2015 “update” · PESI Score : Pulmonary Embolism Severity Index Jimenez D et coll. Arch Intern...

2015 “update” dans le traitement

de l’embolie pulmonaire

Applications pratiques

Z. Tazi Mezalek

Service médecine interne

Université Mohamed V / Hôpital Ibn Sina

Rabat - Maroc

Les developments majeurs dans l’EP en 2014

Publication of ACCP Guidelines 2012 I

AMM / AOD pour MTEVVI

Etude PEITHO NEJM 2014II

Recommendations européenes ESC 2014III

Les développements majeurs dans l’EP en 2014-2015

Q1:

Gravité de l’EP

Diagnostic EP

1ère

semaine 3-6 mois 6-12-… mois

Patient

EP non grave : sans RVD

EP gravité intermédiaire : RVD EP grave 2-3%

Stratégie de prise en charge EP + TVP

RDV : retentissement ventriculaire droit

PAS < 90 mmHg

Baisse de 40 mmHg dans les 15 premières minutes

Non liée à arythmie/hypovolémie/sepsis

Meilleur score diagnostic

Score de Genève modifié

Estimation radiologique massive/submassive

Souffrance VD et/ou troponine + BNP

manque de puissance / source d’erreurs

[Kearon C et al. Chest 2012;141(2)(Suppl):e419S-e494S]

• EP avec hypotension ou risque élevé d’hypertension : suggérer les

thrombolytiques systématiquement . 2C

• EP avec état de choc ou hypotension : traitement thrombolytique

recommandé. IB

Traitement EP avec hypotension par thrombolytiques : les

recommandations

• Streptokinase

• Urokinase

• rtPA (Alteplase)SV. Konstantinides et al. Eur H J 2014

Q2:

Hospitalisation

ou ambulatoire?

Diagnostic EP

1ère


PatientQ1:

Gravité de l’EP

Q3:

Thrombolytiques?

EP non grave

EP gravité intermédiaire

EP grave 2-3%


VD : ventriculaire droit

Les outils

-Echographie cardiaque / TDM

-Troponine +/- BNP

-PESI score

retentissement VD

pas de retentissement VD

PESI Score : Pulmonary Embolism Severity Index

Jimenez D et coll. Arch Intern Med 2010

Aujeski D. Am J Respir Crit Care Med 2005

ACCP 2012


• Recommandation pour traitement à domicile ou sortie

rapide pour EP à non grave. (2B).

Phase aigue

• Plusieurs scores de risque existent : PESI, PESIs, GENEVE et

GENEVEs, GRACE, ….. développés pour le pronostic de l’EP

(mortalité à 30 j)

Evaluation du risque

Traitement EP à domicile : recommandations

Traitement EP à domicile : les études

Zondag W et al. J Thromb Haemost 2013

Etude 1 Critères HESTIA1. Hémodynamiquement instable?

2. Thrombolysis ou embolectomie indiquées?

3. Saignement actif ou risque d’hémorragie important

4. Oxygène nécessaire ?

5. EP sous traitement anticoagulant?

6. Traitement antalgique IV > 24 hrs?

7. Raison medicale ou sociale pour admission?

8. CC < 30 ml/min?

9. Insuffisance hépatique sévère?

10. Grossesse?

11. TIH documentée?

Zondag W et al. J Thromb Haemost 2011;

• 496 patients: traités à domicile vs à l’hôpital

• Effets “négatifs” : 0 vs 4.5 %

35 % des sujets traités à domicile

avaient une dysfonction VD ou un risque

intermédiaire

Traitement EP à domicile

Etude 2 Critères : 1. PAS > 100 mmHg

2. Sat > 92 %

3. Pas de soins hospitaliser

4. Pas de CI aux HBPM

• 243 EP aigues 47% ttt ambulatoire

• 0 décès / 1 récidive EP

50 % avaient un PESIs > 1

35% avaient un cancer

PMG Erkens et al. Thromb Res 2012

ACCP 2012


• Patients à risque élevé, sans hypotension, avec un risque

hémorragique faible, les thrombolytiques sont suggérés (2B).

PESIs ?

