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末梢神経疾患の診断と治療

大阪市立大学大学院医学研究科整形外科

手の外科・マイクロサージャリー・末梢神経・四肢再建外科

高松聖仁

2010年10月20日

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1. 末梢神経の構造

2. 末梢神経障害とは

3. 末梢神経損傷の分類

4. 末梢神経が切断されると・・

5. 末梢神経が圧迫されると・・

6. 神経の損傷程度の評価・・電気生理学的検査

7. しびれについて

8. 末梢神経疾患各論

9. 尺骨神経麻痺

10.橈骨神経麻痺

11.正中神経麻痺

12.その他

手の外科の領域

・上肢の手術骨折・腱・関節

骨折

橈骨遠位骨折

腱：屈筋腱損傷

術前術中術後

手の外科の領域

・上肢の手術骨折・腱・関節

・マイクロサージャリー血管・神経（四肢）再接着血管柄付き組織移植

神経

血管柄付き組織移植

血管柄付き腓骨移植

再接着

• 46歳、男性、電動鋸で左母指切断

再接着

臨床におけるトピックス（手の外科・マイクロサージャリークリニック）

• 関節リウマチの手指変形に対する人工指関節の開発と臨床応用

• 変形治癒骨折に対するコンピューター支援手術

• 橈骨遠位端骨折用掌側プレートの開発と臨床応用

• 穿通枝皮弁を用いた軟部組織欠損の修復

１．関節リウマチの手指変形に対する人工指関節（MP関節用）を用いた治療

背側から見た人工MP関節側面（伸展位）側面（屈曲位）

１．関節リウマチの手指変形に対する人工指関節（MP関節用）を用いた治療

２.変形治癒骨折に対するコンピュータ支援手術

Image matching

変形治癒骨折健側鏡像

Computer simulation による術前計画

Computer simulation による術前計画

あらゆる角度から整復を確認できる。

整復操作によってできた骨欠損部を埋めるデータを新たに作成する。

そのデータを基に3次元切削器を用いて

術前に人工骨で移植骨を成形する。

NeoBone®

移植人工骨（IP-CHA）の切削

インクジェット3Dプリンタ Z Printer 310 System

(DICO; http://www.di-co.jp/)

Osteotomy Bone graft Computer Simulation 通りに実物大立体模型を用いて

術前に手術のリハーサルを行うことができる。

実物大立体模型を用いた術前計画

術中写真

骨切り後、創外固定器で牽引

術前切削加工した IP-CHAを移植

腸骨海綿骨移植

単純X線

術前術後

研究におけるトピックス（手の外科・マイクロサージャリークリニック）

• 組織再生促進サイトカイン含有ナノファイバーを用いた新しい腱縫合糸の開発

• 血管柄付き骨移植手術における骨形成タンパクの応用

• 生体吸収性材料を用いた人工神経の作成

– iPS細胞から分化誘導した神経系細胞の応用

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12.その他

26

知覚神経

運動神経

神経束

27












12.その他

28

末梢神経障害とは

末梢神経に病変が起こり，その機能障害が存在する状態

組織的には

１．軸索変性

Waller変性（病変部末梢の軸索と髄鞘の変性）

２．筋性脱髄

急性外傷による神経断裂

ギプスによる圧迫

コンパートメント症候群など

慢性絞扼性神経障害

手根管症候群など

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中枢末梢

30












12.その他

31

（Seddon)

