドロキシクロロキン プラケニル🄬 SLE 免疫調整剤

IFNβ-1b ベタフェロン🄬 多発性硬化症 蛋白合成阻害,RNA切断

ステロイド プレドニン🄬 副腎皮質ホルモン

シクレソニド オルベスコ🄬 気管支喘息 吸入ステロイド

回復期血漿輸血 ポリオ 免疫反応強化

一般名 商品名 従来の適応症 特徴

レムデシビル ベクルリー🄬 エボラ RNA合成酵素阻害

ファビピラビル アビガン🄬 インフルエンザ RNA合成酵素阻害

ロピナビル・リトナビル カレトラ🄬 HIV プロテアーゼ阻害

イベルメクチン ストロメクトール🄬 疥癬 駆虫剤

カモスタットカモスタットメシル酸塩🄬

慢性膵炎 蛋白合成阻害

ナファモスタットナファモスタット酸メシル🄬

急性膵炎 蛋白合成阻害

トシリズマブ アクテムラ🄬 関節リウマチ 抗IL-6受容体抗体

サリルマブ ケブザラ🄬 関節リウマチ 抗IL-6受容体抗体

アナキンラ キネレット🄬 関節リウマチ 抗IL-1受容体抗体

ヒドロキシクロロキン プラケニル🄬 SLE 免疫調整剤

IFNβ-1b ベタフェロン🄬 多発性硬化症 蛋白合成阻害,RNA切断

ステロイド プレドニン🄬 副腎皮質ホルモン

シクレソニド オルベスコ🄬 気管支喘息 吸入ステロイド

回復期血漿輸血 免疫反応強化

免疫調整作用

ウイルス合成過程の阻害

RNA合成酵素阻害薬

気道細胞

RNA合成阻害

レムデシビルファビピラビル

レムデシビルRemdesivir

商品名 ベクルリー

特徴 唯一COVID-19に適応症あり（6/29時点）

従来の適応 エボラ出血熱

薬理作用 RNA合成酵素阻害作用にてウイルス増殖を抑制

用法用量成人, 体重≧40kg初日100mg/d iv, 2日目以降200mg/d iv (最大10日間)

副作用 肝機能障害, 下痢, 皮疹, 腎機能障害

これまで発表されたCOVID-19に対するレムデシビルを

検討した主なRCT

中国多施設 N=237 国際多施設 N=1063

国際多施設 N=397投与期間の検討

国際多施設 N=584軽症肺炎に対する検討

COVID-19に対するレムデシビル

COVID-19に対してレムデシビルは有効か？

ACTT-1研究

N Engl J Med 2020; 383:1813-1826

多施設 二重盲検 無作為化 10か国60施設

P 成人COVID-19入院患者 1062名*1

I レムデシビル投与*2

C プラセボ投与

O 臨床改善*4までの期間

*1：以下のいずれかがあること胸部X線で陰影, SpO2≦94%(室内気), 酸素需要/IPPV/ECMO

*2：1日目に200mg, 2日目以降100mg/d (最大9日間)*3：状態を8つのカテゴリーに分類し, ①〜③を臨床改善とした

①外来+活動制限なし②外来+活動制限あり③入院+酸素需要なし+継続加療不要④入院+酸素需要なし+継続加療必要

⑤入院+酸素需要あり⑥入院+NIPPV or HFNC必要⑦入院+IPPV or ECMO必要⑧死亡

患者背景

レムデシビル（N=541） プラセボ（N=521）

年齢 58.6 ± 14.6 59.2 ± 15.4

白人 279 (51.6%) 286 (54.8%)

アジア人 77 (14.2%) 57(10.9%)

発症からの期間 9 (6-12) 9 (7-13)

高血圧 231 (49.3%) 229 (49.9%)

肥満 177 (37.7%) 165 (36.2%)

糖尿病 144 (30.6%) 131 (28.7%)

患者背景

カテゴリ レムデシビル（N=541） プラセボ（N=521）

酸素需要なし 75 (13.9%) 63 (12.1%)

酸素投与 232 (42.9%) 203 (39.0%)

NPPV/HFNC 95 (17.6%) 98 (18.8%)

挿管人工呼吸管理

ECMO131 (24.2%) 154 (29.6%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

全患者

Remdesivir Placebo

臨床改善までの期間 全患者

11日

15日

RR=1.32 (95%CI 1.12~1.55)p < 0.001 有意差あり

0

5

10

15

20

25

30

R.A NC/Mask NIPPV/HFNC IPPV/ECMO

Remdesivir Placebo

臨床改善までの期間 カテゴリ別

RR=1.38 (0.94-2.03)

