De Rol van een Biosimilar Ambassadeur Noodzaak van Onafhankelijke Informatie en Scholing

Prof. Dr. Arnold G. Vulto

Ziekenhuisapotheker / farmacoloog

Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie en Praktische Farmacotherapie

Conflict of Interest Statement

I declare no personal financial interest in any pharmaceutical bussiness

I entertain friendly relationships with all innovative and generic / biosimilar

companies (AbbVie, Amgen, Biogen, EGA, Hospira, Mundipharma, Roche,

Sandoz)

As a co-founder I have a societal – but not financial - interest in the advocacy of

cost-effective treatments via the Generics & Biosimilar Initiative (GaBI)

My employer – Erasmus University Hospital - receives any honoraria (advisory

boards, speakers honoraria) if they let me speak at scientific or commercial

meetings.

2

Agenda

1. Wat zijn biosimilars?

2. Waarin verschillen biosimilars van generieke geneesmiddelen?

3. Markteffecten van generieke geneesmiddelen

4. Marktopname van biosimilars in Europa en Nederland

5. Hindernissen voor marktopname

6. Randvoorwaarden voor goed gebruik biosmilars

7. Succesverhalen: wat is haalbaar?

8. Samenvatting en Take Home Message

Kernboodschap

Apothekers in het ziekenhuis kunnen een sleutelrol spelen bij

het creëren van draagvlak voor biosimilars en daarmee

bijdragen aan honderden miljoenen Euros besparing op de

geneesmiddelenrekening.

Wat zijn biosimilars?

Biosimilars zijn versies van innovatieve biologische geneesmiddelen,

die zijn gemaakt nadat de marktexclusiviteit van het innovative

product is verlopen.

Biosimilars worden door het Europese Geneesmiddelenagentschap

(EMA) beoordeeld op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid.

Omdat het biologische producten zijn, zijn zij niet identiek maar sterk

gelijkend (similar)

Zij worden tot de markt toegelaten als vaststaat dat evt. verschillen

met het referentieproduct geen betekenisvolle gevolgen zal hebben

voor patiënten

Generiek middel

Laag molecuulgewicht

Productie chemisch

Zuiver product (>99%)

Identieke batches

Laag immunogeen

Relatief eenvoudige structuur

Goed te karakteriseren

Test: bioequivalentie

Biosimilar

Groot tot zeer groot molecuul

Productie biologisch

Isovormen

Variatie tussen productiegangen

Potentieel immunogeen

Complexe structuur

Moeilijk te karakteriseren

Testen: Comparability excercise

Wat is het verschil met generieke geneesmiddelen?

Een nieuwe manier van geneesmiddelen ontwikkelen,

waarin de “comparability excercise” centraal staat

7

Clinical trials

PK / PD

Pre-clinical

Analytical

traditioneel biosimilar

(McAmish et al. CPT 2013)

Waarom zijn biosimilars interessant?

Marktexclusiviteit leidt tot (extreem) hoge prijzen voor

innovatieve geneesmiddelen

Na verlopen van exclusiviteit brengen biosimilars

marktwerking op gang

Marktwerking leidt tot lagere prijzen en een betere

toegankelijkheid tot die middelen

Voor generieke geneesmiddelen is dat een eclatant succes

Markteffecten van generieke geneesmiddelen

3 categorieën

1. Aantal gebruikers neemt toe; totale kosten dalen

2. Aantal geruikers stabiliseert; kosten dalen

3. Aantal gebruikers daalt; totale kosten dalen nog sneller

Ref: Dylst, Vulto & Simoens (2015) Exp Rev Pharmacoecon Outcomes Res

Based on GIP Prescription Database, The Netherlands

9

Voorbeeld temozolomide generieke besparing in NL

2010: generiek komt op de

markt

Rode lijn: aantal gebruikers

(rechts)

Bauwe stippellijn: kosten

(links)

(Dylst, Vulto & Simoens, 2015)

Zit dit er ook in

voor biosimilars?

