2009 Convegno Malattie Rare Marozio [24 01]

Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22--------24 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 2009Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22Torino, 22--------24 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 200924 Gennaio 2009

Luca MarozioLuca MarozioLuca MarozioLuca MarozioDipartimento Dipartimento

di Discipline Ginecologiche e Ostetrichedi Discipline Ginecologiche e OstetricheUniversità di TorinoUniversità di Torino

Dipartimento Dipartimento di Discipline Ginecologiche e Ostetrichedi Discipline Ginecologiche e Ostetriche

Università di TorinoUniversità di Torino

Trombosi vascolareTrombosi vascolareTrombosi vascolareTrombosi vascolare**Uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o di piccoli vasi, Uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o di piccoli vasi, in qualunque organo o tessuto. La trombosi deve essere confermata da in qualunque organo o tessuto. La trombosi deve essere confermata da criteri obiettivi validaticriteri obiettivi validati

Uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o di piccoli vasi, Uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o di piccoli vasi, in qualunque organo o tessuto. La trombosi deve essere confermata da in qualunque organo o tessuto. La trombosi deve essere confermata da criteri obiettivi validaticriteri obiettivi validati

Complicanze ostetricheComplicanze ostetricheComplicanze ostetricheComplicanze ostetriche**

Una o più morti fetali inspiegate a Una o più morti fetali inspiegate a >> 10 sett. di gestazione , con 10 sett. di gestazione , con Una o più morti fetali inspiegate a Una o più morti fetali inspiegate a >> 10 sett. di gestazione , con 10 sett. di gestazione , con

Tre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazione

Wilson e coll., 1999Wilson e coll., 1999Miyakis e coll., 2006Miyakis e coll., 2006Wilson e coll., 1999Wilson e coll., 1999Miyakis e coll., 2006Miyakis e coll., 2006

++ACA e/o antiACA e/o antiββ22--GP1GP1--Ab e/o LACAb e/o LACACA e/o antiACA e/o antiββ22--GP1GP1--Ab e/o LACAb e/o LAC

Una o più morti fetali inspiegate a Una o più morti fetali inspiegate a >> 10 sett. di gestazione , con 10 sett. di gestazione , con morfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione direttamorfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione direttaUna o più morti fetali inspiegate a Una o più morti fetali inspiegate a >> 10 sett. di gestazione , con 10 sett. di gestazione , con morfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione direttamorfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione diretta

Uno o più parti pretermine di neonati normali a Uno o più parti pretermine di neonati normali a << 34 settimane di 34 settimane di gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii) gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii) segni di insufficienza placentaresegni di insufficienza placentare

Uno o più parti pretermine di neonati normali a Uno o più parti pretermine di neonati normali a << 34 settimane di 34 settimane di gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii) gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii) segni di insufficienza placentaresegni di insufficienza placentare

CTG patologicoCTG patologicoVelocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Peso alla nascita < 5Peso alla nascita < 5°° centilecentile

CTG patologicoCTG patologicoVelocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Peso alla nascita < 5Peso alla nascita < 5°° centilecentile

ScreeningScreeningScreeningScreening

Evento perinatale Evento perinatale sfavorevolesfavorevole

Evento perinatale Evento perinatale sfavorevolesfavorevole

ConfermaConfermadi laboratorio di laboratorio

ConfermaConfermadi laboratorio di laboratorio

Diagnosi di APSDiagnosi di APSDiagnosi di APSDiagnosi di APS

PROFILASSIPROFILASSIPROFILASSIPROFILASSI

Prevenzione Prevenzione delle ricorrenzedelle ricorrenze

Prevenzione Prevenzione delle ricorrenzedelle ricorrenze

Una o più a Una o più a >> 10 sett. di gestazione , con 10 sett. di gestazione , con

morfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione morfologia fetale normale al controllo ecografico o all’ispezione

direttadiretta



direttadiretta

Complicanze ostetricheComplicanze ostetricheComplicanze ostetricheComplicanze ostetriche**Tre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazioneTre o più aborti spontanei consecutivi a < 10 settimane di gestazione

morti fetali inspiegatemorti fetali inspiegatemorti fetali inspiegatemorti fetali inspiegate


direttadirettadirettadiretta

Uno o più parti pretermine di neonati normali a Uno o più parti pretermine di neonati normali a << 34 settimane di 34 settimane di

gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii) gestazione conseguenti a (i) eclampsia / preeclampsia grave o a (ii)

segni di insufficienza placentaresegni di insufficienza placentare




CTG patologicoCTG patologico

Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)

Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)

Peso alla nascita < 5Peso alla nascita < 5°° centilecentile





The Cochrane Data Base of Systematic Reviews, issue 2, 2005

RRRR (95% IC)(95% IC)

Pregnancy lossPregnancy lossPregnancy lossPregnancy loss

PDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASA 1.171.17 (0.47 (0.47 –– 2.93)2.93)1.171.17 (0.47 (0.47 –– 2.93)2.93)

0.460.46 (0.29 (0.29 –– 0.71)0.71)0.460.46 (0.29 (0.29 –– 0.71)0.71)LMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIG

ASA vs PLACEBOASA vs PLACEBOASA vs PLACEBOASA vs PLACEBO 1.05 1.05 (0.66 (0.66 –– 1.68)1.68)1.05 1.05 (0.66 (0.66 –– 1.68)1.68)

A favore di trattamentoA favore di trattamento

Adverse pregnancy outcome (+ PPT)Adverse pregnancy outcome (+ PPT)Adverse pregnancy outcome (+ PPT)Adverse pregnancy outcome (+ PPT)

2.002.00 (0.58 (0.58 -- 6.91)6.91)2.002.00 (0.58 (0.58 -- 6.91)6.91)ASA vs PLACEBOASA vs PLACEBOASA vs PLACEBOASA vs PLACEBO

A favore di controlloA favore di controllo

0.650.65 (0.49 (0.49 –– 0.86)0.86)0.650.65 (0.49 (0.49 –– 0.86)0.86)LMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIGLMWH/UFH + ASA vs ASA/IVIG

1.991.99 (1.22 (1.22 –– 3.25)3.25)1.991.99 (1.22 (1.22 –– 3.25)3.25)PDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASAPDN + ASA vs LMWH/UFH + ASA



direttadiretta



direttadiretta



















INFEZIONI (26,8%)INFEZIONI (26,8%)

PAT. PLACENTARE (29,4%)PAT. PLACENTARE (29,4%)

PAT. FUNICOLO (14,8%)PAT. FUNICOLO (14,8%)

MALFORMAZIONI (10,2%)MALFORMAZIONI (10,2%)

TTT (3,7%)TTT (3,7%)

CAUSE DI MORTE ENDOUTERINA (n 343)CAUSE DI MORTE ENDOUTERINA (n 343)CAUSE DI MORTE ENDOUTERINA (n 343)CAUSE DI MORTE ENDOUTERINA (n 343)

0 5 10 15 20 25 30

TTT (3,7%)TTT (3,7%)

A. CROMOSOMICHE (1,7%)A. CROMOSOMICHE (1,7%)

M. METABOLICHE (0,5%)M. METABOLICHE (0,5%)

TRASFUSIONE FTRASFUSIONE F--M (0,2%) M (0,2%)

DIAGNOSI INCERTA (12,2%) DIAGNOSI INCERTA (12,2%)

%%%%G. Botta, Servizio di Anatomia Patologica ASO Sant’Anna, TorinoG. Botta, Servizio di Anatomia Patologica ASO Sant’Anna, TorinoG. Botta, Servizio di Anatomia Patologica ASO Sant’Anna, TorinoG. Botta, Servizio di Anatomia Patologica ASO Sant’Anna, Torino



direttadiretta



direttadiretta





Uno o più parti pretermine di neonati normali a di Uno o più parti pretermine di neonati normali a di

gestazione conseguenti a (i) o a (ii) gestazione conseguenti a (i) o a (ii)

segni di segni di

Uno o più parti pretermine di neonati normali a di Uno o più parti pretermine di neonati normali a di

gestazione conseguenti a (i) o a (ii) gestazione conseguenti a (i) o a (ii)

segni di segni di

CTG patologicoCTG patologicoCTG patologicoCTG patologico

insufficienza placentareinsufficienza placentareinsufficienza placentareinsufficienza placentare

Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)Velocimetria Doppler anormale (ARED flow)

Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)Oligoamnios (AFI < 5 cm)

Peso alla nascita < 5Peso alla nascita < 5°° centilecentilePeso alla nascita < 5Peso alla nascita < 5°° centilecentile

<< 34 settimane 34 settimane << 34 settimane 34 settimane

eclampsia / preeclampsia graveeclampsia / preeclampsia graveeclampsia / preeclampsia graveeclampsia / preeclampsia grave

PREVALENZAPREVALENZADI Ab. ANTIFOSFOLIPIDIDI Ab. ANTIFOSFOLIPIDI

%%

P=0.000044P=0.000044

2020OR (95%CI)OR (95%CI)

3.8 3.8 (2.1(2.1--7.2)7.2)

pp=0.004=0.004

OR (95%CI)OR (95%CI)

1.9 1.9 (1.2(1.2--2.9)2.9)**

**** vs Controllivs Controlli

12.812.8

ControlliControlli PEPE PE lievePE lieve PE gravePE graven.808n.808 n.808n.808 n.402n.402 n.406n.406

00

n.s.n.s.

4.54.5

8.08.0

3.23.2

12.812.8

**

Studio multicentrico italiano, Hypertension, 46, 1270, 2005Studio multicentrico italiano, Hypertension, 46, 1270, 2005

RRRR (95% IC)(95% IC)BASSO rischioBASSO rischioBASSO rischioBASSO rischio

PREECLAMPSIAPREECLAMPSIAPREECLAMPSIAPREECLAMPSIA 0.860.86 (0.79 (0.79 –– 0.95)0.95)0.860.86 (0.79 (0.79 –– 0.95)0.95)25 Trials, n. 2846925 Trials, n. 28469

SGASGASGASGA 0.91 0.91 (0.83 (0.83 -- 0.99)0.99)0.91 0.91 (0.83 (0.83 -- 0.99)0.99)23 Trials, n. 1939923 Trials, n. 19399

MORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALE 0.920.92 (0.80 (0.80 –– 1.07)1.07)0.920.92 (0.80 (0.80 –– 1.07)1.07)23 Trials, n. 2865523 Trials, n. 28655

0.930.93 (0.88 (0.88 –– 0.99)0.99)0.930.93 (0.88 (0.88 –– 0.99)0.99)PARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINE 19 Trials, n. 2789919 Trials, n. 27899

NNT 119NNT 119 (73(73--333)333)NNT 119NNT 119 (73(73--333)333)

Prevenzione della preeclampsia e delle sue complicanzePrevenzione della preeclampsia e delle sue complicanze

A favore di ASAA favore di ASA

18 Trials, n. 412118 Trials, n. 4121 0.750.75 (0.66 (0.66 –– 0.85)0.85)0.750.75 (0.66 (0.66 –– 0.85)0.85)PREECLAMPSIAPREECLAMPSIAPREECLAMPSIAPREECLAMPSIA

ALTO rischioALTO rischioALTO rischioALTO rischio

13 Trials, n. 223913 Trials, n. 2239 0.89 0.89 (0.74 (0.74 –– 1.08)1.08)0.89 0.89 (0.74 (0.74 –– 1.08)1.08)SGASGASGASGA

17 Trials, n. 444317 Trials, n. 4443 0.690.69 (0.76 (0.76 -- 0.98)0.98)0.690.69 (0.76 (0.76 -- 0.98)0.98)MORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALEMORTALITA’ PERINATALE

10 Trials, n. 325210 Trials, n. 3252 0.890.89 (0.81 (0.81 –– 0.97)0.97)0.890.89 (0.81 (0.81 –– 0.97)0.97)PARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINEPARTO PRETERMINE

NNT 19NNT 19 (13(13--34)34)NNT 19NNT 19 (13(13--34)34)

10.90.80.7 1.1

A favore di placebo/ no tratt.A favore di placebo/ no tratt.