RR=1.47 (1.17-1.84)

RR=1.20 (0.79-1.81)

RR=0.95 (0.64-1.42)

有意差があるのは酸素投与の患者のみ

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

全患者

Remdesivir Placebo

29日目までの死亡 全患者

10.9%59/541例

14.8%77/522例

HR=0.73 (95%CI 0.52-1.03)統計学的有意差なし

29日目までの死亡 カテゴリ別

0

5

10

15

20

25

R.A NC/Mask NIPPV/HFNC IPPV/ECMO

Remdesivir Placebo

HR=0.82 (0.17-4.07)

HR=0.30 (0.14-0.64)

HR=1.02(0.54-1.91)

HR=1.13 (0.67-1.89)

有意差があるのは酸素投与の患者のみ

批判的吟味

• アウトカムが入院加療継続必要の有無であり、効果が示され

ているのは酸素投与の患者のみにも関わらず、酸素投与につ

いてのプロトコルもないので、主治医の裁量による主観的な

もの

• 試験開始後にプライマリアウトカムが変更

変更前：8つのカテゴリスケールの比較

変更後：29日目までの回復時間の比較

• 死亡をprimary outcomeとした研究ではない

• ランダム化時にプラセボ群でIPPV/ECMOがやや多い（プラ

セボ群ではやや重症？）

まとめ

• 中等症の患者において臨床症状改善までの期間は

短縮されるかもしれない

• 死亡率については現時点では有意差はでていないが,

より大規模なデザインであれば低下する可能性も

• 現状RCTで効果が認められた唯一の抗ウイルス剤である

が, 最終的な結論は現在進行中の大規模研究の結果を待

つ必要がある

多施設 非盲検 無作為化 30か国405施設

P 成人COVID-19入院患者 11,330名

I レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル+リトナビル、インターフェロン-β1a

C 標準治療

O 28日死亡率

This article was published on December 2, 2020, at NEJM.org.

28日死亡率レムデシビル vs 標準治療

0

2

4

6

8

10

12

Remdesivir 標準療法

301/274311.0%

303/270811.2%

HR=0.95 (95%CI 0.81-1.11)p = 0.50 有意差なし

28日死亡率 カテゴリ別

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

酸素なし 酸素投与 人工呼吸器

Remdesivir Control

HR=0.90(0.31-2.58)

HR=0.85 (0.66-1.09)

HR=1.20(0.80-1.80)

いずれのカテゴリでも改善なし

192/182812.2%

219/181113.8%

その他の薬剤の結果いずれも効果なし

WHOはレムデシビルの投与を行わないことを推奨

HR=0.81 (0.66-1.00)

2本目

COVID-19に対してステロイドは有効か？

RECOVERY研究

N Engl J Med 2019;380:1795-803.

多施設 非盲検 無作為化

P イギリス, 成人COVID-19入院患者*1

I デキサメサゾン投与*2群

C 標準療法群

O 28日死亡率

*1 イギリス内の176施設, 6425例を1：2にランダム割付

デキサメサゾン群：2104例, 標準療法群：4321例

*2 デキサメサゾン6mg/d（内服orIV） q24h 合計10日間

妊婦, 授乳婦：PSL40mgもしくはヒドロコルチゾン80mg q12hr

Recovery trialのランダム化についてAdoptive clinical trial

Part A

ステロイド,ヒドロキシクロロキン、ロピナビル+リトナビル, アジスロマイシン, 標準治療に、1:1:1:1:2にランダムに割付

Part B

回復期血漿, 標準治療に、1:1にランダムに割付

Second randomisation for patients with progressive COVID-19上記に21日以内に組み込まれた患者で、低酸素血症および高CRP血症（≧75mg/L）がある場合に、トシリズマブ, 追加治療なし, に1:1にランダムに割付

患者背景

ステロイド（N=2104）

標準治療（N=4321）

年齢 66.9 65.8

男性 1338 (64%) 2506 (58%)

発症から薬剤投与まで

8 (5-13) 9 (5-13)

糖尿病 521 (25%) 1025 (24%)

心疾患 586 (28%) 1171 (27%)

慢性閉塞性肺疾患 415 (20%) 931 (22%)

併存疾患なし 1174 (56%) 2417 (56%)

患者背景

ステロイド（N=2104）

標準治療（N=4321）

酸素需要なし 501 (24%) 1034 (24%)

酸素需要あり 1279 (61%) 2604 (60%)

挿管人工呼吸器管理

324 (15%) 683 (16%)