Dysfonction du VD (echo/scanner) RR 1.3

Marqueurs de souffrance myocardique RR 1.2

Evaluation du risque

Prise en charge des EP à risque intermédiaire

Schéma de l’étude

R

Tenecteplase bolus

adapté au poids

+ HNF IV SE

(n = 506)

Randomisation≤ 2h

HNF bolus IV

HNF IV SE

(n = 500)

HNF IV SE

ou HBPM

ou fondaparinux

AVK

HNF IV SE

ou HBPM

ou fondaparinux

AVK

Cri

tère

Pri

ncip

al

de J

ug

em

en

t *

Mo

rtalité

To

tale

J2 J7 J30

* Mortalité totale ou état de choc à J7

PE

ITH

O

Konstantinides S et al. ACC 2013

Meyer G et al. NEJM 2014

Dg + = angioTDM

DysF° syst. VD

= ETT et/ou TDM

Souffrance myocardique

= troponine I ou T

(n = 1006)

Fibrinolyse au cours des EP à risque

intermédiaire

Stratégie de prise en charge EP sans choc

SV. Konstantinides et al. Eur H J 2014

PESI = 0 PESI ≥ 1 faible : dilat.

ou souffrance

instab

hémodynélevée : dilat.

et souffrance

TVP et EP non grave : sans RVD EP gravité intermédiaire : RVD EP grave

HDJ-ambul. USI - réaUSIHP

thrombolysethrombolyse ? nonnon

HNF• HNF

• HBPM - fondaHBPM – fonda ➙ AVK précoce

AOD d’emblée ou HBPM fonda ≥ 5j ➙AOD

Stratégie de prise en charge EP

RDV = retentissement ventriculaire droit

Diagnostic EP

1ère


Patient

Q2:

Hospitalisation

ou ambulatoire?

Q3:

Thrombolytiques?

Q4:

HBPM/AVK ou

AODs?

Rivaroxaban (Xarelto)

Dabigatran (Pradaxa)

Apixaban (Eliquis)

Q1:

Gravité de l’EP

0.5

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

Enox/AVK0 90 240 360 j

Inci

de

nce

cu

mu

lée

(%

)

Récidives MTEV soustraitement optimal

Prins et al. Thromb J 2013

30

≥ 75 % des récidives sous ttt 3er mois

≥ 50 % des récidives sous ttt 1er mois

Prise en charge MTEV : période initiale à risque

24 395 patients, 0.55% / an saignement fatal.

the RIETE registry JA. Nieto, et al. JTH 2010

• Période initiale critique : 0-21 jours

0 90 jours0

2

4

6

8 in

cid

en

ce c

um

ulé

e d’

ETE

(%)

21

HNF iv :

n = 375

6.5 %

HBPM bid :

n = 3881.8 %

Breddin et al. N Engl J Med 2001


perte d’efficacité en absence ttt intensif initial

Van Gogh PE

HR = 2.09 [ 1.2 – 3.6 ]

The Van Gogh investigators. N Engl J Med 2007;357:1094-104.

HEP. + AVK

idraparinux 2.5 mg

OR = 0.79 (0.50 – 1.25)

p<0.001

idrabiotaparinux 3 %

AVK 6 %

Etude CASSIOPEA Büller et al. Lancet 2012

incidence cumulée TVP + EP à 3 mois

Pts avec EP

avec ou sans TVP

1800 / groupe

Enox ≥ 5 j


parenteral ≥ 5 jours

relais précoce AVK INR 2 -3

Conséquences en terme de développement clinique

des nouveaux anticoagulants

Période initiale = période à risque (notamment pour l’EP)

• Traitement de référence

parenteral ≥ 5 jours AOD dose d’entretien

• AOD et MTEV : option 1

AOD dose « intensive » AOD dose d’entretien

• AOD et MTEV : option 2

• durée 7 jours : concept thérapeutique / durée médiane ttt HBPM / fonda

• durée 21 jours : concept clinique / durée période à risque

EINSTEIN PE : n = 4 833 N Engl J Med 2012 EINSTEIN DVT : n = 3 449 N Engl J Med 2011

AMPLIFY : TVP et/ou EP : n = 5 395 Agnelli et al. N Engl J Med 2013

Rivaroxaban 15 mg bid pdt 21 jours 20 mg od 3, 6, 12 mo

HBPM ≥ 5 jours AVK INR 2 to 3®

Apixaban 10 mg bid pdt 7 jours 5 mg bid 6 mo


AOD et traitement MTEV à la phase aiguë

PROBE

D-Blind

RECOVER 1 : n = 2 539 N Engl J Med 2009 RECOVER 2 : n = 2 589 Circulation 2014 in press

HOKUSAI (TVP et/ou EP) : n = 8 240 Büller et al. N Engl J Med 2013

HBPM ≥ 5 jours Dabigatran 150 mg bid 6 mo


HBPM ≥ 5 jours Edoxaban 60 mg od /30 mg od 12 mo


D-Blind

D-Blind

Études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE

Etude randomisée, recherche de non-inferiorité / designe identique

Primary efficacy outcome: first recurrent VTE

Principal safety outcome: first major or non-major clinically relevant bleeding

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

2. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

15 mg x2 /j

TVP confirmée sans EP

symptomatique 1

N=3449 N=8282Rivaroxaban

J 1 J 21

Enoxaparine 2x/j 5j +

AVK, INR 2.0–3.0

EP confirmée avec ou sans TVP symptomatique 2

N=4833

Periodes predefinies de traitement : 3, 6 et 12 mois

20 mg/j

30

-da

y p

ost-

stu

dy

trea

tmen

t p

eri

odRivaroxaban

R

Récidives thromboemboliques

Saignements

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

Etudes EINSTEIN EP : résultats efficacité / sécurité

3

2

1

00 30 90 180 360 j

2.1%

1.8 %

HR = 1.12 [0.75 – 1.68]