32












12.その他

33

神経が切断されると・・・

Waller変性が断端部から末梢に及ぶ

約３週間で切断部遠位で神経の脂肪変性

軸索再生は断裂後約1日で開始

末梢神経では断端近位の軸索から神経突起が増殖して再生

筋電図上，断裂後３週以降に脱神経電位出現

神経が修復された場合

1日1mmの速度で末梢に伸びる

34

神経断裂

神経支配を失った筋

萎縮

麻痺の回復が12～24ヶ月以上と長期になる場合

線維化して不可逆的な変化

回復不良

知覚受容体

比較的温存され再生軸索が受容体に到達するまで長期を要する場合も知覚の再獲得可能

ただし神経再生に要する時間が短いほどよい

6ヶ月以上要すると回復不良

運動神経知覚神経

35

では、実際に切れた場合

両端が届く場合・・端端吻合

35

36

神経縫合（端端縫合術）

神経上膜縫合神経束縫合

A; 神経束縫合変法（神経上膜周膜縫合）

B; 神経束縫合（神経周膜縫合）

37

では、実際に切れた場合

両端が届く場合・・端端吻合

両端が届かない場合・・神経移植

37

38

神経縫合（遊離神経移植）

Cable graftの実際

腓腹神経の採取

有連続性神経部分損傷に対するCable graft

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12.その他

40

急性障害急性障害慢性障害慢性障害

圧迫圧迫

血管透過性亢進血管透過性亢進神経線維変形神経線維変形

局所虚血局所虚血浮腫浮腫

線維芽細胞浸潤線維芽細胞浸潤

瘢痕形成瘢痕形成

滑走障害滑走障害

慢性組織刺激慢性組織刺激

微小循環変化微小循環変化神経内膜

組織圧増大

神経内膜

組織圧増大

神経線維機能障害神経線維機能障害

神経線維の

変化 / 変性

神経線維の

変化 / 変性

圧迫が神経内組織に及ぼす影響圧迫が神経内組織に及ぼす影響

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分類平均直径（μm) 平均伝導速度（m/s）

A α 運動線維、筋紡錘求心線維 15 100

A β 知覚（触覚） 10 50

A γ 筋紡錘への運動線維 5 20

A δ 知覚（痛覚と温度覚） 3 15

B 交感神経節前線維 3 7

C 知覚（灼熱痛）と交感神経節後線維 1 1

急性圧迫時：神経は太い線維ほど障害されやすい

慢性圧迫時：神経は細い繊維ほど障害されやすい

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6. 神経の損傷程度の評価・・電気生理学的検査（筋電図）






12.その他

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電気生理学的検査（１）

筋電図筋の随意的または反射性の収縮に伴って現れる活動電位を記録したもの

完全変性型損傷であれば・活動電位がない

3週以降であれば，安静時に脱神経電位を認める線維自発電位 fibrillation potential

陽性鋭波 positive sharp wave

神経再生時に出現する電位（随意収縮時）多相性電位 polyphasic potential

各種筋電図波形

不完全変性型損傷であれば

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電気生理学的検査（２）

神経伝導速度検査

電位潜時を指標

神経の絞扼部位で伝導速度，振幅の低下

運動神経伝導速度（MCV) 50～60m/s

感覚神経伝導速度（SCV) 運動神経伝導速度測定法

45～55m/s

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12.その他

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しびれ感

Paresthesia 刺激を加えなくても自発的に感じる異常感覚

Dysesthesia ・・・刺激に応じて現れる異常な不快感

Hypesthesia /Hypalgesia ・・・知覚鈍麻

Anesthesia /Analgesia ・・・知覚脱失

・・・

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しびれ感覚の鑑別

1：四肢の手袋靴下型

左右対称，全指→多発性ニューロパシー（糖尿病など）

左右非対称または一側性，橈側または尺側から

→頚髄圧迫（頚髄症，脊髄腫瘍）

2：一側上・下肢→ 脳血管障害

3：一側上肢のみ→ 神経根傷害（頚髄症，頸椎椎間板ヘルニア）

絞扼性末梢神経障害

4：朝起きたときに出現→絞扼性末梢神経障害，慢性関節リウマチ

5：夜間に強い→ 絞扼性末梢神経障害，糖尿病性ニューロパチー

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12.その他

50

末梢神経各論

・・・その前に解剖の復習

上肢の神経支配（上肢の神経には何本の神経根が・・？）

C5

C6

C7

C8

Th1

腋窩神(C5) →

筋皮神経(C6) →

橈骨神経(C6,7) →

正中神経(C7,8) →

尺骨神経(C8,Th1) →

三角筋

上腕二頭筋

上腕三頭筋・前腕伸筋

前腕橈側屈筋・母指球筋

前腕尺側屈筋・手内在筋

腕神経叢

C4 横隔神経(C4)

