'+%2-1&/1)1 ! # TNFα · sjs-ten •1 *100 #&02-7 •hiv , +100 543%#1 • %2 , +2 543%#1 •sle...
Transcript of '+%2-1&/1)1 ! # TNFα · sjs-ten •1 *100 #&02-7 •hiv , +100 543%#1 • %2 , +2 543%#1 •sle...
'+%2-1&/1)1���! #TNFα� �"��
2018�8�9��.0$1,�����������
��(1*2 ����
�����
��
CTL-mediated SCARs��
• #%!)&("'($(���Stevens-johnson syn.(�� SJS)�•� �����
toxic epidermal nercrolysis(�� TEN) ��
Cytotoxic T lymphocyte–mediated (CTL-mediated) severe cutaneous adverse reactions (SCARs) ����T���������������
SJS-TEN�"
•������ ��&����%
• SJS'� �������!10%����
• TEN'� �������!10%�����
• SJS�$TEN ���%��#��
J Invest Dermatol. 2017;137(5):1004.
Arch Dermatol 1993; 129:92.
SJS-TEN ��• 1�*100��#&02-7�
• HIV��,��+100�543%#1
•���%2��,��+2�543%#1
• SLE ��,1.2%(��(0.02�0.05%)*�-!$
•���, .)$
•�+���6 SJS',�3.4%"TEN',�19%
J Clin Epidemiol.1996;49(7):769.
Am J Clin Dermatol. 2012 Feb;13(1):49-54.
����.�� /
J Invest Dermatol. 2017;137(6):1240.
Br J Dermatol 1666575-600, 2012.
SJS-TEN &��)
•'��/3<1-4,.�(��14�.)
•��/3<48�.��6 �" 5>$�1=
• 39℃��7"�4�(5>$�1=
•0�76#%��4��5>@EA:1>
•�+6-(5>!8?�2"�
• CDB��� ; ���� ?*9>J Am Acad Dermatol. 2013;69(2):187.e1.
Watanabe et al. Eur J Dermatol
SJS-TEN 9D}=E0 0 ��"1+ �O1
9Dmnr�>�bI��cp
!4�yv|wt~�lR�jipdq
G?&;b63b*k.��-��k�2�
B �J�mor���bB�)1b$A(1}@<bH$
:,
} 1+ih U} @E�J V�L��} �9#�_`�E�� W�P1�} �9#�\^]�E�� X�KP1�
Ye �Z��j[UTMgf81
axsz{ucp@E63��
-%��N(b�Qb'5�F(b
F7J1F�)b��/4b��S�bJC
SJS-TEN ���
•������&%'��!(
25%"ARDS*��#)$'��!(
• ���
�/�� ���� ���� �����&%
��/���� +.,-&%
Int J Dermatol. 2008 Feb;47(2):180-2.
Crit Care Med. 2014;42(1):118.
SJS-TEN W-�4lkl TEN
�T*U
y ?5
z AMGNDR\�$E��]F�GN;�
{ ;7IJ�@�SA��1'���Y��
| SA��1'���¡29 jig03 SA��1'���¡29 jig��
} �%H,]<��^�
�*U
y H,�da¢c\¢#����['��"H,�_Z��¢���/HP�psmwfmwxtrnmsfwmuqowv�C�¢Q���
z �[<6����V@�]<(¢OV@���[&(���L��:=��b=���¢+e` ���
{ AMGNDR\�GN;���� { AMGNDR\hB;����
| O! 8'29<�^���� | ;7�@�SA��1'����
SJS-TENW>����� .A�X, 2016������T*U����3��~���*U�K)��W-
SJS-TEN Z/�6pop TEN
�W,X
} A7
~ CPIQFU_�&G��`H�IQ=�
� =9KL!B�VC��3)���\��
� VC��3)���¥4; nmk25 VC��3)���¥4; nmk��
� �'J.`>��a�
�,X
} J.�he¨g_¨% ���^)��$J.�b]��¨� �1JS�twq{jq{|xvrqwj{qyus{z�E�¨T���
~ �^>8����YB�`>*¨RYB���^�(*���O��<?��f?���¨-id"���
� CPIQFU_�IQ=���� � CPIQFU_lD=����
� R#�:)4;>�a���� � =9!B�VC��3)����
������W,X����5������,X�N+��Z/
�c�6�6��30%���TEN
¦10-30%©¬«°«¯ª®±>M§
SJS-TENZ@¡ ¢£ ¤0C�[, 2016
SJS-TEN r8 E��� TEN
