(2001) Asociación Entre Hiperhomocisteinemia y Preeclampsia

7/25/2019 (2001) Asociacin Entre Hiperhomocisteinemia y Preeclampsia

1/8

REVISION DE TEMA

Asociacin entre hiperhomocisteinemia y preeclampsia

Jorge Mario Gmez Jimnez*, Jhon Jairo Zuleta Tobn*, Germn Campuzano Mayo**, Carlos Mario

Crdoba Gmez***

Recibido: Agosto 17/2001 - Revisado: Noviembre 4/2001 - Aceptado: Febrero 11/2001__________________________________________________________________________________________________________

RESUMEN

OBJETIVO:Explorar la asociacin entre el nivel srico posprandial de homocistena y lapreeclampsia y describir las complicaciones en gestaciones menores de 35 semanas.

METODOLOGA:Estudio descriptivo de corte transversal en 109 gestantes: grupo I, 55preeclmpticas (90,9% clasificadas como severas) y grupo II, 54 sin preeclampsia con menos de

35 semanas de edad gestacional, de los hospitales Universitario San Vicente de Pal y Generalde Medelln, entre 1 de septiembre de 2000.

RESULTADOS:Cuando se compararon las caractersticas generales de las pacientes no seencontr diferencia. No se demostr correlacin entre los niveles de homocistena y la edad dela paciente, la edad gestacional, ni con el nmero de partos previos (rho de Spearmman-0,057, -0,074 y - 0,17 respectivamente).

Hubo diferencia entre las medianas de las concentraciones de homocisteinemia: 11,8micromol/L y 8,8 micromol/L para G I y G II respectivamente (p


2/8

72 REVISTA COLOMBIANA DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA VOL. 53 No. 1 - 2002

SUMMARY

OBJECTIVE: To explore the association between posprandial elevated serum levels ofhomocystein and preeclampsia and related complications before 35 weeks of gestational age.

METHODOLOGY: Cross sectional study on 109 pregnant patients before 35 weeks ofgestational age (group I, n = 55 pre-eclamptic patients (90,9% severe cases), and group II, n =54 non pre-eclamptic patients) of the hospitals Universitario San Vicente de Pal and Generalde Medelln, from September 1st, 1999 to September 1st, 2000.

RESULTS: There were no differences between both groups when analyzing generalcharacteristics. There was no correlation between homocystein, measured by fluorescentpolarized immunoassay (FPIA) with pregnant patient age, gestational age no parity (Spearman'srho -0,057 - 0,074 - 0,17 respectively).

There was a significant difference between medians of the homocystein concentration incompared groups: in G I it was 11,8 and 8,8 micromol/L in GII (p11.2 micromol/L) have a risk 9,67times higher when compared with patients in the first quartile (Homocystein < 7,1) to presentpreeclampsia (p = 0,001). Percentile 95 for norm-tense pregnant patients was 13,025micromol/L. This level was established like an end point for hyperhomocysteinemia definitionin pregnant women; 25 (45,5%) in G I and 2 (3,37%) in G II of the patients were positive forhyperhomocysteinemia, odds ratio (OR) 21,67 (confidence interval 95% 4,48 - 142,66, p13,025 micromol/L and an association, though not causal, between hyperhoocysteinemia andpreeclampsia was found.

KEY WORDS:preeclampsia, homocystein, hyperhomocysteinemia.

INTRODUCCIN

La preeclampsia es una de las tresprincipales causas de mortalidad materna enel mundo y es la enfermedad obsttrica msimportante en muchos pases1. EnColombia, segn estadsticas del Ministeriode Salud, ocupa el primer puesto enmortalidad materna con 42 por 100.000nacidos vivos2. Adicionalmente, produce

complicaciones maternas como falla renal,coagulopata, convulsiones y sndromeHellp y fetales como retardo del

crecimiento intrauterino (RCIU),sufrimiento fetal agudo (SFA), prematurez,y muerte fetal.