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末梢神経各論

上肢の神経学的診断 -Key Muscle-

C5

C6

C7

C8

Th1

腋窩神(C5) →

筋皮神経(C6) →

橈骨神経(C6,7) →

正中神経(C7,8) →

尺骨神経(C8,Th1) →

三角筋

上腕二頭筋

上腕三頭筋

手関節伸筋・長母指伸筋

手関節屈筋（橈側）

示指深指屈筋・短母指外転筋

手関節屈筋（尺側）

小指深指屈筋・小指外転筋

腕神経叢

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12.その他

53

手の変形：Key word

鷲手変形・・・尺骨神経麻痺

下垂手・・・橈骨神経麻痺

猿手・・・正中神経麻痺

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12.その他

55

鷲手変形尺骨神経麻痺

肘部管症候群

遅発性尺骨神経麻痺

上腕骨外顆骨折後に伴う外反肘

尺骨神経管（Guyon管）症候群

56

尺骨神経

肘部管症候群

尺骨神経管（Guyon管）症候群

57

環指尺側１/２，小指の知覚鈍麻手内在筋の萎縮

肘部管症候群（１）

58

鷲手変形肘部管症候群（２）

59 変形性肘関節症ガングリオン外反肘

肘部管症候群（３）

60

Tinel様徴候

神経伝導速度検査にて肘部管上での

伝導速度の遅延が決め手！

肘部管症候群（４）

61

Osborne法；単純除圧

King変法；内側上顆切除，神経剥離

筋層下前方移行術

肘部管症候群（５）

62

肘部管症候群（６）

63












12.その他

64

下垂手橈骨神経麻痺

上腕骨骨幹部骨折

泥酔などの不自然な肢位

上腕骨橈骨神経溝での圧迫

肘より中枢で損傷を受けた橈骨神経高位麻痺

65

橈骨神経

高位麻痺

66












12.その他

67

猿手変形正中神経麻痺

手根管症候群

前骨間神経麻痺

回内筋症候群前腕近位前面での鈍痛，手の正中神経領域の知覚障害が主症状

68

正中神経

手根管症候群

回内筋症候群

前骨間神経麻痺

69

手根管症候群（１）

正中神経領域のしびれ感，知覚障害および母指球筋の萎縮

猿手！

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手根管症候群（２）

妊娠期と閉経期長期血液透析患者

アミロイドやβ2-macroglobulinの沈着

71

様徴候

手根管症候群（４）

72

保存療法ステロイド剤の手根管内注射（一過性には効果８０％）

手関節固定用スプリント

手根管症候群（５）

73

手根管開放術

手術療法

屈筋支帯の切離

従来法

小切開法鏡視下手術

母指球筋の萎縮の強い例には対立再建術も行う

手根管症候群（６）

74

iPS細胞と生体吸収性材料の組み合わせに関する実験的研究

～iPS誘導神経系細胞の生体吸収性人工神経による三次元培養～

75

はじめに

cell scaffold

growth factor

生体吸収性材料を用いた人工神経

77

ハイブリッド型人工神経

生体吸収性ポリマーチューブ

PLA/PCL

cell

培養Scwann細胞

New born rat

Dorsal root gangliaから

採取

培養 scaffold

78

ハイブリッド型人工神経

ラット坐骨神経欠損(12 mm)にgraft

12mm

移植後12週

Schwann細胞 (+) Schwann細胞 (-)

