EPOC

Javier García Rodríguez

Laura Tejada de los Santos

R1 MFYC, Las Fuentes Norte

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ÍNDICE:

1) Definición Enfermedad pulmonar Obstructiva Crónica.2) Epidemiología.3) Fisiopatología.4) Factores de riesgo.5) Clínica y clasificación en fenotipos.6) Diagnóstico y criterios de gravedad.7) Tratamiento.8) Exacerbaciones y su tratamiento.

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1. DEFINICIÓN:

La enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica es una enfermedad respiratoria caracterizada esencialmente por una limitación crónica y progresiva al flujo aéreo que no es totalmente reversible. La limitación al flujo aéreo se asocia a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a la exposición a partículas nocivas y gases, principalmente derivados del humo de tabaco, que pueden producir síntomas, como disnea progresiva, tos crónica, acompañada o no de expectoración.

Se trata de una patología tratable y prevenible.

Presenta frecuentes manifestaciones extrapulmonares y comorbilidades asociadas a la propia enfermedad, al tabaquismo y al envejecimiento.

Las exacerbaciones y comorbilidades que presenta cada paciente influyen en la gravedad y pronóstico de la enfermedad

2. EPIDEMIOLOGÍA:

La EPOC es una enfermedad que causa una gran morbimortalidad a escala mundial y que representa una importante carga económica y social.

En general, la EPOC se relaciona directamente con la prevalencia del tabaquismo.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la EPOC es la cuarta causa de muerte, pero se situará en tercer lugar en el año 2020, solo superada por las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.

En España existen estudios para determinar la prevalencia de la EPOC.

En el primero de ellos, Estudio IBERPOC (1997), la prevalencia de EPOC (definida según los criterios antiguos de la European Respiratory Society como cociente FEV1/FVC <88% del teórico en hombres y < 89% en mujeres) fue del 9,1% (14,3% en hombres y 3,9% en mujeres). Según el hábito tabáquico, la prevalencia fue del 15% en fumadores, 12,8% en exfumadores y 4,1% en no fumadores. El estudio IBERPOC puso de manifiesto un alto grado de infradiagnóstico, pues el 78,2% de los casos confirmados por espirometría no tenían diagnóstico previo de EPOC.

El estudio EPI-SCAN (2007), que siguió criterios GOLD, determinó que la prevalencia de EPOC en la población española de 40 a 80 años era del 10,2% (15,1% en varones y 5,7% en mujeres), mostrando también una alta tasa de infradiagnóstico (73%) y una amplia variabilidad geográfica.

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3. FISIOPATOLOGÍA:

Los cambios que podemos encontrar en el aparato respiratorio afecto de esta enfermedad son:

o Remodelación de las vías aéreas periféricas con reducción del lumen.o Reducción de la fuerza de retracción elástica del pulmón, (por destrucción de la

elastina por parte de los enzimas proteolíticos producidos por neutrófilos y macrófagos), propulsora de la espiración, por destrucción de las fibras elásticas por el enfisema. Este factor, además, conduce al aumento estático del volumen residual.

o Colapso espiratorio de los bronquíolos por destrucción de las ligaduras alveolares que normalmente ejercen una tracción radial que los mantienen abiertos.

o Broncoespasmo debido a la liberación de mediadores por la inflamación e inhalación de irritantes.

o Edema e infiltración inflamatoria de la mucosa (neutrófilos y linfocitos), especialmente marcados en las exacerbaciones infecciosas.

o Tapones mucocelulares en la vía aérea pequeña.o Compromiso muscular respiratorio y esquelético.

4. FACTORES DE RIESGO:

Como factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad destacan:

o Humo de tabaco. Es el factor de riesgo más importante a considerar. Se incluye tanto cigarrillos, como pipas, puros, etc, además del humo ambiental del tabaco. Es importante el concepto índice paquetes/año: que se define como número de años en los cuales el paciente ha fumado al menos un paquete de 20 cigarrillos). A mayor índice paquetes/año mayor riesgo de desarrollar EPOC.

o Contaminación del aire en espacios cerrados, que deriva de la combustión de biomasa para cocinar y como fuentes de calor en viviendas mal ventiladas. Esto afecta más a países en vías de desarrollo.

o Polvos y sustancias químicas ocupacionales (vapores, irritantes y humo) cuando la exposición es suficientemente intensa o prolongada.

o Contaminación ambiental en espacios abiertos, en menor medida. o Déficit de alfa-1-antitripsina (genética: herencia autosómica recesiva). Causa

EPOC por enfisema hereditario, además de cirrosis hepática… La falta de AAT en el pulmón favorece el desarrollo de enfisema al no contrarrestarse el efecto proteolítico de las elastasas, que es la principal función biológica de la AAT.

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5. CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN SEGÚN FENOTIPO:

Los síntomas predominantes en la Enfermedad Obstructiva Crónica son:

o Disnea progresiva y persistente. Empeoramiento de la misma con el ejercicio. No siempre aparece al comienzo de la enfermedad.

o Tos crónica. Puede ser intermitente; además de productiva o improductiva. Predominantemente matutina.

o Expectoración crónica. Hay que valorar el cambio de color o de volumen del esputo, lo que puede indicar una exacerbación.

o Otros signos: sibilancias, roncus, disminución murmullo vesicular, espiración alargada, tórax en tonel por hiperinsuflación …

Es frecuente la presencia de COMORBILIDADES en estos pacientes, como pueden ser: enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial), síndrome metabólico y diabetes mellitus, enfermedad osteo-muscular, osteoporosis, depresión, ansiedad, cáncer de pulmón…

CLASIFICIACIÓN DE LA EPOC EN FENOTIPOS:

La EPOC es una enfermedad muy heterogénea. La denominación de fenotipo se utiliza para referirse a formas clínicas de los pacientes con EPO. La definición establecida por el grupo de expertos internacional para fenotipo en la EPOC es: «aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre individuos con EPOC en relación a parámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad, o muerte)».

Los fenotipos a considerar por la guía GesEPOC son:

o No agudizador.o Mixto EPOC-asma.o Agudizador con enfisema.o Agudizador con bronquitis crónica.

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Fenotipo no agudizador: Presenta como máximo un episodio de agudización al año. Puede ser paciente con predominio de enfisema o bronquitis crónica.

Fenotipo mixto EPOC-asma: Puede o no, tener agudizaciones.

Los criterios a valorar en un paciente con sospecha de fenotipo mixto son:

o Criterios mayores: Prueba broncodilatadora muy positiva (incremento del FEV1 > 15% y > 400

ml). Eosinofilia en esputo. Antecedentes personales de asma.

o Criterios menores: Cifras elevadas de IgE total. Antecedentes personales de atopía. Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones (incremento

del FEV1 > 12% y > 200 ml).

Para el diagnóstico de fenotipo mixto se deben cumplir dos criterios mayores o uno mayor y dos menores.

Fenotipo agudizador enfisematoso: El concepto de enfisema es anatómico y se define como la afección de los pulmones caracterizada por un aumento de tamaño de los espacios aéreos situados más allá del bronquiolo terminal y que se acompaña de cambios destructivos en sus paredes.

El diagnóstico de enfisema ha de ser clínico/radiológico/funcional.

En la historia clínica se recoge una expectoración escasa o sin expectoración crónica, disnea de esfuerzo y un IMC bajo, debilidad muscular periférica y respiratoria. Más de dos reagudizaciones moderadas o graves al año.

Fenotipo agudizador bronquítico crónico: Presencia de tos con expectoración al menos 3 meses al año en 2 años consecutivos. Cumple también el criterio de más de dos reagudizaciones al año.

La hipersecreción bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamación en la vía aérea y mayor riesgo de infección respiratoria, lo que puede explicar que los pacientes con bronquitis crónica tengan una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin expectoración crónica.

Un número significativo de pacientes con bronquitis crónica y agudizaciones repetidas pueden tener bronquiectasias.

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6. DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD:

Para diagnosticar a un paciente de EPOC contamos, como siempre con la historia clínica (anamnesis y exploración física) y pruebas complementarias (pruebas funcionales, de imagen y de laboratorio).

1) Anamnesis y exploración física. Con ello establecemos un diagnóstico de sospecha.Sospechar, especialmente ante un paciente: Fumador activo o exfumador de al menos 10 paquetes/año, mayor de 40 años, síntomas típicos (disnea, tos y expectoración).En la exploración física: tórax en tonel por hiperinsuflación, auscultación pulmonar con roncus, sibilantes, espiración alargada, murmullo vesicular disminuido…Atendiendo a la clínica del paciente (además de otras pruebas complementarias adicionales) podemos encuadrar al mismo dentro de un fenotipo determinado:

2) Espirometría forzada con prueba broncodilatadora. Es una prueba indispensable para establecer el diagnóstico de certeza de la enfermedad.