Non inferiorité p=0.003

Rivaroxaban

Enoxaparine / AVK

4 n = 4832

Saignements : pas de différence

The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

Saignements majeurs : p=0.01

Etudes EINSTEIN EP : saignements majeurs

The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

0.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

Rivaroxaban

N=4130

Enoxaparin/VKA

N=4116

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Time to event (days)

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

Safety population

1%

1.7%

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés

Hémorragies majeures

40 événements [1.0%] vs 72 [1.7%];

HR=0.54; 95% CI 0.37–0.79; p=0.002.

Prins et al. Thromb J 2013;11:21.

NEJM 2009

NEJM 2013

Circulation 2013

Etudes AOD dans la MTEV : récidives / saignements

2.0 % [1.6 – 2.4]

2.2 % [1.8 – 3.0]

0.88 [0.74 – 1.05]

AOD

n = 12 197

hep/AVK

n = 12 193 RR [IC95%]

Récidives ETE

2.4 % [1.5 – 3.2]

2.4 % [1.7 – 3.1]

0.97 [0.83 – 1.14] Mortalité

1.1 % [1.5 – 3.2]

1.7 % [1.7 – 3.1]

0.60 [0.41 – 0.88] Hgies majeures

van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014;12:320-8.

0.23 % 0.63 % 0.38 [0.23 – 0.62] • organe critique

0.09 % 0.25 % 0.39 [0.16 – 0.94] • intra-craniennes

0.35 % 0.53 % 0.68 [0.36 – 1.30] • gastro-inales

0.06 % 0.17 % 0.36 [0.15 – 0.82] • fatales

AOD > hep/AVK >10.5

* RE-COVER 2 Circulation 2014 : non inclus

** P hétérogénéité = 0.03

Etudes AODs vs Hep/AVK méta-analyse (5 RTC*)

Etudes AODs vs Hep/AVK méta-analyse (6 RTC*)

SK. Kakkos et al. Eur J Vasc Endovasc Sur 2014

Mortalité par saignement

Bénéfice clinique : récidives + hémorragies

• Tous les patients ayant une EP modérée +

choix de traitement à domicile

Chez quels patients utiliser un AOD

Chez quels patients ne pas utiliser un AOD

• Insuffisance rénale : CC < 30 ml/min (Cockroft-Gault)

• Insuffisance hépatique

• Risque de saignement digestif important

• Poids extrèmes (?)

• Cancer (?)

• Sd antiphospholipides

Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR

(95% CI)n/N % n/N %

Récidives MTEV

Fragile 21/791 2.7 30/782 3.80.68

(0.39–1.18)

Non-fragile 65/3359 1.9 65/3349 1.90.98

(0.70–1.38)

Hémorragies

majeurs

Fragile 10/788 1.3 35/779 4.50.27

(0.13–0.54)

Non-fragile 30/3342 0.9 37/3337 1.10.80

(0.49–1.29)

*Age >75 years or CrCl <50 ml/min or body weight ≤50 kg Age > 75 ans, CC < 50 ml/mn, poids < 50 kg

Etudes EINSTEIN TVP/EP : résultats poolés

Patients fragiles

PESI = 0 PESI ≥ 1 faible : dilat.

ou souffrance

instab

hémodynélevée : dilat.

et souffrance

TVP et EP non grave : sans RVD EP gravité intermédiaire : RVD EP grave

HDJ-ambul. USI - réaUSIHP

thrombolysethrombolyse ?non

HNF• HNF

• HBPM - fondaHBPM – fonda ➙ AVK précoce

nonAOD d’emblée ou HBPM fonda ≥ 5j ➙AOD


Diagnostic EP

1ère


Patient

Q2:

Hospitalisation

ou ambulatoire?

Q3:

Thrombolytiques?

Q4:

HBPM/AVK ou

AODs?

Q5:

Arrêt ou poursuite

des anticoagulants ?

Q1:

Gravité de l’EP

Facteurs de modulation

• Allonger le traitement si thrombophilie sévère connue, filtre-cave, HTAP,

EP avec choc, récidives, préférence du patient

• Réduire la durée de traitement si âge élevé, antécédent d’hémorragie

digestive ou d’AVC, prise d’AAP, INR instables, observance médiocre

Mismetti P, J Mal Vasc 2010 ; 35 (3) : 127-36.