Dat heeft de EU-

commisie laten

onderzoeken (Rapport november 2015)

Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF

- filgrastim) in Australia (source: IMS 2014)

Amgen originator GCSF (Neupogen)

Hospira biosimilar (Nivestim)

Aspen (Teva) (Tevagrastim)

Sandoz (Zarzio)

Over 5 years: 30% market expansion

13% cost reduction

Biosimilars toegelaten in de EU (1/1/2016)

Wat komt er nog aan? (in registratie bij EMA 11/1/2016)

Adalimumab (2x)

Etanercept (1x)

Infliximab (1x)

Insuline glargine (1x)

Peg-filgrastim (2x)

Rituximab (1x)

Verlies marktexclusiviteit voor 2020

15

Biosimilar uptake als % van toegankelijke markt (2014)

Toename totaal-gebruik biosimilars in Europa (eenheid: behandeldagen; vergelijking 2006 en 2014)

Verschillende patronen bij de verschillende moleculen

GCSF: + 100% (marktaandeel biosimilars: 20%)

Groeihormoon: +44% (marktaandeel biosimilar: 9%)

Erythropoetin: + 16% (marktaandeel biosimilars: 15%)

(Bron: IMS Health / EU commissie November 2015)

17

Opname van Biosimilars in Nederland (2014)

Biosimilar

Volume % van

referentieproduct

Biosimilar

Volume % van

produktgroep

Opmerkingen

Epoetine 35% 3% Verschuiving naar

lang-werkend

G-CSF

(filgrastim)

39% 3% Verschuiving naar

lang-werkend

Groeihormoon 28% 14% Geen concurrentie

op switchen

Bron: IMS Health / EU CommissionNovember 2015

Boodschap:

Gebrek aan draagvlak bij voorschrijvers en patienten is de

belangrijkste reden voor het tegenvallende gebruik van de

veel kosten-effectievere biosimilars

Hoe komt dat nou?

Onderzoek naar barrières voor opname

MBA-afstudeeronderzoek van Clara Jonker-Exler, apotheker

ErasmusMC

“Market entry of biosimilar monoclonal antibodies;

Current barriers, How they could be removed and What

will be the economic and other impacts of their removal”

Imperial College London, UK, May 2014

Verkrijgbaar via : http://thesis.eur.nl/pub/16597/

Contact: c.jonker-exler@erasmusmc.nl of claartjejonkerexler@yahoo.com

20

Zes hindernissen voor marktpenetratie van biosimilars

1. Productie: kostbaar en complex

Batch-to-batch variatie, isovormen

2. Registratie-proces: case-by-case basis

Indicatie-extrapolatie

3. Marktbescherming: marktexclusiviteit en patenten(strijd)

Verlenging exclusiviteit (o.a. kinder-registratie)

4. Geen aansporing in de markt

Gebrek aan kennis; gebrek aan differentiatie, kortingen voor wie?

5. Substitutie niet toegestaan

Geen regelgeving, mistige discussie uitwisselbaarheid

6. Invloed van innovator-bedrijven

Warme relatie met voorschrijvers en patienten(verenigingen)

(C.J. Jonker, 2014)

Voor ons vandaag relevant:

1. Productie: kostbaar en complex

Batch-to-batch variatie, isovormen

2. Registratie-proces: case-by-case basis

Indicatie-extrapolatie

3. Marktbescherming: marktexclusiviteit en patenten(strijd)

Verlenging exclusiviteit (o.a. kinder-registratie)

4. Geen aansporing in de markt

Gebrek aan kennis; gebrek aan differentiatie, kortingen voor wie?

5. Substitutie niet toegestaan

Geen regelgeving, mistige discussie uitwisselbaarheid

6. Invloed van innovator-bedrijven

Warme relatie met voorschrijvers en patienten(verenigingen)

(C.J. Jonker, 2014)

Het besluit een geneesmiddel al dan niet voor te

schrijven is gebaseerd op informatie

Biosimilars zijn niet identiek maar gelijkwaardig

Als er verschillen zijn, wat zijn dan de consequenties?

“Bioequivalentie” en “biosimilarity” zijn lastig te omvatten begrippen

Biosimilars zijn uitwisselbaar op populatieniveau; maar zijn ze dat

ook voor de individuele patient?

Elk geneesmiddel – innovator en biosimilar – kent onzekerheden op

het moment van registratie.