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Los parámetros a valorar son: CVF (capacidad vital forzada). Es el máximo volumen de aire exhalado con

máximo esfuerzo desde una posición de inspiración máxima. FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo). También

conocido como VEMS. Es el volumen exhalado en el primer segundo durante la maniobra de CVF.

FEV1/CVF %. Es el porcentaje de CVF que se exhala en el primer segundo. Se calcula dividiendo FEV1 entre CVF y multiplicando por 100.

Es indicativo de enfermedad pulmonar obstructiva: FEV1/FVC post-broncodilatación con resultado < 0,7.

El diagnóstico definitivo se realiza tras la prueba broncodilatadora, que consiste en repetir la espirometría después de administrar un broncodilatador de forma estandarizada, lo que permite cuantificar la reversibilidad de la obstrucción. Es positiva si se confirma un aumento en el FEV1 superior a 200 ml y al 12% del valor pre-broncodilatación. En caso de tratarse de EPOC la prueba broncodilatadora será negativa (ya que se trata, como hemos indicado en la definición, de una patología pulmonar obstructiva muy poco reversible). Sin embargo, la existencia de una prueba broncodilatadora significativa no excluye el diagnóstico de EPOC. Los pacientes con un fenotipo mixto EPOC-asma se caracterizan, entre otras cosas, por manifestar una gran reversibilidad de su obstrucción.

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Con la espirometría además de confirmar nuestra sospecha diagnóstica, podemos también clasificar a los pacientes por su gravedad (teniendo en cuenta el FEV1 obtenido en la prueba), clasificación establecida por la GOLD.

3) Otras pruebas complementarias:

o Radiografía de tórax: La radiografía de tórax suele ser normal en la mayoría de los casos o mostrar signos de hiperinsuflación pulmonar (aplanamiento del diafragma, horizontalización de las costillas…), atenuación vascular y radiotransparencia que indican la presencia de enfisema. También pueden detectarse bullas, zonas radiolucentes o signos de HTP. Aunque la sensibilidad de la radiografía, para detectar una EPOC en general sea baja (50% en los estadios moderado-grave), la presencia clara de hiperinsuflación con hipovascularización periférica son signos muy específicos de enfisema.

o Analítica de sangre: Suele ser inespecífica. El hemograma no suele afectarse, a menos que se presenten complicaciones. La leucocitosis con neutrofilia aparece en las exacerbaciones de causa infecciosa. Una leucocitosis leve puede ser debida al tabaquismo activo o al tratamiento con corticoides. La poliglobulia es proporcional a la gravedad y a la antigüedad de la insuficiencia respiratoria. En pacientes graves puede apreciarse una anemia de trastornos crónicos, como reflejo de la afectación sistémica de la enfermedad. En todo paciente con EPOC se determinará la concentración plasmática de alfa-1-antitripsina, al menos en una ocasión.

o Gasometría arterial: Indicada en pacientes con factores indicativos de gravedad (estadios avanzados de la enfermedad, disnea importante, signos

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de hipertensión pulmonar o Cor Pulmonale, hematocrito > 55%, signos de cianosis o saturación de O2 con pulsioximetría < 92%. Puede darnos resultados de insuficiencia respiratoria (parcial: hipoxemia, o global: hipoxemia e hipercapnia).

o Pulsioximetría: Es la medida no invasiva de la saturación de oxígeno de la hemoglobina de la sangre arterial. Útil ante la sospecha de hipoxemia. Es una prueba muy accesible en atención primaria.

o TAC TORÁCICO: es muy útil en el diagnóstico de los pacientes con fenotipo agudizador, ya que puede demostrar la presencia de bronquiectasias, así como su gravedad y extensión.

o Prueba de la marcha (6 m): Consiste en que el paciente recorra la mayor distancia posible en 6 minutos, en terreno llano, siguiendo un protocolo estandarizado. Sirve para evaluar el grado de tolerancia al ejercicio a esfuerzos submáximos y ha demostrado ser un buen predictor de la supervivencia y de la tasa de reingresos hospitalarios por exacerbación.

o Valores pulmonares estáticos: Si sospechamos de componente restrictivo además del obstructivo típico o en estadios avanzados de la enfermedad, para valorar hiperinsuflación pulmonar, mediante determinación del Volumen Residual.

o Capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO): En paciente con hipoxia o disnea intensa, no proporcional al grado de obstrucción, en estadios avanzados dela enfermedad.

o Electrocardiograma y ecocardiograma: En caso de sospecha de comorbilidad cardiovascular: hipertensión pulmonar y Cor Pulmonale.

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PARA VALORAR LA GRAVEDAD DE LA EPOC DEL PACIENTE:

La evaluación de la EPOC debe basarse en varios aspectos: nivel actual de síntomas del paciente, gravedad de la limitación al flujo aéreo, riesgo de exacerbación grave y presencia de comorbilidades.

La GOLD propone una estrategia multidimensional para establecer la gravedad en los pacientes EPOC:

Clasificación de la gravedad de la limitación al flujo aéreo en EPOC según la GOLD:

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La valoración multidimensional de la gravedad en EPOC establecida por la GesEPOC es la siguiente:

Para definir la gravedad de la EPOC, la normativa GesEPOC recomienda la utilización del índice BODE y el índice BODEx, que exponemos a continuación:

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La puntuación del índice BODE oscila entre 0 y 10 puntos y la de BODEX de 0-7 puntos, de menor a mayor riesgo de mortalidad y se agrupa en los siguientes niveles:

o I (leve): BODE/BODEX 0-2 puntos.o II (moderada): BODE/BODEX 3-4 puntos.o III (grave): BODE 5-6 puntos, BODEX > 5.o IV (muy grave): BODE > 7/ BODEX > 5.o V (final de la vida o elevado riesgo de muerte): BODE > 7/ BODEX > 5 y además

al menos uno de los siguientes criterios adicionales: 3 o más hospitalizaciones al año, disnea 3-4 de la escala mMRC a pesar de tratamiento óptimo, baja actividad física, elevada dependencia para las actividades diarias e insuficiencia respiratoria crónica.

La disnea, utilizada como marcador de gravedad en las estrategias propuestas por ambas guías (GOLD Y GesEPOC), se clasifica por la escala modificada del Medical Research Council (mMRC), que define los siguientes grados:

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Así mismo, se valora también aspectos clínicos y de calidad de vida, mediante el cuestionario CAT (COPD Assesment Test), también utilizado en las clasificaciones de ambas guías de la EPOC, que exponemos también a continuación:

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7. TRATAMIENTO DE LA EPOC ESTABLE

MEDIDAS GENERALES

Abandono del tabaco

La eliminación del hábito tabáquico es la medida más eficaz en la prevención de esta enfermedad y tiene un impacto determinante en la reducción de la mortalidad. Una revisión sistemática apoya el hecho de que la eliminación del tabaco retrasa la pérdida de función pulmonar y mejora la supervivencia, incluso en la EPOC grave. El abandono del tabaco, a cualquier edad, también mejora la respuesta al tratamiento con corticoides inhalados, reduce el riesgo de desarrollar cáncer y enfermedades cardiovasculares, y mejora la salud de los pacientes.

La combinación de consejo antitabáquico y tratamiento farmacológico es más efectiva que la aplicación de cualquiera de ellos de forma independiente.

Actividad física

Diversos estudios han evaluado el papel de la actividad física en la función pulmonar. Un estudio de cohortes realizado en Dinamarca con 6790 personas a las que se realizó un seguimiento durante 11 años demostró que las personas fumadoras activas con un nivel de ejercicio físico moderado o alto presentaron menos riesgo de desarrollar EPOC que los fumadores activos con bajo nivel de ejercicio físico.

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Además, en este estudio el análisis por subgrupos mostró un gradiente dosis-respuesta inverso de los niveles de actividad física respecto a la disminución de la función pulmonar, tanto en fumadores activos como en antiguos fumadores. También se observó un gradiente dosis-respuesta inverso del riesgo de desarrollar EPOC en relación con el nivel de ejercicio físico (bajo frente a moderado y alto, en conjunto).

Nutrición

En la EPOC, el bajo peso corporal se asocia con deterioro de la función pulmonar, reducción de la masa diafragmática, disminución de la capacidad para realizar ejercicio y mayor tasa de mortalidad. Por ello, el apoyo nutricional se debería incluir como parte de la atención integral del paciente con EPOC y se debe obtener una estimación del peso y talla y valorar una posible pérdida ponderal en el tiempo. La combinación de soporte nutricional adecuado (con una dieta variada y equilibrada) y ejercicio (como estimulante anabólico) puede producir una mejora funcional en pacientes con EPOC con riesgo de desnutrición. Los pacientes que responden a esta intervención mejoran la supervivencia.Sin embargo, los suplementos calóricos no tienen ningún efecto en el estado nutricional, la función pulmonar, la reducción de las exacerbaciones ni en la mortalidad de los pacientes con EPOC estable.