28日死亡率 全患者ステロイド群で有意に改善

0

5

10

15

20

25

30

Dexamethasone Usual care

454/2104(21.6%)

RR=0.83 (95%CI 0.74-0.92)p < 0.001 有意差あり

NNT=33

1065/4321(24.6%)

28日死亡率 呼吸器サポート別酸素投与、MV患者で有意に改善

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

No oxygen Oxygen only IPPV

Dexamethasone Usual care

RR=1.22 (0.93-1.61)p = 0.14

RR=0.80 (0.70-0.92)P = 0.002

RR=0.65 (0.51-0.82)p < 0.001

95/324(29.3%)

283/683(41.4%)

298/1279(23.3%)

682/2604(26.2%)

89/501(17.8%)

145/1034(14.0%)

批判的吟味

• Adaptive trial design

• 非盲検

• 標準治療群は、施設毎で標準化されていない

• 死亡率が他の報告と比較し高い

• 28日死亡率の結果→90日死亡率だとどうか？

PMID：32876689

PMID：32876697

PMID：32876695

PMID：32876694

ヒドロコルチゾン RCT

ヒドロコルチゾン RCT

デキサメサゾン RCT

全身ステロイド メタ解析

『重症COVID-19患者における全身ステロイドの効果』

WHOによるメタ解析

2020年2月26日〜6月9日の研究を以下より調査

Clinical Trials gov., Chinese clinical trial registry, EU trials register

前向きメタ解析 12カ国７つのRCT*1

P 重症COVID-19患者 1703例

I コルチコステロイド投与*2

C プラセボ投与

O 28日死亡率

*: デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン

コルチコステロイドと28日死亡率

重症のCOVID-19患者を対象ステロイドと28日死亡率

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

全患者

Steroid Placebo

222/67832.7%

OR=0.66 (95%CI 0.53~0.82)p < 0.001 有意差あり

NNT=12

425/102541.5%

これらを受けてWHOが推奨を発表

重症もしくは重篤なCOVID-19患者にデキサメタゾン6mg/dayもしくはヒドロコルチゾン50mg 8hおきの

投与を7-10日間行うことを強く推奨非重症患者には投与しない

3本目

ARDS患者の人工呼吸管理における適切な酸素目標とは？

LOCO2試験N Engl J Med 2020; 382:999-1008

高濃度酸素管理の害

• フリーラジカル生成による細胞傷害やアポトーシ

ス

• 吸収性無気肺

• 高CO2血症の悪化

• 気道障害や肺障害

• 心筋梗塞患者では、高濃度酸素投与により梗塞範

囲が増大

Cardiovasc Res. 2004;61(3):461-470.

Chest. 1985;88(6):900.

Circulation. 2015;131:2143-2150.

低濃度酸素管理の害V.S.

高濃度酸素管理の害

低すぎる酸素管理は不十分な酸素供給により臓器障害を引き起こす

高すぎる酸素管理は死亡率上昇の可能性

Crit Care Med 2017;45:187–195

14441名のICU患者295079回の

血液ガスを解析ICU入院中の平均PaO2とICU死亡率の関係を調査

ICU患者における酸素管理目標についての主なRCT

P

I C

OPaO2

（mmHg）

SpO2(%)

PaO2（mmHg）

SpO2(%)

OXYGEN-ICU

JAMA 2016

72時間以上の

ICU滞在N=434

70-100 94-98150以上でも許容

97-100

ICU死亡率11.6vs

20.2P=0.01

ICU-ROX

NEJM 2019

48時間以上のMV管理N=965

- 91-96 -

91-100FiO2 0.3が下限

VFD21.3vs

22.1差なし

ARDS患者を対象に酸素目標を検討した初めてのRCT

ARDS患者の人工呼吸管理における適切な酸素目標とは？

LOCO2試験N Engl J Med 2020; 382:999-1008

多施設 RCT フランス13施設

PARDSで挿管・人工呼吸管理と

なった患者

I目標PaO2 55-70mmHg

(SpO2 88-92%)

C目標PaO2 90-105mmHg

(SpO2 96%以上)