La preeclampsia es llamada laenfermedad de las teoras (gentica,inmunolgica, endotelial, etc) porquetodava se desconoce su causa3. Se puedeafirmar que su etiologa es multifactorial y,

por lo que se sabe hoy, la inmunolgica esuna de las que ms se acerca a integrar elorigen de esta entidad4. Esta teora se basa


3/8

REVISTA COLOMBIANA DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA VOL. 53 No. 1 - 2002 73

en las caractersticas individuales de supresentacin de la enfermedad tales comosu ocurrencia en primigestantes, enmultparas con hijo de compaero sexualdiferente a los anteriores, su asociacin conotras entidades clnicas donde el tamao dela placenta es mayor como en diabetesgestacional, embarazo gemelar, molahidatidiforme, degeneracin hidrpicaplacentaria y triploida. Se presenta pormecanismos patognicos comunes talescomo el vasoespasmo, la activacin deneutrfilos y el dao endotelial5.

Investigaciones recientes sugierenasociacin entre preeclampsia y otrastrombofilias diferentes al sndromeantifosfolpido. Sorprenden por su

frecuencia: deficiencia de proteina S,resistencia a la protena C activada ehiperhomocisteinemia6-8.

Los objetivos del presente estudiofueron buscar la asociacin entre lapresencia de preeclampsia y los niveles dehomocistena en sangre y relacionarlos conlas complicaciones maternas y fetales con elpropsito de buscar posibles intervencionesnutricionales o farmacolgicas que mejorenel pronstico de estas pacientes.

MATERIALES Y MTODOSTipo de estudio: Descriptivo de cortetransversal (cross - sectional).

Poblacin de referencia: Gestantesque consultaron en los servicios deurgencias y de alto riesgo obsttrico de loshospitales San Vicente de Pal y General deMedelln, con preeclampsia moderada osevera (grupo I) o con gestaciones nocomplicadas por trastornos hipertensivos(grupo II) antes de las 35 semanas degestacin.

Muestra: A conveniencia. Seemplearon los sueros de 109 pacientes y losdatos pertinentes de sus historias clnicasque se haban seleccionado previamentepara un estudio de asociacin entreanticuerpos antifosfolpidos y preeclampsia(en prensa).

Muestreo: grupo I, 55 gestantes conpreeclampsia (90,0% preeclampsia severa)y el grupo II, 54 gestantes sin preeclampsiaque tenan amenazada de parto prematuro(APP) (66%) y ruptura prematura demembranas ovulares (RPMO) (44%).

Criterios de exclusin: gestantes condiagnstico de hipertensin arterial crnica,colagenopata, nefropata crnica, embarazomltiple, embarazo molar, tiroidopata,epilepsia, antecedente personal de abortorecurrente, feto malformado o muerto intero en la gestacin ndice. Tambin seexcluyeron las mujeres que recibancualquiera de estos medicamentos:clorpromazina, cido valproico, hidralazina,amoxicilina, propanolol, estreptomicina,procainamida, interfern, quinidina,sulfadoxina, dilantn, primetamina.

Criterios de inclusin: se incluyerongestantes en el grupo I, si la presin anterialse encontr mayor o igual a 140/90 mmHgen dos oportunidades, separadas por seis

horas, con proteinuria mayor o igual a 300mg en la orina de 24 horas. Se clasificpreeclampsia severa si se presentaronsignos y sntomas premonitorios deconvulsin, deterioro renal definido poroliguria (diuresis < 720 cc/24 horas),HELLP y RCIU. Slo se incluyeron laspacientes que cumplieron estos criterios yque se encontraron con feto vivo in terosin malformaciones. Para el grupo II seincluyeron gestantes con feto vivo nomalformado, sin preeclampsia.

Los criterios para el diagnstico deHELLP fueron: crenocitos en extendido desangre perifrica o deshidrogenasa lcticamayor o igual a 1000 U/lt,aspartaloaminotransferasa oalaninoaminotransferasa mayor o igual a 70U/L y recuento de plaquetas menor o iguala 100.000/mL.

El RCIU fue definido como peso fetalestimado por permetro abdominal en laultrasonografa fetal, por debajo delpercentil 10 de Hadlock para la edad

gestacional definida por anemone confiabley/o ultrasonografa en el primer trimestre dela gestacin. Se aplic el mismo criteriopara definir RCIU despus del parto.