Vacunas

La vacuna de la gripe inactiva reduce las exacerbaciones de pacientes con EPOC. La reducción de las exacerbaciones ocurre a partir de la tercera semana después de la vacunación. La vacuna puede disminuir el número de hospitalizaciones y la mortalidad por EPOC, pero la evidencia disponible no es concluyente. Los estudios disponibles son demasiado pequeños para detectar efecto sobre la mortalidad. Las vacunas han sido utilizadas durante varias décadas y han mostrado una excelente seguridad. Los efectos adversos de estas vacunas son transitorios y locales. Por ello, los pacientes con EPOC deben ser vacunados anualmente de la gripe.

La infección por Streptococcus pneumoniae representa un importante problema de salud en todo el mundo en términos de morbimortalidad y coste económico. Es el agente etiológico principal de la neumonía bacteriana y con frecuencia está implicadoen las exacerbaciones de la EPOC. Un ensayo clínico aleatorizado realizado en España muestra que la vacuna neumocócica polisacárida 23-valente (PPV23) es efectiva para la prevención de la neumonía adquirida en la comunidad en los pacientes mayores de 65 años y en aquellos que presentan limitación grave al flujo aéreo, sin encontrar diferencias en otros grupos de pacientes con EPOC. Por ello, los pacientes con EPOC

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leve-moderado no deberían recibir la vacuna antineumocócica, mientras que en los pacientes con EPOC grave-muy grave se recomienda su vacunación.

MEDIDAS FARMACOLÓGICAS. TIPOS DE FÁRMACOS EMPLEADOS

El tratamiento de la EPOC estable es sintomático. Los síntomas más importantes del paciente con EPOC son la tos, la expectoración y la disnea. Para el control de la tos y la expectoración, la intervención más importante es la supresión del tabaco y la evitación de los irritantes ambientales. Para controlar la disnea y el sustrato inflamatorio de la enfermedad se utilizan fundamentalmente los broncodilatadores y los antiinflamatorios.

Broncodilatadores

La base del tratamiento farmacológico de la EPOC son los broncodilatadores de larga duración (BDLD). Son el tratamiento sintomático más importante, y aunque no se ha demostrado que afecten en la evolución del proceso, está demostrado que los síntomas (como la disnea) tienen valor pronóstico de mortalidad.

Habitualmente se acepta que los broncodilatadores actúan reduciendo la obstrucción bronquial revirtiendo la contracción del músculo liso. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que puede haber respuestas muy favorables en la disnea y en la tolerancia al esfuerzo en pacientes con prueba broncodilatadora negativa. Esta mejoría se relaciona con una reducción en el atrapamiento aéreo y en la hiperinsuflación pulmonar.

Por este motivo, en la elección de un fármaco broncodilatador es necesario valorar, no solo el grado de reversibilidad en una espirometría forzada, sino también el alivio sintomático que el fármaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba que analice cambios en los volúmenes pulmonares, en los síntomas y en la tolerancia al esfuerzo.

Existen tres tipos principales de fármacos broncodilatadores utilizados en el tratamiento de la EPOC estable: los anticolinérgicos, los agonistas ß2-adrenérgicos y las metilxantinas.

En los últimos años se está reevaluando el papel de estas tres principales familias de fármacos tradicionales, buscando definir mejor su actuación y optimizar su efectividad al impulso de las nuevas aportaciones, de las nuevos dispositivos de administración y de los nuevos esquemas terapéuticos propuestos por las guías de actuación de GesEPOC y GOLD.

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Algunos fármacos, como las metilxantinas, han perdido mucho de su protagonismo, mientras que otros (anticolinérgicos, agonistas ß2-adrenérgicos), lo han ganado de forma considerable, gracias al mejor conocimiento de sus acciones, a su mayor facilidad de administración inhalatoria, a una relación beneficio/riesgo más favorable, como consecuencia de su mejor eficacia y menor incidencia de efectos secundarios adversos, y a la posibilidad de administración solos o en combinación

Anticolinérgicos

Actúan bloqueando los receptores muscarínicos del músculo liso de la vía aérea, inhibiendo de este modo el tono vagal colinérgico. Su efecto broncodilatador se debe fundamentalmente a la actuación específica sobre el receptor M3, responsable principal de la contracción tónica del músculo bronquial regulada por el vago.

Durante muchos años, el bromuro de ipratropio fue el patrón del tratamiento broncodilatador en el paciente con EPOC. Hoy día se considera como un anticolinérgico antimuscarínico de corta acción (SAMA, por su nombre en inglés: short-acting muscarinic antagonist), que se administra en dosis de 0,04-0,12 mcg cada 6-8 h, según las necesidades, por lo que se ha visto superado por los llamados anticolinérgicos antimuscarínicos de larga acción (LAMA, por su nombre en inglés: long-acting muscarinic antagonist); primero por el bromuro de tiotropio (18 mcg/24 h) y, más tarde, por el bromuro de glicopirronio (50 mcg/24 h), cuyos efectos broncodilatadores se prolongan significativamente durante 24 horas o más, mientras que sus posibles efectos adversos se reducen por su escasa biodisponibilidad oral.

Además, glicopirronio presenta inicio de acción más rápido que el resto de LAMA, lo que ha llevado a sugerir, a falta de confirmación clínica, una mayor capacidad de mejorar los síntomas matutinos. El bromuro de aclidinio (322 mcg/12 h) tiene una duración de acción intermedia entre el ipratropio y el tiotropio.

Se ha demostrado que los modernos LAMA ofrecen mejoría sostenida de la función pulmonar, disminución del número de exacerbaciones, mayor tolerancia al ejercicio y mejoría de la calidad de vida de los pacientes, al tiempo que presentan un mejor perfil de seguridad, mostrando una menor incidencia de efectos secundarios adversos (el más frecuente es la sequedad de boca).

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Tiotropio, glicopirronio y aclidinio constituyen alternativas válidas en el tratamiento broncodilatador de primera línea en la EPOC y las diferencias entre ellos no son suficiente para recomendar con mayor fuerza un LAMA frente a otro. La elección de uno u otro fármaco no solo depende de la eficacia, una posología más conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios, sino también del dispositivo de inhalación con el que se administra el fármaco, ya que unos sistemas pueden ser preferibles a otros.

Agonistas ß2-adrenérgicos

Su principal mecanismo de acción es a través de la estimulación selectiva de los receptores ß2-adrenérgicos de la vía aérea, lo que induce una relajación directa de la fibra lisa de las vías aéreas. Adicionalmente se ha descrito una inhibición de la liberación de mediadores del mastocito, un incremento del aclaramiento mucociliar y una mejoría de la función ventricular al reducir las resistencias vasculares pulmonares. Se administran mayoritariamente por vía inhalatoria, clasificándose, en función de la rapidez y duración de sus efectos broncodilatadores, como de acción corta (SABA, short acting ß agonists) o larga (LABA, long acting ß agonists). Los primeros son menos selectivos sobre el receptor ß2 que los segundos.

Además, esta división tiene repercusiones terapéuticas, puesto que los SABA se utilizan preferentemente en respuesta a una crisis y los LABA como tratamiento de fondo.

El salbutamol y la terbutalina son los principales SABA. Administrados por vía inhalatoria, su efecto broncodilatador es muy rápido, entre 1 y 5 minutos, pero solamente se mantiene entre 2 y 6 horas. Solos o asociados a ipratropio, constituyen el tratamiento de elección en el alivio sintomático de una situación aguda.

El salmeterol fue el primer LABA comercializado. Su efecto aparece más tarde (sobre los 30 minutos), pero se prolonga hasta 12 horas, por lo que su pauta posológica es de 50-100 mcg/2 veces al día. El mecanismo de acción responsable de esta mayor duración no está del todo definido, pero parece estar relacionado con la estructura química de su molécula, de naturaleza muy lipofílica.

El formoterol, aunque considerado un LABA, tiene un efecto broncodilatador menos prolongado que el salmeterol, pero, en cambio, su inicio de acción es

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más rápido, siendo su posología en EPOC de 12-24 mcg/2 veces al día. Ambos fármacos presentan relativamente pocos efectos adversos. Recientemente se ha comercializado indacaterol, el primer LABA con una acción prolongada durante 24 horas (150-300 mcg/1 sola vez al día), pero con un rápido comienzo de acción (5 minutos), y actualmente existen algunos más en fase de ensayos clínicos.

La administración de LABA en pacientes con EPOC mejora la función pulmonar, la disnea y la calidad de vida. Como en el caso de los anticolinérgicos, la mayor calidad de tratamiento se consigue con los fármacos que presentan una mayor eficacia, un mejor balance beneficio/ riesgo, mayor comodidad posológica (la toma única diaria puede favorecer el cumplimiento terapéutico) y la facilidad de administración del dispositivo inhalador.