Dokters ervaren deze onzekerheid,

En zijn daarom terughoudend bij het voorschrijven

Veel voorschrijvers wantrouwen biosimilars

Biosimilars ……..

Kunnen van mindere kwaliteit zijn dan de innovator

Zijn klinisch onvoldoende onderzocht

Zijn niet voor alle indicaties onderzocht

(Knelpunt indicatie-extrapolatie)

Kunnen verschillen in potentieel belangrijke eigenschappen

Zijn beoordeeld door bureaucratische beoordelaars zonder

klinische ervaring

Hebben bij registratie maar een beperkte toetsing ondergaan

24

Wordt er met 2 maten gemeten?

Waarom hebben dokters minder vertrouwen in geneesmiddelen, die als

“biosimilar”zijn geregistreerd?

Voorbeeld 1: Omniptrope® is in de VS een generiek geneesmiddel (ANDA-route;

beperkt PD onderzoek) dat veel wordt voorgeschreven; in de EU is hetzelfde

product als biosimilar geregistreerd (met compleet vergelijkend klinisch pakket), met

in veel landen maar weinig opname.

Voorbeeld 2: De SC vormen van Herceptin® en Mabthera® waarvan de formulering

volledig is veranderd, en wat nu een andere toedienroute heeft, zijn geregistreerd

met een biosimilar achtige “abreviated pathway”. Ondanks dat vinden zij gretig

aftrek, zonder vragen of discussie. 25

Conclusie

Er is een verontrustende selectieve acceptatie en vertrouwen in

ons registratiesysteem.

Waarom is dat?

“Regulators” hebben voorschrijvers onvoldoende meegenomen in de

ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddel-ontwikkelmodel.

Daardoor ontstond er ruimte voor twijfel over de juistheid van ons

registratiesysteem: medische professionals hielden vast aan “oude

waarden”

26

Randvoorwaarden gebruik biosimilars

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Wetenschappelijke Verenigingen

Informeren patient

Terughoudendheid t.a.v. omzetten

Vastleggen product (merk en batchnummer)

Monitoren patient

Omzetten naar biosimilars is een last en heeft alleen maar nadelen

Administratieve randvoorwaarden ontbreken

Verzekeraars zijn wellicht penny wise, maar pound foolish

Wat hebben we zoal gedaan?

Faciliteren informatievoorziening (“Ambassadeursfunctie”)

2008: oprichting Generic & Biosimilar Initiative (GaBI)

Samen met Huub Schellekens en Lasia Tang

2013: Intiatiefgroep Biosimilars Nederland (IBN)

Nationaal educatief symposium 13 september 2015

In voorbereiding: regionale roadshows

Nederlandse overzicht-publicaties

Samen met Claartje Jonker, apotheker

Actief stelling nemen bij misinformatie

Hypofyse-stichting december 2014

29

30 www.gabionline.net (14a10) www.gabi-journal.net

Voorzien in de kennisleemte

Succesverhalen: Noorwegen, Southampton

Ingrediënten van een succesvolle biosimilar strategie

Betrek alle relevante spelers (artsen, apothekers, patiënten,

verpleging)

Zorg voor goede voorlichting en duidelijke informatie vooraf

Besteed aandacht aan twijfels en onzekerheden

Creëer een win-win situatie

Nederland als geheel is hier ver vanaf.

Huidige aanpak van sommige verzekeraars is penny wise…..

76%

7%

40%

94%

Uptake biosimilar infliximab in 4 Scandinavische landen

Norway

Finland

Denmark

Sweden

Source: G. Befrits, EGA meeting 2015

Managed switching infliximab in IBD

Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)

Zorgvuldige informatie en overeenstemming betrokken artsen

Voldoende personeel om project uit te voeren

Switch-plan in detail doorgesproken met IBD patiënten-panel

Goede randvoorwaarden (registratie, monitoring)

Besparingen werden deels geïnvesteerd in betere zorg (win-win)

Tijdens uitvoering periodiek overleg met alle betrokkenen

Dus: in goed overleg en niet top-down

NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab

http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Resultaten:

Januari 2015: 350 IBD patiënten, waarvan 150 op infliximab

April 2015: start Safe Switch Programma

Juli 2015: alle 150 patienten overgezet van originator biosimilar

infliximab. Slechts 2 patienten vroegen om een herziening

Jaarlijkse besparing (naar NL maatstaven): ca. 1 miljoen €

En een betere kwaliteit van zorg!