La edad gestacional fue definida por laanemone confiable en semanas o en sudefecto por la edad gestacional encontradapor ultrasonografa fetal del primertrimestre de la gestacin.

Especificaciones tcnicas de laprueba de laboratorio: a los sueros quehaban sido congelados despus de larealizacin de una investigacin previa seles realiz medicin de los niveles de


4/8


homocistena mediante inmunoensayo defluorescencia polarizada desarrollado porAxis Biochemical ASA de Oslo, Noruega yBio-Rad Hrcules, California,comercializado y distribuido por AbbottLaboratories empleando un analizador Imx- System. Las muestras se recolectaron doshoras despus de un desayuno bajo engrasa, sangrando de vena perifrica 10 cc entubo seco. Despus de separar el cogulo seextrajo el suero por centrifugacin degravedad y se congel a -20C. Estuvieroncongelados por diez meses. El laboratoriorealiz confirmacin de todos los valoresanormales. Las pruebas fueron realizadas enel Laboratorio Clnico Hematolgico Ltda.,Medelln - Colombia.

Consideraciones ticas:Este proyectotuvo la aprobacin del comit de tica delos hospitales participantes. Todas laspacientes firmaron consentimiento para suparticipacin, adems, donaron sus suerospara futuras investigaciones.

Anlisis estadstico: se utilizaron losprogramas SPSS versin 8,0 y Epiinfo 6. Seevalu la normalidad de la distribucin delas variables continuas mediante la pruebade Kolmogorov - Smirnov; como seencontr que no seguan esta distribucin se

realiz comparacin de los grupos con laprueba U de Mann Witney. Para lasvariables cualitativas se utiliz la prueba de

chi cuadrado y para los datos en escalaordinal se emple la prueba chi cuadrado detendencia.

RESULTADOSNo hubo diferencias entre los grupos en

cuanto a las caractersticas generales (tabla1). No existe correlacin entre los nivelesde homocistena y la edad de la paciente(rho de Spearman -0,057), la edadgestacional (rho - 0,074) ni con el nmerode partos previos (rho - 0,17).

La distribucin de las concentracionesde homocistena en el grupo I no esgaussiana (p 0.003 en la prueba deKolmogorov-Smirnov). Vara enre 3.8 y49.7 micromol/L con media de 13,4 y

mediana de 11.8. En el grupo II, laconcentracin de homocistena sigue unadistribucin gausiana o normal (p= 0.2 enla misma prueba) con una media de 9.1 ydesviacin estndar (ds) de 2.9, valormnimo 3.7 y mximo 21.77.

Hubo diferencia estadsticamentesignificativa enre las medianas dehomocistena de los gruposcomparados. La mediana de lahomocistena para el grupo I fue de 11,8micromol/L y de 8,8 para el grupo II (p< de 0,01) (grfico 1).


5/8


Se tom como grupo de referencia paracalcular las razones de disparidad (RD) elpercentil 25 del grupo de pacientesnormotensas (concentracin menor de 7,1micromol/L). Las pacientes con un nivel dehomocistena en el percentil 75(concentracin mayor de 11,2 mol/L) tienenun riesgo de 9,67 veces ms de tenerpreeclampsia (IC 95% 2.04 -52.17)comparadas con las del percentil 25 (p =0.001) (tabla 2).

El percentil 95 para las embarazadas

normotensas fue de 13,025 micromol/L; sise establece este valor como el punto decorte para diagnosticarHiperhomocisteinemia en el embarazo, el45,5% del grupo I seran catalogadas comotales, RD 21,67 (IC 95% 4,48 - 142,66) (pmenor de 0,001) (Grfico 2).

Catorce pacientes del grupo I tuvieroncomplicaciones atribuibles a preeclampsia,6 presentaron hiperhomocisteinemia frentea 19 de 41 pacientes que no se complicaronen este grupo. No se demostr evidencia deasociacin entre niveles elevados dehiperhomocisteinemia complicacionesatribuibles a preeclampsia (p = 0,397)(Tabla 3).