Al tener mecanismos de acción diferentes, la combinación de un anticolinérgico y de un agonista ß2 produce un nivel de broncodilatación mayor que cada uno de ellos de forma aislada, por lo que empieza a ser una estrategia terapéutica de uso común.

Metilxantinas

El empleo de metilxantinas (teofilina, aminofilina) es uno de los aspectos más controvertidos durante los últimos años en el tratamiento de la EPOC por su respuesta broncodilatadora modesta, bastante inferior a la de los anticolinérgicos y agonistas beta-adrenérgicos, y por el riesgo relativamente elevado de producir efectos secundarios adversos, a pesar de que las fórmulas de liberación retardada mejoran el rango terapéutico.

No obstante, a dosis bajas podrían reducir la resistencia de la respuesta inflamatoria de la EPOC a los corticoides inhalados. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la fosfodiesterasa y prevenir la metabolización del AMPc y del CMPc, aumentando la duración y potencia de estos mediadores.

Las normativas y guías terapéuticas más recientes incorporan las metilxantinas como fármacos de segunda o tercera línea en el tratamiento sintomático del paciente con EPOC, en estadios avanzados de la enfermedad, siempre que se considere que es posible obtener una cierta mejoría clínica con un nivel aceptable de efectos secundarios adversos.

En la siguiente tabla se observan las características de los diferentes fármacos broncodilatadores empleados en el tratamiento de la EPOC:

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Antiinflamatorios

La evidencia de la EPOC como una enfermedad en la que la inflamación del parénquima pulmonar y las vías aéreas juega un papel central en la limitación al fl ujo aéreo, así como los interesantes resultados obtenidos por este tipo de fármacos en el asma bronquial, han renovado en los últimos años su interés en la atención terapéutica a los pacientes con EPOC.

Corticoides

La acción antiinflamatoria de los corticoides está basada en su capacidad para inhibir múltiples mecanismos proinflamatorios de naturaleza genómica, que se activan en cualquier inflamación crónica, como ocurre en la EPOC.

Administrados de forma aguda, por cualquier vía e incluso a dosis altas, no inducen muchos efectos adversos. Sin embargo, su administración sistémica continuada conlleva un importante número de efectos adversos y colaterales bien conocidos (inhibición adrenal, cataratas, glaucoma, trastornos del crecimiento infantil, osteoporosis y fracturas, adelgazamiento de la piel, problemas de cicatrización, infecciones, etc.) y no están recomendados en el tratamiento de la EPOC estable. La administración por vía inhalatoria permite conseguir altas concentraciones en las vías respiratorias y reducir la posibilidad de efectos adversos generales.

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Los estudios clínicos han puesto de manifiesto que el tratamiento con corticoides inhalados (CI) en la EPOC moderada y grave reduce el número de exacerbaciones, produce un incremento en el FEV1 y mejora diversos parámetros de función respiratoria y la calidad de vida de los pacientes, aunque la respuesta a los CI no es uniforme, existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual de los pacientes, y también hay dudas razonables sobre su eficacia en la reducción de la mortalidad.

Los distintos CI actúan sobre los mismos receptores, aunque varían en su afinidad por el mismo o en su potencia para activarlo. No obstante, la acción antiinflamatoria es similar con dosis equivalentes y las diferencias hay que buscarlas más en la galénica y en la farmacocinética que en la farmacodinamia. En este sentido, los corticoides más modernos (budesonida, flunisolida, mometasona, fluticasona…), al ser más potentes que los clásicos (beclometasona), son efectivos con una o dos administraciones diarias, lo que implica más comodidad para el paciente.

La administración de CI no está libre de efectos sistémicos adversos, sobre todo si se emplean a dosis altas, que pueden pasar en cantidades significativas a la sangre. Hay que tener en cuenta que una parte del fármaco administrado por inhalación termina siendo deglutido, absorbido a nivel digestivo y metabolizado a nivel hepático, existiendo algunos fármacos, como beclometasona, que en su proceso de transformación dan lugar a metabolitos activos, por lo que el riesgo de efectos secundarios sistémicos (síndrome de Cushing y otros) es mayor.

Los CI también pueden ejercer todo un conjunto de acciones locales que desembocan en efectos secundarios adversos, como candidiasis orofaríngea, disfonía, faringitis, tos refleja, irritación de garganta, etc.

El uso de CI puede tener un efecto complementario cuando se asocia con fármacos broncodilatadores. Existen múltiples evidencias clínicas que indican la superioridad del tratamiento combinado corticoide inhalado-agonista ß2-adrenérgico en el tratamiento de la EPOC frente a cada uno de sus componentes por separado.

El mecanismo responsable de la sinergia es discutido y no parece único. De forma general, se piensa que la administración con un broncodilatador permite la llegada del corticoide a zonas del pulmón más distales, que antes resultarían inalcanzables.

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A nivel molecular, los corticoides pueden tener una acción beneficiosa sobre los receptores ß2-adrenérgicos, en particular favoreciendo su sobreexpresión y disminuyendo el fenómeno de taquifilaxia, y, por tanto, optimizando la acción de los agonistas ß2-adrenérgicos.

En correspondencia con ello, hay evidencias experimentales que apuntan a que los agonistas ß2-adrenérgicos incrementan la función del receptor glucocorticoide.

Las combinaciones de budesonida-formoterol y salmeterol-fluticasona han confirmado la superioridad terapéutica de la terapia combinada en relación a cada componente por separado. Por tanto, la combinación de CI con agonistas ß2-adrenérgicos de acción prolongada está indicada en los pacientes agudizadores que presentan más de una exacerbación anual o cuando su retirada produce deterioro clínico.

No obstante, de acuerdo con los últimos estudios publicados, GesEPOC recomienda: » Introducir CI en pacientes agudizadores solo después de optimizar la terapia broncodilatadora. » En pacientes no agudizadores, el segundo escalón debe ser LABA+LAMA, sin antiinflamatorios.

En pacientes graves, la asociación de una combinación de un CI con un LAMA y con un LABA puede producir beneficios adicionales, aunque los resultados de estudios controlados no son concluyentes.

El uso crónico de corticoides por vía sistémica no está indicado en el tratamiento de la EPOC estable.

Otros antiinflamatorios

Recientemente se ha introducido en la práctica clínica roflumilast (500 mcg/1 vez al día, por vía oral), el primer representante de una nueva familia de antiinflamatorios, los llamados “inhibidores selectivos de la subunidad IV de la fosfodiesterasa” (IPDE-4), que tienen un mecanismo de acción relacionado con el de las metilxantinas, pero con una acción antiinflamatoria mucho más acentuada (actúa tanto sobre la inflamación bronquial como sobre la inflamación pulmonar asociadas a la EPOC) y con un perfil mucho menor de efectos secundarios adversos.

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Su principal uso es en terapia asociada a broncodilatadores en pacientes con frecuentes exacerbaciones, indicación en la que sus resultados parecen bastante prometedores.

Los resultados obtenidos en ensayos clínicos con la administración concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociación es segura y que roflumilast mantiene su eficacia clínica.

Puede ser útil cuando se considere asociar ambas acciones antiinflamatorias en pacientes con alto riesgo de agudizaciones, siempre asociados con un broncodilatador de larga duración.

El tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina (AAT) purificada es recomendado tanto por las principales sociedades científicas (American Thoracic Society, European Respiratory Society y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica) como por las guías más importantes en los pacientes con enfisema pulmonar con un déficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias.

Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (montelukast) si bien han demostrado su papel en el tratamiento de mantenimiento del asma bronquial leve-moderada no están indicados en el tratamiento de la EPOC, ya que no existen resultados clínicos que avalen tal indicación

Otros fármacos

Agentes mucolíticos-antioxidantes

Reducen el número de exacerbaciones. Esto se ha comprobado específicamente con carbocisteína comparada con placebo, lo que ha llevado a su recomendación como tratamiento de segunda línea en pacientes con EPOC grave y con agudizaciones frecuentes a pesar de un tratamiento broncodilatador óptimo.

Los efectos de la N-acetilcisteína a largo plazo se han evaluado en un ensayo clínico en el que se demostró una disminución del número de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante; no obstante, la evidencia es insuficiente para poder generar una recomendación sobre su empleo.

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Antitusígenos

Hay que tener en cuenta que la tos se produce en los pacientes con EPOC por obstrucción de la vía respiratoria, por lo que generalmente se aconseja el uso de broncodilatadores. Los antitusígenos solamente actúan de manera sintomática y no están libres de efectos adversos, por lo que debe administrarse únicamente en situaciones muy determinadas, no siendo necesarios en la gran mayoría de los casos.

Antibióticos

Los estudios realizados con macrólidos han demostrado reducir de forma significativa el número de agudizaciones en pacientes con EPOC grave cuando son administrados de forma prolongada y a dosis bajas, seguramente por su acción antiinflamatoria e inmunomoduladora.

Los realizados con quinolonas han demostrado que el tratamiento antibiótico erradica las bacterias presentes en el esputo en la mayoría de pacientes con EPOC grave, infección bronquial crónica y agudizaciones frecuentes.