�n5o
� SF
� Vf_g[ly³+]�®z^±_gO"
� OHac&U²mV³!@0"�Àu¸½
� mV³!@0µ»ÁÑAL ���=D mV³!@0µ»ÁÑAL �����
� $,`7zP�À|#
�5o
� `7´��Õ�yÕ*�²�w0²�)`7´}vª©Õ�%¤;`i³���������������������ÀZ§Õk���
� �wPG¯§�qU²zP2ÕhqU²´�w /2¡¼�e�³MQº��Q³«¸Õ6�~'À�£
� Vf_g[ly³_gO"À�£ � Vf_g[ly�XO"À�£
� h(�K0ALPÀ|#®¥½ � OH&U²mV³!@0"�¡¼
�¢©¾¹�n5o´¨¶D«§�·«�5oÀd4§r8
C#³r8 E´:Y±ÈÇÂÎÐƱ§SF�Vf5o�j��l<�±°Àb�U²s�ÓÖegiSCAR�¤I¢¢½ E¹¡¼ -xÔ
�SCARs³P�À��ØT{§×N1³O3À\¥¯¸½¦¯ÀWU¯§«�Jp?ÌÉÊÏÒÅ
9>³ÄÃËÍÃвB¬³r8®��±¢¯.¿¾½
SJS-TENrRÄÃËÍÃÐ9V�t, 2016
SJS TEN
BSA10%�� BSA10%��
SJS-TEN �����
BSA30%������
SCORTEN2�����
ICU�������� ������
J Burn Care Rehabil. 2002;23(2):87.
SCORTEN
Kaplan-Meier analysis of survival of patients with TEN based upon SCORTEN score, calculated within 24 hours of hospital admission.
J Invest Dermatol. 2006 Feb;126(2):272-6.
SCORTEN+��� #3 �$�)�#"����$��
ICU&��,.-/$��)�����$'(����%��� *!�)
J Invest Dermatol. 2006 Feb;126(2):272-6.
Burns. 2017;43(1):200.
@=� SSSS
• SSSS MS Ab��bC�b-1GVB6_^\#7bZ>�MIXHb0�Z�XRQ��Z:KX
•,3$ MR@H�TJF
SJS-TEN SSSS
"'�� 9,� ;��
�!�� EW PJ
,( 90%��H8� �%��.D�<*EW
/4 EW �2�N-S�LYX
SJS-TEN=+][^`[a�,�?, 2016
�5��&"')POU@
SJS�� ��:��;�� SJS(�) TEN(�)
���
8%)-9 ���� ��
!'+!5.1#9 ���� ��
"2381#9 ���� ����
���'1#6 �� ��
%.89 ���� ����
���� �
$7/4(09 ���� ����
*-&5, �� ����
1#-+"9 ��������
/838� ����
�� 121<2467-2482,2011.
���#��%���'���)!�(
��������(FDA)"&�,735148%������)!�(+/+�9�+/+� �$&HLA-B15;02%0-6:28.*� !�(AcceDecember 12, 2007
SJS-TEN �
•����43=7@;36:<8;@��@��� �*)0"'-�0
• 1/3�� �2��&!%�)�
• >59?�� �������)(+��,)#1%�.$���+��/
Mayo Clin Proc. 2010;85(2):131.
Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):60-8.
J Dermatol. 1997;24(11):726.Int J Paediatr Dent. 2004;14(3):204.Pediatr Infect Dis J. 2001;20(2):219.
SJS-TEN !� �/?$+•'(� �T'(<QNTUWJUY'(3C��
6FEKURTVLX4,'(?'(�>�C3
?��G�:7;1E�)�4&�
• FasZHSOYLMG-�8E'(*0��[<9?VIXP<?#���>BD'(�2BA� ��
4.5E
Nat Med. 2008;14(12):1343.
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013 Aug;13(4):330-6.
�%="���@��
SJS-TEN%���•���%�→ � ��
• BSA30%��("!&SCORTEN2���#�)'
��-2.3("!&ICU��
•��$� ��+*
•����
•��,2/130
•����
• �"+�$��"+�$&*�
• IVIG
•��� �-������/��� �8�����.
• ��+�(),
• �!%* '#(TNFα���)
SJS-TEN� �
Y\aU]
• ^_bYE]U[I)+• Y\aU] fe IVIG fe��%�• ��%�E�3?C��"J
0.6(95%CI 0.3-1.0)D:P!�&�(T*?A
• �6DI)+c2000-2013�d• 87�= 2• SCORTEN8�DL��"=7,H��
cAB?IVIGM- ��%�GFI4�%L.SRC;Qd
J Am Acad Dermatol. 2008;58(1):33.