生体吸収性ポリマーチューブ

PLA/PCL

cell

培養Scwann細胞

New born rat

Dorsal root gangliaから

採取

培養 scaffold

79

ハイブリッド型人工神経の課題 Schwann細胞の採取→培養が必要

正常神経が犠牲となる

大量培養が困難

長期間を要する

正常神経を犠牲にしない Schwann細胞の大量培養が可能な方法

iPS (induced pluripotent stem) cell

Okada Y, et al. Stem Cells. 2008

Miura K, et al. Nat Biotechnol. 2009

皮膚線維芽細胞から作成

神経系細胞への誘導が確立

80

iPS細胞を用いた再生医療

iPS cell scaffold

growth factor

81

•〜iPS細胞とscaffoldを組み合わせた再生医療〜

iPS細胞から分化誘導した神経系細胞と生体吸収性人工神経

を組み合わせた、新しいハイブリッド型人工神経を作成する

iPSから分化誘導した細胞は生体吸収性材料上で3次元培養可能か？

分化誘導細胞は培養されることにより細胞特性が変化しないのか？

82

生体吸収性ポリマーチューブ（人工神経）

外径：3 mm

内径：2 mm

外層：PLA mesh

内層：PLA/PCL sponge

材料及び方法

83


iPS細胞から神経系細胞の誘導

マウスiPS細胞 iPS-MEF-Ng-178B-5 (Oct3/4, Sox2, Klf4の3因子で樹立した株)

Neurosphere（神経細胞塊）作成

外径：3 mm

内径：2 mm

外層：PLA mesh


• Primary neurosphere iPS細胞から約1週間かけて誘導

• Secondary neuroshere さらに1週間かけて誘導

材料及び方法

84


iPS細胞から神経系細胞の誘導

マウスiPS細胞 iPS-MEF-Ng-178B-5 (Oct3/4, Sox2, Klf4の3因子で樹立した株)

Neurosphere（神経細胞塊）作成

Neurosphereを人工神経へSeeding

Incubation (7,14日間)

外径：3 mm

内径：2 mm

外層：PLA mesh


• Primary neurosphere iPS細胞から約1週間かけて誘導

• Secondary neuroshere さらに1週間かけて誘導

材料及び方法

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

DMEM/10 %FBS

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組織学的評価（培養後7,14日目）

HE染色

免疫染色

材料及び方法

iPS細胞神経系前駆細胞

(Primary neurosphere

Secondary neurosphere)

ニューロン

アストロサイト

オリゴデンドロサイト

シュワン細胞

•抗Neurofilament protein抗体 (neuronal markar) •抗GFAP 抗体 (glial marker)

•抗S-100抗体 (Schwann cell markar)

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medium

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

HE抗体 Primary neurosphere (Day 7) Secondary neurosphere (Day 7)

抗neurofilament protein抗体 medium

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

Primary neurosphere (Day 7) Secondary neurosphere (Day 7)

結果

87

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

抗S-100抗体 Primary neurosphere (Day 7) Secondary neurosphere (Day 7)

抗GFAP抗体 medium

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

Primary neurosphere (Day 7) Secondary neurosphere (Day 7)

結果

medium

88

S-100 GFAP S-100 GFAP

結果

Secondary neurosphere Day14

(medium: DMEM/10 %FBS)

Primary neurosphere Day 7

(medium: MHM/B27)

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iPS細胞分化誘導細胞

iPS cell scaffold

growth factor

90

iPS細胞

＋

iPS cell scaffold

growth factor

分化誘導細胞

生体吸収性材料分化誘導細胞

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iPS細胞分化誘導細胞

細胞A

細胞B

細胞D

iPS cell scaffold

growth factor

細胞C

92

iPS細胞

iPS cell scaffold

growth factor

神経系前駆細胞



ニューロン


シュワン細胞


93




ニューロン


シュワン細胞

iPS cell scaffold

growth factor


MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

DMEM/10 %FBS

1-2 w In vitro

94




ニューロン

iPS cell scaffold

growth factor


シュワン細胞


MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

DMEM/10 %FBS

1-2 w In vitro

95





iPS cell scaffold

growth factor


ニューロン

シュワン細胞

MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

DMEM/10 %FBS

1-2 w In vitro

96




iPS cell scaffold

growth factor


シュワン細胞


MHM/B27

MHM/B27/1 %FBS

DMEM/10 %FBS

1-2 w In vitro

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iPS細胞から分化誘導した神経系細胞は、生体吸収性人工神経に生着し、3次元培養

が可能であった。

iPS細胞から分化誘導した神経系細胞は、7〜14日間の培養後もその細胞特性に変化

は認められなかった。

本研究の結果はiPS細胞より誘導された細胞と、種々の人工材料による人工組織・人

工臓器作成の可能性を示したものと考えられる。

今後、このハイブリッド型人工神経を用いて、マウス末梢神経欠損モデルでのin

vivo実験を行っている。

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