Por ello se recomienda tratamiento crónico o cíclico con antibióticos a los pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias.

NUEVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO

Aparte de la investigación de nuevos miembros de las diferentes familias comentadas, en la actualidad se están desarrollando un buen número de fármacos con variados mecanismos de acción para el tratamiento de la EPOC (reparadores del daño tisular, inhibidores de mediadores, inhibidores de proteasas, mucorreguladores, etc.), pero la gran mayoría no han superado todavía las distintas fases de los ensayos clínicos, por lo que no se espera que se incorporen al arsenal terapéutico a corto plazo.

INTERVENCIONES COMPLEMENTARIAS

Rehabilitación respiratoria:

Además del tratamiento farmacológico, es necesario diseñar un plan individual de actuación que incluya un programa de rehabilitación respiratoria con objeto de aliviar los síntomas y las complicaciones resultantes del deterioro respiratorio. No existe un acuerdo general sobre cuáles son las mejores técnicas a emplear y su relación coste/beneficio, pero, como norma general, deben incluir entrenamiento de

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extremidades inferiores (sobre todo) y superiores e incorporar componentes de educación. Se deben ofrecer a todos los pacientes que persistan con disnea o intolerancia al ejercicio a pesar de un tratamiento farmacológico óptimo, independientemente del grado de obstrucción en la espirometría. La eficacia de los programas ha sido demostrada en un gran número de ensayos controlados y es recomendada por las diferentes sociedades neumológicas, así como por las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia. Una revisión sistemática concluye que mejoran la disnea, la fatiga y aumentan la sensación de control de la enfermedad por parte del paciente por encima del nivel significativo desde un punto de vista clínico. La mejoría media en la capacidad de ejercicio parece modesta y los beneficios no son tan evidentes en la frecuencia de exacerbaciones, hospitalizaciones, días de hospitalización o supervivencia. Las evidencias acumuladas referentes a la rehabilitación respiratoria durante los últimos años hacen referencia a tres grandes apartados:

» Composición de los programas de rehabilitación respiratoria.

Existen distintos componentes, aunque el más eficaz es el entrenamiento de la musculatura periférica, especialmente la resistencia de los miembros inferiores en bicicleta ergométrica o tapiz rodante, durante al menos 4 semanas en el hospital o consultas de fisioterapia. También se pueden obtener buenos resultados, con evidencias crecientes, con programas realizados en el domicilio del paciente. Tras el programa, los pacientes deben seguir realizando ejercicios de mantenimiento a largo plazo para no perder los efectos conseguidos. El beneficio de estos programas sólo perdura durante 6-12 meses, por lo que debería aconsejarse al paciente realizarlos de manera indefinida en su domicilio al finalizar el programa inicial supervisado. Hay evidencia demostrada que apoya la inclusión de un entrenamiento muscular respiratorio específico. Un metaanálisis de 32 ensayos clínicos controlados, aleatorizados, concluye que el entrenamiento muscular inspiratorio mejora la fuerza y la resistencia musculares, la capacidad de ejercicio, la disnea y la calidad de vida, y que se debe aplicar en pacientes con EPOC y debilidad muscular inspiratoria. La intervención nutricional se ha incorporado de manera sistemática en los programas de rehabilitación respiratoria. Un ensayo clínico reciente ha demostrado que la suplementación dietética con creatina y coenzima Q10 no solo mejora la disnea, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, sino también el desempeño de las actividades básicas y reduce el número de exacerbaciones. La adherencia a los programas de rehabilitación sigue siendo un tema de interés que requiere más investigación. Un reciente estudio indica que el tabaquismo, el soporte familiar y los marcadores de gravedad son factores predictores de asistencia y adherencia a los programas de rehabilitación.

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» Importancia de la rehabilitación en la EPOC exacerbada

Se recomienda iniciar la rehabilitación respiratoria inmediatamente después de finalizar el tratamiento de la agudización o en el periodo comprendido en las 3 semanas siguientes. Las evidencias actuales recomiendan aplicar un entrenamiento muscular de baja intensidad (40% de intensidad máxima), así como medidas para evitar el desacondicionamiento físico, especialmente en ingresos prolongados.

» Tratamientos coadyuvantes en los programas de rehabilitación

En pacientes con EPOC avanzada y/o intolerancia al entrenamiento convencional, pueden contemplarse otras estrategias terapéuticas dentro de los programas de rehabilitación. La estimulación eléctrica neuromuscular mejora la debilidad muscular en pacientes con enfermedades crónicas progresivas como la EPOC. La realización de ejercicio sobre plataforma vibratoria (vibración mecánica) parece una intervención prometedora en este grupo de pacientes a tenor de los últimos datos publicados.

La oxigenoterapia continua a domicilio (OCD)

Es un tratamiento que ha demostrado que incrementa la supervivencia en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria. También parece reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones y mejorar la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida.

Las indicaciones convencionales de oxigenoterapia, mundialmente aceptadas, se basan en dos estudios: Nocturnal Oxygen Therapy Trial y Medical Research Council..El objetivo de la oxigenoterapia es mantener una PaO2 >60 mmHg o una saturación de oxígeno por encima del 90% en situación de reposo y a nivel del mar.

Cuando en la fase estable de la enfermedad se decide prescribir oxígeno domiciliario, lo importante es confirmar con gasometría arterial que existe la indicación por insuficiencia respiratoria con al menos dos muestras de gases separadas por un mes.

Para ajustar debidamente el flujo de oxígeno, que se administra a través de gafas nasales, se debe ir incrementando dicho flujo a partir de 0,5 litros, controlando mediante pulsioximetría hasta obtener una saturación de O2 por encima del 90%. Posteriormente se debe realizar una gasometría arterial para confirmar la adecuada corrección de la hipoxemia y descartar que se produzca mayor hipercapnia.

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En la tabla se presentan las indicaciones de la OCD.

La prescripción de oxígeno debe ser de al menos 16 horas al día. El flujo de oxígeno durante el sueño debe asimismo adecuarse para conseguir una óptima corrección de la desaturación sin provocar hipercapnia.

Algunas guías sugieren que durante la noche debería aumentarse el flujo diurno en 1 litro sin que por ello haya riesgo de hipercapnia. Sin embargo, diversos estudios han observado que un porcentaje no despreciable de pacientes (26-43%) presentan hipercapnia y acidosis respiratoria durante el sueño, sin que presenten el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS). Durante el esfuerzo se debe ajustar debidamente el flujo y para ello se incrementará el mismo de forma progresiva durante la realización de una prueba de esfuerzo, como la prueba de 6 minutos de marcha, hasta alcanzar una SpO2 >90%. El valor obtenido será el que el paciente deberá utilizar durante el tiempo que realice ejercicio.

La oxigenoterapia domiciliaria a largo plazo mejora la supervivencia de un grupo seleccionado de pacientes con EPOC con hipoxemia grave. La oxigenoterapia domiciliaria no ha mostrado mejorar la supervivencia de los pacientes con hipoxemia leve a moderada o de aquellos que sólo presentan desaturación arterial nocturna. El oxígeno ambulatorio mejora la capacidad para realizar ejercicio en pacientes con EPOC moderada a grave, aunque son necesarios nuevos estudios que permitan establecer el nivel del beneficio del oxígeno ambulatorio en subgrupos específicos de personas con EPOC. La oxigenoterapia durante el entrenamiento físico en la EPOC proporciona poco beneficio.

Soporte ventilatorio

Las revisiones sistemáticas disponibles actualmente no permiten establecer conclusiones definitivas sobre la eficacia de la ventilación mecánica no invasiva (VNI). No obstante, la indicación puede valorarse en pacientes muy seleccionados y si: » PaCO2 > 55 mmHg. » PaCO2 > 45 mmHg con desaturaciones nocturnas a pesar de oxigenoterapia. » > 2 hospitalizaciones por insuficiencia respiratoria grave.

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El soporte ventilatorio también puede conseguirse con ventilación mecánica invasiva (VI) mediante traqueotomía, técnica que está reservada solo a casos excepcionales por sus efectos traumáticos, incomodidad y complicaciones.

Tratamiento quirúrgico

La cirugía de reducción de volumen para el enfisema puede ofrecer beneficio en términos de calidad de vida, pero no de supervivencia (salvo en pacientes que presentan enfisema de predominio en lóbulos superiores y baja capacidad de ejercicio basal), por lo que únicamente debe indicarse en pacientes rigurosamente seleccionados con enfisema de distribución heterogénea y con escasa mejoría tras un programa de rehabilitación.

El trasplante pulmonar solo debe valorarse en pacientes menores de 65 años con grave limitación clínica y funcional a pesar de un tratamiento correcto.