Se presentaron 25 casos de RCIU en elgrupo I, 13 tenan niveles elevados dehomocistena y 12 niveles normales. No sedemostr evidencia e asociacin entreniveles elevados de homocisteinemia yRCIU (p = 0,37). Seis neonatos, hijos de 26mujeres del grupo II que terminaron su

gestacin en los hospitales donde se realizel estudio, presentaron RCIU; sus madresfueron negativas para el marcadorestudiado.


6/8


Slo una de las gestantes del grupo IIen quien despus se demostr estenosismitral, se complic con tromboembolismopulmonar demostrado por gamagrafa;sobrevivi con anticoagulacin.

DISCUSINPor el tipo de trabajo fue posible definir

asociacin entre hiperhomocisteinemia ypreeclampsia severa pero no se puedeinferir causalidad porque fueron medidos enel mismo instante. No es posible saber si losniveles elevados de homocistena son unfactor causal o solo una consecuencia de lasmltiples que tiene la preeclampsia.

Pudiera proponerse que los niveleselevados de homocisteinemia son

explicados por la hemoconcentracin propiade la preeclampsia pero otros estudiosprevios ya han descartado esta posibilidad.Igualmente, las variaciones no pueden serexplicadas por la edad materna, la edadgestacional ni la paridad porque no seencontr correlacin entre ellos.

El presente estudio hace parte de lacontinuacin de otro previamente realizadopara evaluar la asociacin entre anticuerposantifosfolpidos y preeclampsia y aunque elpoder para detectar diferencias en el

presente era solamente del 60%, estasituacin no afect los resultados porqueincluso con este tamao muestral y estepoder, las diferencias se hicieron evidentes.

Hubo prdida de informacin del pesofetal del grupo II, que por ser partos de bajoriesgo, no son atendidos en las institucionesbase de la investigacin (son de tercernivel). A pesar de los esfuerzos no fueposible recuperar esa informacin, por lotanto, las conclusiones en relacin conRCIU y su asociacin con la

hiperhomocisteinemia obtenidas en elpresente trabajo no son vlidas; es probableque si se tuviera la informacin de latotalidad de los recin nacidos seencontraran diferencias entre los grupos.

Se presenta hiperhomocisteinemia enmujeres portadoras de una mutacin en elgen que codifica la enzima Cistatin sintetasa, quienes tempranamente sufrenretardo mental, luxacin de cristalino,osteoporosis y escoliosis, trombosis yarterioesclerosis. Presentan nivelesplasmticos de homocistena mayores de100 micromol/L y tasa de mortalidad del

50% antes de los 30 aos9-11. Tambin sepresenta por dficit nutricional ometablico de las vitaminas B6y B12, cidoflico y de la enzimametilentetrahidrofolato reductasa.Evidencias recientes definen lahiperhomocisteinemia como un factor deriesgo vascular independiente. Se haasociado a trombosis venosa profunda,arterioesclerosis, enfermedad coronaria yaccidente cerebrovascular. Tambin se hadescrito correlacin con aborto recurrente,muerte fetal, abrupcio de placenta ypreeclampsia11.

Segn Pampus y colaboradores12, 11 de58 preeclmpticas severas (19%) antes delas 28 semanas de gestacin, presentaron

niveles altos de homocisteina frente a 3 de67 controles (4,5%) (p < 0.05). Cuando lapreeeclampsia se present despus de las 28semanas, 35 de 289 (10.4%) presentaronniveles altos.

Rajkovic y colaboradores13,compararon los niveles de homocistenaplasmtica entre 20 primigrvidaspreeclmpticas y 20 normales al momentodel parto, demostrando niveles ms altos enlas primeras, diferencia con significacinestadstica. Los mismos autores en otra

investigacin con gestantes africanaseclmpticas o preeclmpticas demostraronniveles elevados de homocistena frente atestigos normotensas con razones dedisparidad, (RD), de 6,03, (IC95% 1,48 -24,52) y 4,57, (IC95% 2,11 -9,88)respectivamente14.