Facteur de risque Risque de

récidive à l’arrêt

Durée de traitement

MTEV provoquée (chirurgie,

fracture, immbobilisation)

Faible (0-3%) 3-6 mois (grade A)

MTEV avec facteur de risque

persistant majeur (cancer, SAPL)

Elevé (10%) Tant que le facteur de

risque persiste

(accord professionnel)

MTEV non provoquée

(idiopathique)

Elevé (10%) ≥ 6 mois (grade B)

Durée du traitement / les recommandations

3. Préférence du patient

2. Risque de saignement

sous TTT

(a)…., (b)…., (c) …..

1. Risque de récidive EP

à l’arrêt du TTT

(a)…., (b)…., (c) …..

Durée du traitement / le dilemme

Baglin, The Lancet 2003; 362: 523-26.

Pas de FdR identifié

Immobilisation, fracture, chirurgie

Kearon, N Engl J Med 1999; 340: 901-7.

Durée du traitement / les outils décisionnels

Le taux de récidives est le même,

on ne fait que retarder une récidive

qui « doit » survenir (?)

GC. Agnelli et al. NEJM 2001

3 mois vs 12 mois

• EP et TVP même taux de récidives (1ère année)

• La récidive mime 4/5 l’épisode thrombotique initial

Récidive TVP mortalité = 2%

Récidive EP mortalité = 15%

Récidive

Hémorragies majeures

DC par MVTE

DC par hémorragies

TVPx

9.4 %

2 %

0.3 %

0.2 %

EP

8.4 %

2.1 %

1.4 %

0.2 %

Gould, Ann Int Med 1999 Douketis, JAMA 1998, Quinian, Ann Int Med 2004

Outils décisionnels : EP / TVP un pronostic différent

Durée du traitement / stratification individuelle

du risque

• Risque hémorragique avec traitement

SCORE

?

Risque de récidive thrombotique

– Sexe masculin

– Cancer / SAPL

– Thrombus résiduel

– D-dimères

– Thrombophilies

– Groupe sanguin non O

– Durée du traitement

– ….

Risque hémorragique– Age +++

– ATCD hémorragiques

– AAP

– Cancer

– INR instables

– Insuffisance rénale

– …

Prandoni, Haematologica 2007 / Carrier, Ann Intern Med 2010 / Godger, Blood Rev 2010

• Risque de récidive thrombotique sans traitement

HERDOO-2 score

DASH score

Rodger M et al; CMAJ 2008

Tosetto A et al. J Thromb Haemost 2012

EP avec FR transitoire fort

EP homme

EP femme sans hormones

Femme avec CO/THS

Long-cours

3-6 mois

Autres considerations : saignement, fluctuations INR, mode de vie …

Autres FR recidive : Obesité?; age?

-D

-dim

er +

Fo

rte

Th

rom

bo

ph

ilie

Durée du traitement / en pratiques

Diagnostic EP

1ère


Patient

Q2:

Hospitalisation

ou ambulatoire?

Q3:

Thrombolytiques?

Q4:

HBPM/AVK ou

AODs?

Q5:

Arrêt ou poursuite

des anticoagulants ?

Rivaroxaban (Xarelto)

Dabigatran (Pradaxa)

Apixaban (Eliquis)

Q6:

HBPM/AVK ou

Aspirine ou AODs

Q1:

Gravité de l’EP

Durée du traitement post EP par les AODs

• Comparé à la warfarine, la stratégie thérapeutique dans la MTEV

avec le Rivaroxaban est “cost-effective” ($3,195 vs. $6,188) (US)

CD. Seaman et al. Thromb Res 2013

• Evaluation par National Institute for Health and Care Execllence –

NICE :«The Committee concluded that treatment with

rivaroxaban represented a clinical and cost-effective option in

people in whom treatment for up to 12 months is indicated.»

– Dû à l’absence de traitement parentéral initial,

– Dû à l’absence de monitoring (INR)

– Clairement cout-efficace pour un traitement de la MTEV 3-6 et 12 mois et

probablement long terme

Keeling, BJH 2013

Cout-Efficacité / AODs pour le traitement de la MTEV

L’évolution dans la PEC de l’EP

- la « révolution » des AODs

- meilleure stratification du

pronostic ++++

Warfarine HNF HBPM ADOs

• ANTICOAGULANT IDEAL

– Dose fixe

– Prise orale simple

– Action rapide

– Sans monitoring

– Peu d’interactions

– Efficacité clinique

– Cout-efficacité

– Plusieurs voies d’élimination

– Moins de saignements

– Présence d’un anti-dote

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