Apoyo nutricional

Las alteraciones nutricionales, tanto la obesidad como la desnutrición, son frecuentes en el paciente con EPOC. En la obesidad es importante ayudar al paciente a perder peso con dieta hipocalórica y ejercicio, lo que permite mejorar la disnea y disminuir la probabilidad de presentar síndrome de apneas del sueño asociado. Por otra parte, se ha demostrado que el IMC < 20 es un factor predictor de mortalidad, sobre todo en pacientes con FEV1 < 50%, por lo que es necesario valorar los factores que puedan contribuir a la pérdida de peso y favorecer una nutrición adecuada. Algunas guías aconsejan aportar suplementos nutricionales junto a programas de ejercicio en los pacientes desnutridos, aunque la evidencia es débil.

Actividad física

Los resultados de un análisis sistemático de la literatura científica disponible hasta hoy indican que de los pacientes con EPOC, los que son menos activos físicamente presentan un mayor riesgo de hospitalización, aunque es difícil establecer la relación causal, ya que las hospitalizaciones se asocian también con un periodo de mayor inactividad física.

Asimismo, los estudios actuales demuestran que el efecto del ejercicio físico en personas con EPOC sobre la capacidad de ejercicio y la calidad de vida es significativo, al tiempo que sugieren una asociación entre el ejercicio y una reducción de las

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agudizaciones, por lo que se recomienda que se extienda el periodo de intervención para los pacientes que experimentan una agudización de su enfermedad.

La reducción de la actividad física comienza temprano en la historia natural de la enfermedad, incluso en la EPOC leve o cuando los sujetos no están todavía diagnosticados de EPOC; además, parece que los pacientes tienden a presentar un tiempo de marcha más corto y a pasar menos horas al aire libre. Todo ello indica la necesidad de una intervención temprana y la inclusión de los pacientes en programas de rehabilitación en fases más precoces, aunque debe tenerse en cuenta a la hora de planificar los ejercicios que los pacientes con EPOC grave y muy grave presentan menor capacidad y realizan sus actividades diarias en menor número y más cortos periodos que los pacientes en fases leves y moderadas. La prescripción de la actividad física para los pacientes hospitalizados con una agudización puede ser complicada, por la presencia de diferentes comorbilidades. No obstante, una revisión sistemática reciente mostró evidencias muy fuertes de los beneficios de la práctica de actividad física durante el periodo de exacerbación de la EPOC.

ESQUEMA TRATAMIENTO GESEPOC La guía española de la EPOC (GesEPOC) establece una clasificación basada en 4 fenotipos. El tratamiento es diferente en función del fenotipo y la gravedad del paciente:

Fenotipo no agudizador

La base del tratamiento del fenotipo no agudizador son los broncodilatadores de larga duración, inicialmente en monoterapia y en casos más graves en asociación. Los pacientes que no presentan agudizaciones no tienen indicación de tratamiento antiinflamatorio ni mucolítico.

Los broncodilatadores de larga duración (LAMA o LABA) deben utilizarse como primer escalón en el tratamiento de todos los pacientes con síntomas permanentes que precisan tratamiento de forma regular, porque permiten un mayor control de los síntomas y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio, y además reducen las agudizaciones.

Los broncodilatadores de acción corta (SAMA o SABA) son fármacos eficaces en el control rápido de los síntomas. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base (LAMA, LABA o LAMA + LABA), son de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad.

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Tanto en la familia de los LABA como en la familia de los LAMA existen principios activos con una duración de acción de 12 horas (LABA: salmeterol, formoterol; LAMA: bromuro de aclidinio) y principos activos con una duración de acción de 24 horas (LABA: indacaterol; LAMA: bromuro de tiotropio y bromuro de glicopirronio). El formoterol, el glicopirronio y el indacaterol tienen un rápido inicio de acción, mientras que el tiotropio y el salmeterol inician su acción broncodilatadora de forma más lenta.

Las revisiones sistemáticas que han comparado LAMA (tiotropio) frente a LABA (salmeterol) no muestran diferencias en la frecuencia de exacerbaciones entre ambos tipos de tratamientos, pero sí en el subanálisis de los pacientes con FEV1 40%, en el que LAMA parece ser más eficaz en la reducción de agudizaciones en pacientes con EPOC e historia, de al menos, una agudización el año previo. Estos resultados corresponden a comparaciones entre tiotropio y salmeterol.

Por otra parte, los estudios INTRUST I y II, ensayos clínicos comparativos entre la doble terapia broncodilatadora (tiotropio + indacaterol) y la monoterapia (tiotropio) han puesto de manifiesto que la administración conjunta de ambos tipos de broncodilatadores obtiene mejores resultados en la mejoría de la función pulmonar (medida mediante el área bajo la curva del FEV1) y la capacidad inspiratoria, siendo el perfil de efectos adversos muy similar. Asimismo, el estudio SHINE demostró que la combinación de LABA + LAMA (indacaterol + glicopirronio) es más eficaz en la mejora de la función pulmonar, la disnea y el estado de salud que cada uno de los componentes en monoterapia o que tiotropio, con un perfil de efectos secundarios similar a placebo.

Además, de acuerdo con el Estudio ILLUMINATE, la asociación de indacaterol + glicopirronio administrada 1 vez al día mediante el dispositivo Breezhaler® se ha mostrado superior a la combinación LABA + CI (en este caso, salmeterol + fluticasona administrada 2 veces al día mediante el dispositivo Accuhaler®) en pacientes con EPOC moderada o grave que no habían sufrido ninguna agudización el año anterior, sin que hubiera aumento de los efectos secundarios adversos o se produjera empeoramiento de la EPOC (exacerbaciones) en aquellos pacientes que estaban tomando previamente CI y pasaron a la doble terapia broncodilatadora sin CI).

Estos resultados avalan la recomendación del tratamiento con broncodilatadores sin antiinflamatorios en pacientes de fenotipo no agudizador, puesto que no se ha demostrado un mayor riesgo de agudización debido a la retirada de CI, y sugieren como segundo escalón de tratamiento en este tipo de pacientes la asociación de dos broncodilatadores de larga duración de distinto mecanismo de acción (LABA + LAMA).

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De acuerdo con GesEPOC, en pacientes sintomáticos o con una limitación al ejercicio evidente, aun tras la monoterapia broncodilatadora, se debe prescribir la doble terapia broncodilatadora.

La asociación de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional añadido con reducción de la necesidad de medicación de rescate y mejoría de los síntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia.

Por este motivo, en un segundo escalón de tratamiento, en pacientes con un nivel de gravedad II en adelante, se puede asociar un BDLD de un tipo farmacológico distinto al que el paciente llevara en el primer nivel de gravedad, sea LAMA o LABA. De esta manera se consigue optimizar el efecto broncodilatador, aunque una alternativa interesante es utilizar la combinación de los dos BDLD en un solo dispositivo de administración o, mejor aún, en una misma especialidad farmacéutica.

En cuanto a las teofilinas, teniendo en cuenta que son fármacos broncodilatadores débiles, pero que presentan efectos aditivos a los LAMA y los LABA, y su estrecho margen terapéutico, deben ocupar un lugar de segunda línea, principalmente en pacientes graves (nivel IV o V).

El tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina (AAT) purificada debe quedar relegado a pacientes muy concretos (pacientes con enfisema pulmonar con un déficit de AAT grave y con fenotipo homocigoto PiZZ o variantes raras deficitarias).

Fenotipo mixto EPOC-asma

Es posible que un paciente con fenotipo mixto EPOC-asma pueda ser catalogado como tal, o también como asmático fumador no completamente reversible.

Su principal característica es que presenta un mayor grado de inflamación eosinofílica bronquial, que sería la responsable de su mayor respuesta clínica y espirométrica a los corticoides inhalados (CI), lo cual justifica el uso de los CI asociados a un BDLD como primera opción en el nivel de gravedad I o II con el objetivo de mejorar su función pulmonar, los síntomas respiratorios y reducir las agudizaciones si las hubiere.

En los casos de mayor gravedad (niveles de gravedad III y IV) puede ser necesario el tratamiento triple CI/LABA más LAMA. Esta triple combinación ha demostrado su eficacia en pacientes con EPOC que presentaban gran reversibilidad en la obstrucción al flujo aéreo.

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También en los casos más graves (nivel de gravedad IV) se puede añadir al tratamiento la teofilina o, si existe tos con expectoración crónica, el roflumilast. No existen estudios específicos de la eficacia y seguridad de estos fármacos en EPOC grave con fenotipo mixto, pero se conoce la eficacia de ambos fármacos en el asma.

Fenotipo agudizador con enfisema

Los BDLD en el primer escalón de tratamiento (nivel de gravedad I-II), solos o combinados, son eficaces para reducir las agudizaciones, pero en algunos pacientes van a ser insuficientes y precisarán una intensificación del tratamiento farmacológico con antiinflamatorios.