Managed switching infliximab in IBD

Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)

NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab

http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Top-10 biologische middelen Nederland naar omzet (2013, bron NZA)

biological Kosten (M€) Exp. jaar biosimilar

1 Adalimumab 208 2018 2018 ?

2 Etanercept 156 2015 2016

3 Infliximab 143 2015 2015

4 Trastuzumab 73 2014 2017 ?

5 Rituximab 60 2013 2017 ?

6 Alglucosidase 51 2014(?) ??

7 Somatropine 48 2005 2006

8 bevacizumab 42 2018/2022 ??

9 Ustekinumab 21 2024 > 2024

10 eculizumab 20 2020 (?) > 2020

Rekenvoorbeeld:

Haalbare besparing met TNF-alfa blokkers

Gezamenlijke kosten 2014: € 507 miljoen

(Remicade, Enbrel, Humira)

Stel: 40% besparing na afloop marktexclusiviteit

Goedkopere biosimilar

Marktwerking: innovator wordt goedkoper

Tegen 2019: structureel € 200 miljoen besparing per jaar

Samenvatting

Biosimilars zijn in alle opzichten veel complexer dan generieke

geneesmiddelen

Het besparingspotentieel hangt sterk af van de juiste

randvoorwaarden

Educatie van voorschrijvers en patienten

Juiste administratieve randvoorwaarden (registries)

Faciliteren in plaats van wegbezuinigen

Apothekers staan op een sleutelpositie

Onafhankelijk informeren voorschrijvers en patienten

Creëeren van randvoorwaarden voor invoering

Zowel bij naïeve als bestaande patienten

Take home message

We hebben biosimilar-ambassadeurs nodig voor de educatie

van voorschrijvers en patienten

Het vertrouwen dat we nu opbouwen zal ons van pas komen

als de biosimilars voor de oncologie komen, waarbij de

onzekerheid nog veel groter is.

Doen we het nu niet goed, dan gaat dat helemaal niet lukken

bij biosimilars in de oncologie

Dank voor uw aandacht

Contact: a.vulto@erasmusmc.nl

41

GaBI steunt kosten-effectief

geneesmiddelengebruik

Steunt U GaBI?

Backup

De praktijk van het switchen in eerste jaar (Italie)

Ingrasciotta et al.

BioDrugs

29(2015)275

5 redenen waarom dokters terughoudend

zijn om biosimilars voor te schrijven

European J Hospital Pharmacy 13(2007) No5, 57-58

44

Adoption: “a decision to make full use of an innovation as the best

course of action available”

1. Relative advantage

* Is the innovation perceived as better?

* What is the added value?

Effectiveness, quality, safety, ease of use, economic factors

2. Compatibility

* Perception of consistency with past experience and current needs

Does it fit expectations?

5 criteria that play a role in adoption of a new drug

Moors EHM, Eur J Hosp Pharmacy Practice 13(2007)No.5, 57-58 45

3. Complexity

* Perception of degree of difficulty in using the innovation

* Proving and understanding similarity is serious barrier to biosimilar

drug development and uptake (when is enough, enough?)

4. Trial data

* Overall clinical experience before drug is adopted

* How reliable, informative and convincing are the proof-of-clinical -

equivalence studies?

5. Observations

How observable are the results of the innovation?

5 criteria that play a role in adoption of biosimilars

46

Acceptatie van een nieuw geneesmiddel

Affiniteit met een bestaand product (innovatieve merk)

(= huidige waarde, inclusief gewoonte)

Versus

Aantrekkelijkhied van het alternatief (biosimilar)

(die een verandering met onzekere uitkomst kan inhouden)

Voorschrijven van geneesmiddelen is zowel emotioneel als

kennisinhoudelijk gestuurd

Zonder prikkel om te veranderen ,

Zal een dokter voorschrijfgedrag niet aanpassen 47