Otras investigaciones asocianpreeclampsia con resistencia a la insulina,niveles altos de homocisteinemia y conmarcadores de dao endotelial. Igualmentecon disbalance metablico de compuestos

que contienen tomos de azufre (glutatin,homocisteina y cistina)15-17.

Ray y Laskin18 encontraron en unarevisin de cinco estudios que lahiperhomocisteinemia se asocia con riesgode desarrollar preeclampsia con RD de 20,9(IC95%3,6 -121,6).

Wang19 encontr concentracionessignificativamente mayores dehomocisteinemia en gestantes complicadascon preeclampsia o enfermedadesvasculares placentarias cuando fueroncomparadas con controles normotensas,


7/8


sugiriendo a la hiperhomocisteinemia comomarcador de riesgo para preeclampsia19.

Sorensen y cols20 compararon losniveles de homocisteinemia a las 16semanas de gestacin en 52 mujeres quedesarrollaron posteriormente preeclampsiay 56 que se mantuvieron normotensas.Encontraron niveles mayores mayores de5,5 micromol/L (por encima del percentil95 del valor control normal) en 29% de laspreeclmpticas comparado con 13% de lasque se mantuvieron normotensas. Adems,se encontr que niveles elevados dehomocisteinemia en el segundo trimestrefueron factor de riesgo para el desarrollo depreeclampsia: RD 3,2 (CI 95% 1,1 - 9,2).

Powers y col16compararon 21 pacientes

preeclmpticas con 33 gestantes normales yencontraron niveles significativamente msaltos de hmocisteinemia entre las enfermas(p < 0,04). Adems los niveles dehomocisteinemia se relacionaron con los defibronectina celular, un marcador de lesinendotelial, lo cual sugiri que niveles altosde homocisteinemia se asocian con la lesinendotelial que se presenta en lapreeclampsia (p < 0,001).

Leeda y cols21estudiaron 207 pacientescon preeclampsia o RCIU a las cuales

realizaron test de carga de metionina yencontraron que 37 (17,8%) tenanhiperhomocisteinemia; todas ellas fuerontratadas con cido flico (5 mg/da, vaoral) y vitamina B6(100mg/da va oral). 27que fueron reevaluadas 10 semanasdespus, tuvieron nuevo test de carga demetionina dentro de lmites normales.Catorce se embarazaron nuevamente yrecibieron cido flico, vitamina B6y cidoacetil saliclico (ASA) despus de las 12semanas. Estas pacientes tuvieron hijos con

mayor peso al nacer comparados con los desu embarazo previo. Se sugiri que elsuplemento con estos medicamentos puede

ser til en el manejo de las pacientes conhiperhomocisteinemia.

La medicin de homocistena y ladefinicin de hiperhomocisteinemia no sonhomogneas en los centros donde serealizaron las investigaciones mencionadas.

Los resultados de los ensayos clnicosindican que un porcentaje importante (25-33%) de mujeres que experimentan abortosespontneos y abrupcio de placentapresentan hiperhomocisteinemia basal odespus del test de carga de metionina. Lahiperhomocisteinemia se relaciona con unatasa elevada de muerte perinatal. En lasgestantes afectas de homocistinuria clsicano tratada, generalmente con HC > a 50micromol/L se presentan prdidas fetales en

el 50% de los casos, las dems presentanriesgo elevado de preeclampsia11.

RECOMENDACIONES

Acorde con nuestros resultados, espertinente considerar 13,1 micromol/Lcomo punto de corte para la definicin dehiperhomocisteinemia en la gestante. Laprueba puede realizarse cuantificando losniveles sricos posprandiales dehomocisteina mediante el mtodo

inmunoenzimtico descrito.Es necesario realizar estudios

controlados que busquen asociacin causalentre hiperhomocisteinemia y preeclampsia.Adecuadamente aleatorizados, puedenseleccionarse casos y controles para definirel papel de la suplementacin con VitaminaB6 y/o cido flico en la normalizacin dela hiperhomocisteinemia, en la prevencinde la preeclampsia y sus complicaciones.

AGRADECIMIENTOSAl Laboratorio Clnico Hematolgico

de Medelln, Colombia, por su generosoaporte para la culminacin del proyecto.