Distintas guías de práctica clínica reconocen la utilidad del empleo de los CI en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones (pacientes a partir del nivel de gravedad II), pese a realizar un tratamiento broncodilatador óptimo, por cuanto su uso asociado a los BDLD (en la EPOC siempre debe ser así) produce una disminución significativa del número de agudizaciones y una mejoría en la calidad de vida, si bien no han mostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad.

En pacientes con nivel de gravedad III o IV y que no presentan un nivel de control de los síntomas o de las agudizaciones con dos fármacos (sean dos BDLD o un BDLD más un CI), GesEPOC (actualización 2014) recomienda la triple terapia LAMA + LABA + CI. Dicha recomendación se apoya fundamentalmente en el Estudio SPARK en el que se comparó la triple terapia de indacaterol + glicopirronio + CI frente a la de un LAMA (glicopirronio o tiotropio + CI). Los resultados indican un mayor efecto de la triple terapia sobre la función pulmonar y una disminución de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves, pero la introducción de CI en pacientes agudizadores solo se debe realizar después de optimizar la terapia broncodilatadora, que es la de primera elección.

Fenotipo agudizador con bronquitis crónica

La presencia de tos y expectoración crónica es un factor reconocido que predispone a las agudizaciones en la EPOC.

El primer escalón de tratamiento en el nivel de gravedad I serán los BDLD, por su capacidad de reducir las agudizaciones.

En el nivel de gravedad II se recomienda una terapia doble con dos BDLD, o con un BDLD más un antiinflamatorio, sea un CI o roflumilast, un nuevo fármaco (IPDE4) que ha demostrado su eficacia en la reducción de las exacerbaciones en pacientes con

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fenotipo agudizador de bronquitis crónica y agudizaciones frecuentes. Tanto el roflumilast como los CI son fármacos antiinflamatorios, aunque sus modos de acción son diferentes. Los resultados obtenidos en ensayos clínicos con la administración concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociación es segura y puede ser útil en pacientes con alto riesgo de agudizaciones, siempre asociados con un BDLD. No se recomienda la utilización de roflumilast con teofilinas.

Una reciente revisión Cochrane sobre la eficacia del tratamiento con mucolíticos en la prevención de las agudizaciones de la EPOC ha aportado más evidencia a favor del uso de estos compuestos en pacientes con fenotipo agudizador con bronquitis crónica, ya que aportan una discreta pero significativa reducción en la frecuencia de agudizaciones, sin cambios en la calidad de vida o en la función pulmonar y sin que se aprecie un aumento de efectos adversos o de mortalidad. Los autores concluyen que los mucolíticos se deben considerar especialmente en pacientes que no son candidatos a otras terapias, como los CI.

En la gráfica siguiente puede apreciarse claramente la estrategia de tratamiento recomendada por GesEPOC teniendo en cuenta el tipo de fenotipo clínico y, dentro de cada uno de ellos, el nivel de gravedad

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Adecuación del tratamiento durante el seguimiento

Está bien establecido el incremento del tratamiento según la progresión de la enfermedad o su gravedad. Sin embargo, es muy escasa la evidencia existente sobre la posible reducción o retirada de tratamiento en pacientes que consiguen una mejoría o estabilidad clínica. No obstante, GesEPOC recomienda:

» Mantener de manera continuada el BDLD elegido porque es muy probable que la retirada de un broncodilatador o su sustitución por otro de menor potencia broncodilatadora o menor duración de acción produzca un empeoramiento funcional y/o sintomático.

» En pacientes con fenotipo mixto se puede ensayar la reducción de dosis de CI hasta conseguir la mínima dosis eficaz, pero no se recomienda dejar a estos pacientes solo con BDLD, sin CI.

» En pacientes con fenotipo agudizador no es posible especificar una pauta de reducción de tratamiento en caso de estabilidad. Para plantear una reducción del tratamiento deberá haber transcurrido al menos 1 año sin agudizaciones. Deberá realizarse según juicio clínico, empezando por la retirada de aquellos fármacos que probablemente son menos activos o que presentan mayor probabilidad de efectos adversos a corto o largo plazo.

» En pacientes leves o moderados (nivel de gravedad I-II), sin fenotipo mixto y que sigan tratamiento con CI a dosis altas, se debe reevaluar la necesidad de proseguir con estos fármacos en base a individualizar la indicación y realizarla solamente en pacientes estables, sin agudizaciones por lo menos durante 1 año, fuera de las temporadas invernales de mayor incidencia de agudizaciones, con reducción progresiva de las dosis y con un seguimiento clínico y espirométrico estrecho.

ESQUEMA TERAPÉUTICO DE LA GOLD

La Global Initiative for Obstructive Lung Diseases (GOLD) adecúa el tratamiento en función de los valores espirométricos (FEV 1), grado de sintomatología del paciente y frecuencia de exacerbaciones.

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La siguiente tabla muestra las recomendaciones de la GOLD 2011 en cuanto al tratamiento farmacológica en la EPOC estable:

Grupo de pacientes

Primera opción Alternativas Otros tratamientos

posiblesA Anticolinérgico de

acción corta a demanda

oBeta 2 agonista de

acción corta a demanda

Anticolinérgico de acción largao

Beta 2 agonista de acción largao

Anticolinérgico de acción corta + Beta 2 agonista de acción corta

Teofilina

B Anticolinérgico de acción larga

oBeta 2 agonista de

acción larga

Anticolinérgico de acción larga+

Beta 2 agonista de acción larga

Beta 2 agonista de acción corta

y/oanticolinérgicos de acción corta

oteofilina

C Corticoides inhalados + Beta 2 agonista de

acción largao

Anticolinérgicos de acción larga

Anticolinérgico de acción larga + Beta2 agonista de acción larga

oAnticolinérgico de acción larga +

inhibidor de PDE-4o

Beta agonista de acción larga + inhibidor de PDE-4

Beta 2 agonista de acción corta

y/oanticolinérgicos de acción corta

oteofilina

D

Corticoides inhalados + Beta 2 agonista de

acción largay/o

Anticolinérgicos de acción larga

Corticoides inhalados + Beta 2 agonista de acción larga +

anticolinérgicos de acción largao

Corticoides inhalados + Beta agonista de acción larga +

inhibidor de PDE-4o

anticolinérgico de acción larga + beta 2 agonista de acción larga

oanticolinérgicos de acción larga

+ inhibidores de PDE-4

Carbocisteínao

Beta 2 agonista de acción corta

y/oanticolinérgicos de acción corta

oteofilina

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8. EXACERBACIONES

Definición

La exacerbación se define como un evento en el curso natural de la enfermedad caracterizado por un aumento en la disnea, tos y/o esputo basal del paciente que va más allá de las variaciones diarias, que es agudo en su inicio y precisa un cambio en la medicación regular.

A partir de los registros de síntomas diarios, se ha observado que el paciente sufre cerca de la mitad de estas descompensaciones sin llegar a acudir a su médico (exacerbaciones no documentadas). Estos episodios, en general, son más leves y habitualmente no precisan atención sanitaria que exija un cambio en la medicación regular, pero empeoran la calidad de vida del paciente.

Además de la gravedad de la exacerbación, la frecuencia de aparición también impacta sobre la evolución de la enfermedad. En promedio, los pacientes con EPOC experimentan 1-4 exacerbaciones/año.

Sin embargo, la distribución es muy variable, y mientras algunas personas no sufren apenas descompensaciones, otras presentan repetidos eventos.

Muchos de estos episodios se observan en racimos (cluster), lo que plantea la duda de si realmente son nuevas exacerbaciones o son resoluciones incompletas del episodio precedente. Una revisión sistemática reciente sobre 22 ensayos clínicos aleatorizados destinados a evaluar el impacto del tratamiento farmacológico sobre las exacerbaciones de la EPOC no encontró ningún estudio que discriminase estos aspectos, por lo que el número total de exacerbaciones podría estar sobrestimado.

Etiología

La tabla recoge las causas más frecuentes de exacerbación de la EPOC. Identificarlas es de gran importancia para un adecuado tratamiento. Sin embargo, aproximadamente en un tercio de los casos, la etiología no se llega a conocer.

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Entre el 50 y el 70% de las ocasiones, la causa de la exacerbación es la infección del árbol traqueobronquial.

La contaminación ambiental puede ser la causante del 5-10% de las exacerbaciones.

Las infecciones víricas representan cerca del 30% de todas las exacerbaciones de causa infecciosa, aunque algunos estudios recientes, empleando técnicas más sofisticadas, elevan hasta el 50% el número de exacerbaciones infecciosas dependientes de los virus.

Las bacterias identificadas con mayor frecuencia son H. influenzae, S. pneumoniae y M. catarrhalis, aunque en exacerbaciones graves, las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa pueden ser frecuentes.