Duley et al, The Cochrane Library, 2007

163 donne con precedenti gravidanze normali, 163 donne con precedenti gravidanze normali, sovrapponibili per età sovrapponibili per età 163 donne con precedenti gravidanze normali, 163 donne con precedenti gravidanze normali, sovrapponibili per età sovrapponibili per età

morte endouterina: n.56 morte endouterina: n.56 morte endouterina: n.56 morte endouterina: n.56 ****

**

preeclampsia grave /HELLP: n.67preeclampsia grave /HELLP: n.67preeclampsia grave /HELLP: n.67preeclampsia grave /HELLP: n.67

distacco di placenta: n.18distacco di placenta: n.18distacco di placenta: n.18distacco di placenta: n.18

163 donne con pregressi eventi ostetrici sfavorevoli di 163 donne con pregressi eventi ostetrici sfavorevoli di tipo vascolare:tipo vascolare:163 donne con pregressi eventi ostetrici sfavorevoli di 163 donne con pregressi eventi ostetrici sfavorevoli di tipo vascolare:tipo vascolare:

** >> 2 eventi associati: n.222 eventi associati: n.22>> 2 eventi associati: n.222 eventi associati: n.22

aCL, LAC, aCL, LAC, aCL, LAC, aCL, LAC, NEGAntiAnti--ββββββββ22--GP1 GP1 AntiAnti--ββββββββ22--GP1 GP1 aCL, LAC, aCL, LAC, aCL, LAC, aCL, LAC, NEGAntiAnti--ββββββββ22--GP1 GP1 AntiAnti--ββββββββ22--GP1 GP1

Valutazione di: Valutazione di:

-- Ab antiAb anti--Proteina S (antiProteina S (anti--PS) PS) (Hyphen)(Hyphen)

-- Ab antiAb anti--Proteina C (antiProteina C (anti--PC) PC) (Hyphen)(Hyphen)

-- Ab antiAb anti--Protrombina (antiProtrombina (anti--PT) PT) (Orgentec)(Orgentec)

(ELISA, kit di commercio)(ELISA, kit di commercio)

Valutazione di: Valutazione di:

-- Ab antiAb anti--Proteina S (antiProteina S (anti--PS) PS) (Hyphen)(Hyphen)

-- Ab antiAb anti--Proteina C (antiProteina C (anti--PC) PC) (Hyphen)(Hyphen)

-- Ab antiAb anti--Protrombina (antiProtrombina (anti--PT) PT) (Orgentec)(Orgentec)

(ELISA, kit di commercio)(ELISA, kit di commercio)

**

Criteri di esclusione:Criteri di esclusione:Malattie autoimmuniMalattie autoimmuniCause non vascolari di morte endouterina (anomalie fetali, infezioni, ecc.)Cause non vascolari di morte endouterina (anomalie fetali, infezioni, ecc.)

Criteri di esclusione:Criteri di esclusione:Malattie autoimmuniMalattie autoimmuniCause non vascolari di morte endouterina (anomalie fetali, infezioni, ecc.)Cause non vascolari di morte endouterina (anomalie fetali, infezioni, ecc.)

%%100100

prevalenza

p=0.02p=0.02

OR (95% CI)OR (95% CI)

1.7 (1.1-2.7)1.7 (1.1-2.7)

%%100100

prevalenza

p=0.04p=0.04

OR (95% CI)OR (95% CI)

1.9 (1.1-3.7)1.9 (1.1-3.7)

49% IgM

00

5050

33.7%33.7%33.7%33.7%

ControlliControlli CasiCasi

46.6%46.6%46.6%46.6%

00

5050

11.0%11.0%11.0%11.0%


19.6%19.6%19.6%19.6%

49% IgM

75% IgM

%%5050

prevalenza

P<0.001P<0.001

OR (95% CI)OR (95% CI)