• Y\aU]HNP�(J�ORQ<L?RG;=9WbZbXYG?• #1&HJ�-$`YVI��M9�'��I5�T��>@QAK�0=�/
Allergol Int. 2016;65(1):74.
28�8�*�#• IVIGS����5��1=%&70
DGQ@I68�!5�� >� 0.=
•(���#�S"���PLO5�!68��-<
• CBQDMNRS���!5$'9;?>�:=�/-<
IVIG6�+04�� 8� >):3
• AFJOEKHS�,
Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(4):506.
Br J Dermatol 163S847-853, 2010.J Am Acad Dermatol 71S941-947, 2014.
SJS-TEN�����
SJS-TEN�� �� � ���121�1�2017.1.10
�����
BACKGROUND•��3��/4TNFα6AOJNPDQ<�5CTL!�C=I?=Q#BM?=Q#��"��FQK@�(SJS-TEN��2��*;.&9#� 1��4��3��($:
• TEN�����>PGLIRHE< +:��2&%.#TNFα�27:��( �/$:)0(�8'21-,
Ann Pharmacother. 2007;41(6):1083–1084.J Investig Allergol Clin Immunol. 2013;23(1):61–63.
TNFα*��&1����2007-2009+10��3��5;AG:C>)9=H4?,!7E@DF8I)��� +��3 �J7E@DF8IL���$�����+���3�&K
⇒ TNFα*/07E@DF8I$��%21'.!��("1TNFα3BH<6&2-/#+(, ?
TNFαU6�QX)(�,3���� tn^we \ujts hpnq `ulfw
�1� [uir]`mj \bgsakd Zcromj _romj
", HGEJ HGEJ;K HGEJ HGEJ
�+#�vHGEJV��vHGEJ*)./7�
vHGEJ;KV��vHGEJV��vHGEJ*)./7�
vHGEJV��vHGEJ*)./7�
+$=�?x;yY<:>:B45U��L��D45OS��
=�=�=<9>Ax4U>�
=�@<x>45U=�
vFHI+ =�A<x @4U=�vFHI+TP=�=<<x @4U=�
���$ '& -�% -�% -�%
0�%� �� � � ��
FHIV+ �8 � � �
�52z? { @D�� @C� AB� AB�
\ujts|25x1!NRW1�6��M50x1!NRW3�1��
8:<>9=;.0
•��-0RA��/�65,%4• RA0NSAIDs1MTX/2+,2/3��&����*&$1/3��� �7�($���� �7!.)4
• RA$�����$���#��$���#�RA/�(,FDA23�"'5,%4
Drugs.2014;74(12):1379–1410.
��� ��������
ü TNF��� �!���#�����������
ü��� ����TNF�!���#�������"����
https://www.enbrel.jp/jia/note1.html
38;B7>:)��
• 2C<A46?=�19A@?=�5A@?=(*TNF0�
�$/��%)+)0�(��0$)$/�! �/
• � 38;B7>:(*����*'� �%)��
���*2C<A46?=�19A@?=�5A@?=-.
�"����,���0�$/��(�#&�/
����
• TNFα���%�� $�!�&�����
�����#���"�������
PICO
P SJS-TEN!��
I %(,.'-*���
C &)/$+���
O ����� �!��
SIS-TEN!�� ���TNF��#�����"�!RCT��
Methods
Trial design•����.
2009/2015 "SJS-TEN!���$ 96�
•��&'%+.����-���-��*,()���
•����.��#largest medical health system����#��
Treatment
u #')"(%�
25+(65kg������50+)����2�/�⇒RA�������������
u!$*�&�
1-1.5mg/,/day � ��
Inclusion criteria• 2�������+� '
0/����
• ���+��1� (��
• ���+-� �##�����$�"!1� )/.%*&��+-� ���,(
Inclusion criteria• 2�������+� '
0/����
• ���+��1� (��
• ���+-� �##�����$�"!1� )/.%*&��+-� ���,(
Inclusion criteria (SJS-TEN���)Score A(1)'/#(),/%+.(2)�����(3)*$-&"/����(4)BSA110%�������15cm(5)���(6)�� ��� ��00 0 10 1-2 20 3-6
• Score A � B !final score���
• Probable � defineite!inclusion
2egiSCAR��
Score B
Inclusion criteria
• ���!*��02:1'(��0inclusion• ��"�-� 0�),%(.$�&/(��*9;57*��"�+'(
≪� ≫GNLY � 3968:4;IIF �#������DIF �������Histopathology ������
Exclusion criteria
ü ���(" ' ��&�
ü TNFα���-54/7�
ü CXR%)*��(" '����&��,
�!$(&
ü ��(" '�����,�#+(&
ü HBV�HCV�
ü HIV��(" 'CD4<200&(&
ü 0623.-61���
•*�>exclusion criteriaA33<;�0F95CstudyK +>4@1�C��B��Q�AMNPLO��?����RK#2�,?9;
•�-8J;�!C:D=�.�!