BIBLIOGRAFA

1. E.U. Population Reference Bureau (PRB).Resumen de las conclusiones del ConsejoNacional de Investigacin de la AcademiaNacional de Ciencias de los E.U, "Cmomejorar la salud reproductiva de los pases endesarrollo". Washington; 1997.

2. Presidencia de la Repblica, DepartamentoNacional de Planeacin, Ministerio de Salud y

otros. "Mortalidad Materna en Colombia".Santaf de Bogot; 1996.3. Ness R, Roberts JM. Heterogeneous causesconstituting the single syndrome ofpreeclampsia: A hypothesis and its implications.Am J Obstet Gynecol 1996;175:1365-70.

4. Stone J. Risk factors for severe preeclampsia.Obstet Gynecol;1994;83:357-61.


8/8


5. Sibai B. Aspectos inmunitarios de lapreeclampsia. Cln Obstt Ginecol 1991:27-33.6. Lockwood Ch, Rand J. The immunobiologyand obstetrical consequences ofantiphospholipid antibodies. Obstet GynecolSurv 1994;49:432-40.

7. Molina J. Anticuerpos Antifosfolpidos.IATREIA 1992;5:160-18. Dekker G, de Vries J, Doelitzsch P, et al.Underlying disorders associated with severeearly-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol1995;173:1042-8.9. Kupferminc M, Eldor A, Steinman N, et al.Increased frequency of genetic thrombophilia inwomen with complications of pregnancy. NEngl J Med 1999;340: 9-13.10. Blummenfield Z, Brenner B.Thrombophilia-associated pregnancy wastage.Fertil Steril 1999;72:765-74.

11. Crdoba A, Blanco F, Gonzlez F.Hiperhomocisteinemia, un nuevo marcador deriesgo vascular: territorios vasculares afectados;papel en la patognesis de la arterioesclerosis yla trombosis y tratamiento. Med Clin (Barc)1997;109:715-25.12. Pampus M, Wolf H, Buller H. Underlyingdisorders associated with severe preeclampsiaand Hellp syndrome. Am J Obstet Gynecol1997;176:S2613. Rajkovic A, Mahomed K, Malinov R.Elevated homocysteine levels withpreeclampsia. Obstet Gynecol 1997;90:168-71.

14. Rajkovic A, Mahomed K, Malinov R, et al.Plasma homocysteine concentrations in

eclamptic and preeclamptic African womenpostpartum. Obstet Gynecol 1999;94:355-60.15. Laivuori H, Kaaja R, Turpeinem U, et al.Plasma homocystein levels elevated andinversely related to insulin sensitivity inpreeclampsia. Obstet Gynecol 1999;93:489-93.

16. Powers R, Evans R, Majors A, et al. Plasmahomocystein concentration is increased inpreeclampsia and is associated with evidence ofendothelial activation. Am J Obstet Gynecol1998;179:1605-11.17. Raijmakers M, Zusterzeel P, Steegers E, etal. Plasma Thiol status in preeclampsia. ObstetGynecol 2000;95:180-4.18. Ray JG, Laskin CA. Folic acid andhomocystein metabolic effects and risk ofplacental abruption, preeclampsia andspontaneous pregnancy loss. A systematicreview. Placenta; 1999;20:519-29.

19. Wang J, Trudenger BJ, Duarte N. Elevatedcirculating homocystein levels in placentalvascular disease and associated preeclampsia.Br J Obstet Gynecol; 2000;107:935-8.20. Sorensen TK, Malino MR, Williams MA.Elevated second trimester serum homocysteinlevels and subsequents risk of preeclampsia.Gynecol Obstet Invest; 1999;48:98-103.21. Leeda M, Riyas I, de Vries JIP, et al. Effectsof folic acid and vitamin B6supplementation onwomen with hyperhomocysteinemia and historyof preeclampsia or fetal grow restriction. Am JObstet Gynecol 1997;179:135-9.

(2001) Asociación Entre Hiperhomocisteinemia y Preeclampsia

Documents

Transcript of (2001) Asociación Entre Hiperhomocisteinemia y Preeclampsia