La presencia de coinfección por bacterias y virus se ha descrito recientemente hasta en un 25% de los pacientes hospitalizados, sugiriéndose una cierta susceptibilidad a la infección bacteriana tras el proceso vírico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En pacientes con EPOC, otras muchas enfermedades pueden producir un incremento de disnea que puede simular una exacerbación, e incluso complicarla (neumonía, neumotórax, embolia pulmonar, insuficiencia cardíaca, etc.). Por consenso, estas otras enfermedades han sido excluidas del diagnóstico de exacerbación, es decir, no se pueden considerar causas de exacerbación, puesto que no afectan a su fisiopatología.

DIAGNÓSTICO

La evaluación de un paciente con una posible exacerbación de la EPOC debe centrarse en valorar la gravedad del episodio y excluir otras causas de deterioro en los síntomas. Una historia clínica completa y el examen físico son elementos esenciales. Particularmente importante es conocer cuál es la situación basal del paciente, sobre todo el grado de disnea, los antecedentes de exacerbaciones previas, el grado de limitación al flujo aéreo, el intercambio de gases arteriales y la presencia de comorbilidades.

En la exploración física se deberán descartar signos y síntomas que confieran gravedad a la exacerbación como la presencia de inestabilidad hemodinámica, fracaso de la musculatura respiratoria o encefalopatía hipercápnica. La obnubilación es el signo más orientativo de una exacerbación grave en un paciente con EPOC muy grave.En la atención ambulatoria de la exacerbación, se aconseja el uso de la pulsioximetría.

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No se recomienda realizar la radiografía de tórax de rutina; sólo es pertinente en el caso de mala evolución clínica o sospecha de neumonía. El electrocardiograma permite descartar arritmias.

El análisis de esputo deberá considerarse en aquellos casos que presenten frecuentes exacerbaciones, necesidad de ventilación asistida y/o ante un fracaso antibiótico.No se consideran necesarios la realización de la espirometría o la determinación del flujo espiratorio máximo, ya que ofrecen poca información, pues los cambios observados en estas variables durante la exacerbación suelen ser pequeños, sus valores absolutos pueden ser incorrectos y técnicamente son difíciles de obtener en estas circunstancias.

CRITERIOS DE DERIVACIÓN

Las exacerbaciones pueden controlarse de forma ambulatoria o en el hospital. La gravedad basal de la enfermedad es un criterio recogido sistemáticamente en todas las guías recomendándose la valoración hospitalaria en los pacientes con FEV1 inferior al 50% del teórico que presenten exacerbación moderada-grave de cualquier naturaleza. Sin embargo, y a pesar de que el paciente con enfermedad avanzada tiene más probabilidades de presentar una agudización grave, en ocasiones también puede cursar con una exacerbación leve que probablemente no precise asistencia hospitalaria.

Por el contrario, pacientes leves pueden presentar a veces descompensaciones graves. Por este motivo, se aconseja registrar otros síntomas o signos sugestivos de presencia de disnea intensa, sobre todo cuando es brusca, aparición de signos no presentes previamente (cianosis, edemas, etc.), la existencia de comorbilidades graves para las cuales la exacerbación comporte un riesgo o la falta de respuesta al

tratamiento previo.Los pacientes que presentan frecuentes exacerbaciones tienen un potencial alto para sufrir un fracaso terapéutico, necesidad de hospitalización y mayor riesgo de mortalidad, por lo que en ellos también se recomienda la valoración hospitalaria. La necesidad de descartar determinadas complicaciones es asimismo un criterio de derivación en aquellos centros que no dispongan de los medios necesarios.

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TRATAMIENTO

La principal intervención es optimizar la broncodilatación, aumentando la dosis o frecuencia de los broncodilatadores de acción corta, como salbutamol, terbutalina o ipratropio, y emplear una pauta de antibióticos en presencia de esputo purulento.

No obstante, la utilización de antimicrobianos siempre se ha visto acompañada de cierta controversia. Una revisión sistemática reciente indica que para pacientes ingresados en cuidados intensivos, el uso de antibióticos produce beneficios importantes y consistentes. Sin embargo, en pacientes hospitalizados fuera de cuidados intensivos y ambulatorios los resultados son más inconsistentes y no se han demostrado efectos estadísticamente significativos ni sobre la mortalidad ni sobre la duración de la estancia hospitalaria.

Actualmente no se recomienda utilizar antibióticos de forma indiscriminada, sino emplearlos solo en pacientes ambulatorios cuando aparezca un cambio en el color del esputo, como expresión indirecta de posible infección bacteriana.

La administración de antibióticos guiada por la purulencia del esputo puede ser una buena estrategia, ya que produce mayor tasa de curación y menores recurrencias cuando se compara con placebo.

El análisis de esputo mediante tinción de Gram y cultivo solo está indicado en caso de agudizaciones frecuentes o graves, así como ante un fracaso en el tratamiento antibiótico.

Para la elección del antibiótico debe tenerse en consideración la existencia de cepas de patógenos respiratorios resistentes a un buen número de antibióticos de uso frecuente en España, lo que hace aconsejable la utilización en nuestro medio de la combinación de amoxicilina con ácido clavulánico, cefalosporinas de tercera generación o quinolonas de última generación (moxifloxacino, levofloxacino).

Los corticoides sistémicos han demostrado acelerar la recuperación de los síntomas, mejorar la función pulmonar en los días inmediatos y disminuir los fracasos terapéuticos, al menos en los pacientes con EPOC moderada y grave, reduciendo con ello el número de pacientes que acabarán hospitalizados. Por este motivo se recomienda su uso. La duración del tratamiento es muy variable según estudios, pero en la última actualización de la guía GesEPOC se recomienda el uso de tandas cortas de 7-10 días en exacerbaciones que no precisan ingreso hospitalario.

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El paciente con exacerbación en EPOC leve/moderada será tratado ambulatoriamente como primera opción, considerándose el tratamiento hospitalario solo cuando se valoren otros diagnósticos o cuando la evolución no sea favorable. En todos los episodios de exacerbación deberá realizarse un seguimiento en las 72 horas inmediatas a la primera consulta para:

» Modificar la conducta terapéutica si la evolución no es adecuada (introducción de antibióticos y/o corticoides al tratamiento, o remisión de paciente al hospital). » Decidir el tratamiento posterior cuando la evolución haya sido buena. » Realizar radiografía de tórax en caso de sospecha de complicación, como neumonía o insuficiencia cardiaca.

Durante la exacerbación no se interrumpirá el tratamiento que el paciente utiliza habitualmente, pero deberá optimizarse la terapia inhalatoria con SABA y/o LABA a dosis elevadas. La administración de oxígeno debe realizarse de forma controlada y la VNI se debe considerar en todo paciente con acidosis respiratoria. En pacientes con criterios de gravedad, muy taquipneicos, es preferible emplear terapia nebulizada durante las primeras horas para garantizar un adecuado depósito del fármaco. La terapia nebulizada se suele administrar mediante nebulizadores neumáticos con oxígeno o con aire, dependiendo del estado del intercambio gaseoso del paciente.

Deberá valorarse la necesidad de atención hospitalaria en todos los pacientes con EPOC grave y en los pacientes con EPOC leve/moderada y taquipnea (> 25 respiraciones por minuto), uso de músculos accesorios, insuficiencia cardiaca derecha, fiebre (> 38,5 ºC), imposibilidad de controlar la enfermedad en el domicilio, enfermedades asociadas graves, disminución del nivel de conciencia o confusión, mala evolución en una visita de seguimiento de la exacerbación o necesidad de descartar otras enfermedades. En ausencia de datos funcionales previos, se utilizará el grado de disnea (grado 2 o superior).

El ingreso hospitalario también debe plantearse en aquellos pacientes tratados en una unidad de urgencias que no presenten mejoría en las primeras 12 horas.

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Algoritmo terapéutico ante una exacerbación en un paciente con EPOC

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BIBLIOGRAFIA

M. Miravitlles, J.J Soler-Cataluña, M. Calle. Guía española de la EPOC (GesEPOC). Actualización 2014. Arch Bronconeumol. 2014;50(Supl 1):1-16.

M. Decramer, J. Vestbo, D.S.C. Hui, M. Nishimura. Guía de bolsillo para el diagnóstico, tratamiento y prevención de la EPOC. Actualizada en 2014. Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.

Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre Atención Integral al paciente con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Desde la Atención Primaria a la Especializada. Sociedad Española de Medicina de Familia (semFYC) y Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR); 2010.

R. Silva O. Update on chronic obstructive pulmonary disease. Rev Med Chile 2010; 138: 1544-1552.

M.A. Mareque Ortega, M.J. Espinosa de los Monteros Garde, F. Gómez Ruiz. Actualización del manejo del EPOC. Boletín farmacoterapéutico de Castilla-La Mancha. 2014;3(vol XV).

Farreras, Rozman. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Medicina interna. Vol 1. Edición 17ª. Elsevier; 2012. 660-668.

Harrison. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Principios de Medicina Interna. Vol 1. Edición 18ª. Mc Graw Hill; 2012. 2151-2159.

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