O 28日死亡率* 6時間おきにPaO2をcheckして調整（その間は5分おきにSpO2で調整）

患者背景

酸素制限群

N=99

対照群

N=102

平均年齢 63.0 ± 15.5 63.5 ± 14.5

SOFAスコア 9.3 ± 3.6 8.9 ± 3.6

P/F比 117 ± 47.4 120 ± 53.6

NAD投与量 0.47 ± 0.59 0.56 ± 0.64

PEEP（cmH2O） 6.2 ± 2.7 6.4 ± 3.5

PaO2（mmHg） 90.3 ± 38.8 92.3 ± 44.8

FiO2（％） 80.3 ± 18.4 80.1 ± 19.2

患者背景

酸素制限群

N=99

対照群

N=102

平均年齢 63.0 ± 15.5 53.5 ± 14.5

SOFAスコア 9.3 ± 3.6 8.9 ± 3.6

P/F比 117 ± 47.4 120 ± 53.6

NAD投与量 78 (78.8%) 74（72.5%）

PEEP（cmH2O） 6.2 ± 2.7 6.4 ± 3.5

PaO2（mmHg） 90.3 ± 38.8 92.3 ± 44.8

FiO2（％） 80.3 ± 18.4 80.1 ± 19.2

平均年齢 63歳

SOFA 9点

P/F=120

NAD 0.5γ程度のショック

PEEP 6, FiO2 80

PaO2 90程度

FiO2は酸素制限群で低く管理できている

酸素制限群

対照群

PaO2は両群とも目標範囲内に見えるが・・・

対照群90-105mmHg

酸素制限群55-70mmHg

酸素制限群の58名の患者は，2回程度 PaO2が55mmHgを下回った

一次アウトカム -28日死亡率-

0

5

10

15

20

25

30

35

40

全患者

酸素制限群 対象群

34/9934.3%

両群差=7.8 (95%CI -4.8~20.6)有意差なし

27/10226.5%

一次アウトカム -28日死亡率-

0

5

10

15

20

25

30

35

40

全患者

酸素制限群 対象群

34/9934.3%

両群差=7.8 (95%CI -4.8~20.6)有意差なし

27/10226.5%

酸素制限群で腸管虚血が6名に発生90日死亡率は酸素制限群で有意に高く

安全上試験は早期中止となった

批判的吟味

• 非盲検

• P/F比を元に割り付け後の治療決定がなされていたため、酸素制限群で比較的低いPEEP、腹臥位施行率が低かった（P/F比はFiO2に依存し、高いFiO2ではPaO2が低くなる傾向）

• 酸素制限群は、PaO2 55mmHg以下となっていた時間があり、それが酸素供給低下→腸管虚血に繋がったか？

• 試験は早期中止（予定サンプルサイズは850名）

まとめ

ARDS患者において，

• 低酸素濃度管理の有用性は示されず，むしろ腸管虚

血が増えた

• 特にショックを合併している場合は，SpO2による酸

素化モニタリングの信頼性が揺らぐ可能性がある

• ARDS患者におけるSpO2の指標は，92-96%が無難

かもしれない

（PaO2で言えば、70-100mmHg程度）

4本目

ストレス潰瘍予防ではPPIとH2ブロッカーどちらが優れている？

PEPTIC研究

JAMA. 2020; 323(7):616-626.

ICU患者のストレス潰瘍予防PPIとH2RAはどちらが優れている？

• 消化管出血の予防効果は？

• CDIや肺炎はどうか？

• 死亡率に影響はあるのか？

SUPする → PPI or H2RA ?

JSEPTIC 簡単アンケート第71弾（2019年1月）より引用

PPI 70%

H2RA 20%

その他 10%

クラスタークロスオーバーRCT5か国50施設

P 挿管・人工呼吸管理をされているICU患者

I PPIによる潰瘍予防

C H2ブロッカーによる潰瘍予防

O 90日死亡率

施設単位で各群1:1になるようにランダム化（コンピューターにより生成されたランダム化シーケンス）- PPI群 ：最初の6ヵ月PPI、次の6ヵ月H2RA- H2RA群 ：最初の6ヵ月H2RA、次の6ヵ月PPI

患者背景

PPI群

N=13,436

H2RA群

N=13,392

平均年齢 58.6 (17.0) 67 (55-75)

APACHEⅡ 18.7（8.3） 18.7（8.4）

予定手術 4356（32.4%） 4459（33.3%）

緊急手術 2490 (18.5%) 2456 (18.3%)

PPI H2RA Both None

PPI群 82.5 4.1 1.9 11.5

H2RA群 20.1 63.6 5.1 11.2

実際の使用薬剤（投与期間は中央値2.7日）

0

10

20

90日死亡率

PPI群

H2RA群

一次アウトカム90日死亡率

有意差なしも、PPI群でわずかに高い

2459/13415

18.3% RR=1.05(1.00-1.10)