10.9 (4.5-26.4)10.9 (4.5-26.4)00 5050 100100%%

IgGIgG87.5%87.5%87.5%87.5%

00

2525

3.7%3.7%3.7%3.7%


29.4%29.4%29.4%29.4% IgMIgM

IgG+IgMIgG+IgM

Prevalenza in relazione al tipo di evento Prevalenza in relazione al tipo di evento perinatale sfavorevoleperinatale sfavorevole

Prevalenza in relazione al tipo di evento Prevalenza in relazione al tipo di evento perinatale sfavorevoleperinatale sfavorevole

4.24.2 (1.1 (1.1 -- 15.8)15.8)4.24.2 (1.1 (1.1 -- 15.8)15.8)Preeclampsia grave / s. HELLP : 16.4%Preeclampsia grave / s. HELLP : 16.4%Preeclampsia grave / s. HELLP : 16.4%Preeclampsia grave / s. HELLP : 16.4%

OR (95% IC)

Controlli : 4.5%Controlli : 4.5%Controlli : 4.5%Controlli : 4.5%

10.810.8 (2.3 (2.3 -- 49.7)49.7)10.810.8 (2.3 (2.3 -- 49.7)49.7)Morte endouterina del feto: 28.6%Morte endouterina del feto: 28.6%Morte endouterina del feto: 28.6%Morte endouterina del feto: 28.6%

7.97.9 (0.9 (0.9 -- 72.1)72.1)7.97.9 (0.9 (0.9 -- 72.1)72.1)≥ 2 eventi associati: 27.3%≥ 2 eventi associati: 27.3%≥ 2 eventi associati: 27.3%≥ 2 eventi associati: 27.3%

6.56.5 (0.7 (0.7 -- 62.9)62.9)6.56.5 (0.7 (0.7 -- 62.9)62.9)Distacco di placenta: 27.8% Distacco di placenta: 27.8% Distacco di placenta: 27.8% Distacco di placenta: 27.8%




Definire con maggior precisione i protocolli Definire con maggior precisione i protocolli diagnostici nei casi di diagnostici nei casi di morte endouterinamorte endouterinaDefinire con maggior precisione i protocolli Definire con maggior precisione i protocolli diagnostici nei casi di diagnostici nei casi di morte endouterinamorte endouterina

**

Riconsiderare i criteri diagnostici di Riconsiderare i criteri diagnostici di insufficienza placentareinsufficienza placentareRiconsiderare i criteri diagnostici di Riconsiderare i criteri diagnostici di insufficienza placentareinsufficienza placentare

**

Discutere l’appropriatezza del Discutere l’appropriatezza del cutcut--off a 34 off a 34 settimanesettimane di EG per la di EG per la preeclampsia gravepreeclampsia graveDiscutere l’appropriatezza del Discutere l’appropriatezza del cutcut--off a 34 off a 34 settimanesettimane di EG per la di EG per la preeclampsia gravepreeclampsia grave

**settimanesettimane di EG per la di EG per la preeclampsia gravepreeclampsia gravesettimanesettimane di EG per la di EG per la preeclampsia gravepreeclampsia grave

Inserire fra i criteri diagnostici le Inserire fra i criteri diagnostici le manifestazioni istopatologiche di manifestazioni istopatologiche di trombosi trombosi placentare e fetaleplacentare e fetale

Inserire fra i criteri diagnostici le Inserire fra i criteri diagnostici le manifestazioni istopatologiche di manifestazioni istopatologiche di trombosi trombosi placentare e fetaleplacentare e fetale

**

Approfondire gli Approfondire gli aspetti laboratoristiciaspetti laboratoristicie la ricerca di basee la ricerca di baseApprofondire gli Approfondire gli aspetti laboratoristiciaspetti laboratoristicie la ricerca di basee la ricerca di base

**

RACCOGLIERE DATI !!!RACCOGLIERE DATI !!!RACCOGLIERE DATI !!!RACCOGLIERE DATI !!!

2009 Convegno Malattie Rare Marozio [24 01]

Health & Medicine

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