2.- Procesos LADME 2
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METABOLISMO
BIOTRANSFORMACION
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BIOTRANSFORMATION• El metabolismo de los fármacos consiste en su modificación química o degradación, a través de enzimas específicos.
• La mayoría de los fármacos se metabolizan total o parcialmente
• Generalmente, el metabolismo consiste en la conversión de compuestos lipofílicos en conpuestos hidrosolubles más fáciles de eliminar.
•La velocidad de metabolismo es determinante de la duración e intensidad de la acción farmacológica.
•Se da mayoritariamente en el hígado.
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El retículo endoplásmico liso del hígado es el órgano principal del metabolismo. Las fases I y II tienen lugar allí.
BIOTRANSFORMACIÓN
Fármaco
LIPOSOLUBLE
A
FASE I
OxidaciónReducciónHidrólisiss
FASE II
Conjugación
A
B
BIOTRANSFORMACIÓN
C
D
C
D
B
ABSORCIÓN ELIMINACIÓN
METABOLITOS
HIDROSOLUBLE
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METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
• El metabolismo de los fármacos puede resultar en la toxicación y en la detoxicación- la activación o la desactivación de los compuestos. La mayoria de los metabolitos carecen de actividad.
• Pro-fármacos (Levodopa)
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Phase I reactions
Oxidation
Cytochrome P450 monooxygenase system
Alcohol and aldehyde dehydrogenase
Monoamine oxidase
Reduction
Nitroreduction
Hydrolisis
Esters, amines
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El sistema monooxigenasa P450
Superfamilia de hemoproteínas (alrededor de 70) (CYP), reguladas por fenómenos de inducción e inhibición.
RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O
Drug
Fe3+ Fe3+
Cytochrome P450
1
NADPH NADP+
2
Cytochrome P450 enzyme
H
H
Fe2+ Fe2+-O2 Fe3+
OH
H HO2
S.R.E. Membrane
H2O
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Hydroxylacion -CH2CH3 -CH2CH2OH
Oxidation -CH2OH -CHO -COOH
N-dealquilation -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH
Oxidative Deamination -CH2CHCH3 -CH2COCH3 + NH3 | NH2
OXIDATION reactions (P450 system)
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CYP3A4
CYP2D6-blockersOpioidsAntidepressants
CYP2C9TolbutamideFenitoineWarfarine
CYP1A2CYP1A2 CYP2E1CYP2E1
CYTOCHROMES AND DRUG METABOLISM
Eritromicine
Fluoxetine
Diazepam
Cyclosporine
EsteroidsDigoxineVerapamiloRifampicine
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• Edad
• Sexo
• Factores genéticos (polimorfismo)
• Dieta/alcohol
• Interacciones farmacológicas. Inducción e inhibición enzimática
Factors involved in drug metabolism
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Enzymatic Induction
Fármacos que inducen la síntesis de enzimas. Enzymas CYP P-450.
• Aumenta el metabolismo de los fármacos y por tanto disminuye la biodisponbilidad del fármaco y su actividad.
• Si el metabolito son activos, la inducción enzimática genera toxicidad.
CYP3A4 – Rifampicina
- Fenitoina
CYP2C9 – Rifampicina
- Fenobarbital
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Enzymatic inhibitors
• La inhibición de las enzymas del P450 aumenta la biodisponibilidad de los fármacos
• El efecto farmacológico se prolonga y hay un riesgo de intoxicación.
CYP3A4 - CIMETIDINA
- Fluoxetina,
- ERITROMICINA
- Zumo de pomelo
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GRAPE FRUIT INTERACTIONSGRAPE FRUIT INTERACTIONS
•• CalciumCalcium blockersblockers
•• H1 H1 antagonistsantagonists
•• InmunodepressorsInmunodepressors
•• OthersOthers
Cisapride
Carbamacepina
Saquinavir
Bioflavonoides, que inhiben las isoenzimas: CYP1A2, CYP3A3, CYP3A4
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PHASE I: REDUCCIÓN
Menos frecuente que la oxidación. Pierde un átomo de oxígenos o gana un átomo de hidrógeno.
- Microsomas (hígado) y bacterias intestinales
• Nitroreducción R- NO2 R-NH2
• Azoreducción R-N=N-R’ R -NH2+ R’-NH2
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PHASE I: Hydrolysis
Hidrolasas : plasma y tejidos
• Esterasas : plasma, PE: colinesterasas.
• Amidasas (hígado)
• Glucosidasas
• Peptidasas
Estas enzimas se distribuyen en todo el cuerpo. Los fármacos que se metabolizan a través de estas reacciones son inactivados rápidamente.
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REACTIONS OF CONJUGATION (PHASE II)
• Glucuronoconjugación (ac.glucuronico)
• Sulphoconjugación (sulfato)
• Acetilación (ac. acetico)
• Conjugación con glutation
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GLUCURONOCONJUGATION
Glucuronosil transferase
PE: Esteroids, opioids
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REACTION ENZYME
Glucuronoconjugation Glucoroniltransferasa
Sulphoconjugation Sulphatiltransferasa
Acetylation N-acetiltransferasa
Methylation Methyltransferasa
CONJUGATION REACTIONS (PHASE II)
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Drugs and alcohol
Pharmacokinetic interactions
Acute alcohol (enzyme inhibitor)
- Alcohol and paracetamol
Chronic alcohol (enzyme inductor)
Tobacco : Inductor of the CYP1A2 enzyme