P=0.054

2333/13356

17.8%

PPI H2RA ARR NNT/NNH

90日死亡率 18.3% 17.5% 0.8% 125

消化管出血 1.3% 1.8% 0.5% 200

CDI 0.3% 0.43% 0.13% 769

VAE 6.5% 5.8% 0.7% 143

死亡/肺炎 GIB

批判的吟味

• 非盲検

• PPI群でGIBは抑えられるが、死亡率が高い傾向との結果だが、アウトカムの僅かな差は臨床的に意味のあるものか？

• H2RA群の2割はPPIを使用→本来より差がある？

• 3日程度の潰瘍予防であり、長く行えばより差が出てくる？

PPIの死亡率増加の可能性を気にしてH2RAを使用する？

それとも、より潰瘍予防があるPPIを使用する？

5本目

発症4.5時間以内の脳梗塞にt-PA投与せずに直接血管内治療を行う手法は有効か？

DIRECT-MT研究

N Engl J Med 2020; 382:1981-1993

発症4.5時間以内で、tPA治療適応患者か？

発症６時間以内で、血管内治療適応患者か？

NO YES

tPA治療

血管内治療

適応1. 発症前mRS 0-12. 内頚動脈またはMCA

M1領域の閉塞3. 18歳以上4. NIHSS score 6点以上5. ASPECT 6点以上6. 穿刺まで6時間以内

発症4.5時間以内で、tPA治療適応患者か？

発症６時間以内で、血管内治療適応患者か？

NO YES

tPA治療

血管内治療

適応1. 発症前mRS 0-12. 内頚動脈またはMCA

M1領域の閉塞3. 18歳以上4. NIHSS score 6点以上5. ASPECT 6点以上6. 穿刺まで6時間以内

YES

DICRECTMT

発症4.5時間以内の戦略tPA＋MT vs direct MT

tPA＋MT

✓メタアナリシス結果から併用療法の方が再開通率が高い可能性

✓症候性出血の頻度は同等（有害事象はtPA併用でも同等）

✓ tPAによる血栓回収中のmicro emboliを予防効果

✓発症4.5時間以内では、併用療法と同等の効果が期待できる可能性

✓arterial puncture timeの短縮効果（tPA省略による時間節約）

✓コスト削減

direct MT

多施設 非盲検非劣性RCT 中国41施設

P発症4.5 時間以内の前方循環閉塞による急性期脳梗塞患者

I 直接血管内治療

C tPA静注療法＋血管内治療併用療法

O 90日後のmRS

患者背景

DIRECT-MT群

N=327

t-PA併用群

N=329

年齢 69 (61-76) 69 (61-76)

NIHSS 17（12-21） 17（14-22）

心原性 146（44.6%） 144（43.8%）

原因不明 121 (37.0%) 137(41.6%)

発症〜ランダム化 167 (125-206) 177 (126-215)

ランダム化〜穿刺 31 (20-45) 36 (22-51)

患者背景

DIRECT-MT群

N=327

t-PA併用群

N=329

年齢 69 (61-76) 69 (61-76)

NIHSS 17（12-21） 17（14-22）

心原性 146（44.6%） 144（43.8%）

原因不明 121 (37.0%) 137(41.6%)

発症〜ランダム化 167 (125-206) 177 (126-215)

ランダム化〜穿刺 31 (20-45) 36 (22-51)

69歳

NIHSS 17点程度

心原性が半分以下

発症からランダム化

まで4時間くらい

一次アウトカム 90日後mRS

非劣性マージン0.8に対して血管内単独治療群は併用療法に対して非劣性を認めた

DIRECT-MT群

t-PA併用群

36.4%

36.8%

90日後のmRS scoreの中央値は両群とも3OR=1.07 (0.81-1.40), p=0.04

0

5

10

症候性頭蓋内出血

DIRECT-MT

群tPA併用群

OR 0.70, p=0.30(0.36-1.37)

両群で変わらず

二次アウトカム –頭蓋内出血-

4.3%6.1%

批判的吟味

• 非盲検、中国のみでの試験

• t-PAの投与量が本邦より多い（0.9mg/kg）

• 再開通率は併用群で高い傾向も（79.4% vs 84.5%, OR=0.70(0.47-1.06)）

まとめ

Pros Cons✓最終的なoutcomeに差が無いが、

併用療法の方が再灌流率は高い傾向にある

✓新規の血栓溶解薬やdeviceの発展

✓10%は血栓回収前に再灌流が得られている。

（侵襲的治療が避けられる可能性）

✓ Direct MTは、実施可能な施設が限られてくる

✓Aspiration deviceも発展しており、今後MTによる再灌流率の向上が期待できる

✓最終的な神経学的outcomeに差が無いのであれば、コスト削減になる