•�@5?F2�7?A$�K6;
•&�S�@5?F2���B /(�@�"��AGH&�8J=1I
Q�&�!B���C%)K'E@3<;R
outcomeØPrimary outcome
��������
��������
ØSecondary outcome���3����follow up���
Vital sign ��
� ��• =MFLN?Q5TNFαT ELISA�
�+ <BGOAJD @CP;E
acuteT6��� 4.3.1.7 5.1.2.5maximalT��( �,� 9.1.4.7 8.4.5.8lateT��6 $���� 14.3.6.2 16.0
• TregT%�)-8��7� /��':��!"4-196℃94�#0Treg8� TPERPerCPRAPC-RCy7�*�HD��44℃330�+W[XUZ\VY1�&
2FITC�*�HDFOX34�&3IPS>;DKSBS4��
Treg1���T��')2• FOXP3���-��$,Treg) �
���-��# ���*����� -��$,
• FOXP3(��0./*Treg(����"TNFα���&�#%��!+
J Immunol.2009;182(12):8071–8079.
http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170802_1/Blood. 2006;108(1):253–261.
J Exp Med.2004;200(3):277–285.
Statistical Analysis• 7�VXW_GraphPad Prism5]Graph Pad Software^
• Primary outcomeKaplan-Meier�1_.3\04*�N��M6DF�>A
�.�' N=��>
• Secondary outcomeZ � _22>";]��(A!�&A�2N+�";N�@/^X² �_32>";]04*�^t � _2GN#,2>";]SCORTEN7�A�2N+�";N�@/A
�)�-���^
• P� 0.05�%I��J�
�7��$]ITTQPer ProtocolLK^QA�NU[YZ�9�N8<O:PE→�?MOAPer protocol7�T�5CSHBR
ü Study approval : CGMH#�����$�� ���"����!
ü ��
������
ü��� �����COI���
Results
2009-2015��96���
���#�"��CD4<200��� �����
Figure 2. Flow chart for the selection of study participants.
��� ���� 48� ��!��� 45�
Baseline�������
2���������
SCORETEN�����
������� �
Primary outcomeØ����$��BSA≧107$SJS-TEN#���$',/35.41�� *(�����)8�SJS-TEN % "��&����%11�vs11�9
�����$��,/35.41�!-06+2� "�
����$��,/35.41�!-06+2� "�
��������
������
����������� ������
�� �"&(!'$� 8.3* #)�%� 16.3*���������
�������"&(!'$� 5� #)�%� 9�
#)�%����������������
�������
������� ����� ������
Ø ��4$(-1'.+������� �� !��������
(p=0.026)4&)3#,���� �������"������
(p=0.280)
� CGMH �SJS-TEN 2%&+0*5(/5&62001 -20087���*5(���
Ø SJS-TEN���������������������2�������
��������TNF��
���
Figure 4. Immunological effects in SJS-TEN patients with 10% or greater BSA detachment after etanercept or corticosteroid treatment.
���
� ����� ������������
Figure 4. Immunological effects in SJS-TEN patients with 10% or greater BSA detachment afteretanercept or corticosteroid treatment.
Treg���
BSA 10%���SJS-TEN����������������������Treg ����
Discussionü*&$+���; .0�6("*��
ü*&$�+7,?MILM<AQ6��O>LORDR2-83�:98
ü@NE@BFP<H3�/1,=DJNCKG7,!) ���6)%)�*#&2,��4����S' �������T5��4�;��/0
ü���=79�(EV3JYM=@>?UA���)F�GH�RZYOCXIQF�ENM
ü\^`b]a_'T5�T��(UA<6:;=79F5PBWA0$�S2-KOCXIQ[&
ü=@>?T�UA\^`b]a_ %�T"��(�OSDCO��JYMFA���(PU��JYRENM
ü=@>?T���F�KC0$�(PUA\^`b]a_T#1�[�+QLX�)�FBX
üKEKA�!S.*LX0�<8<4=79�(T\^`b]a_T�/�#UAJVRX,�F�+
J Immunol.2009;182(12):8071–8079.
Discussion
Limitation
ü SJS-TEN6100��40.4-0.65��1';���*3(
ü @LIJ@>B*+,=7���:� �*0(.�"�';
üSCARM6#��1'<.9&���4����585�$6��1+3)/.
ü?DHJCIF6 ��&2AEK>G6��1';&-5.94%!�41+3)/.
ConclusionüTY^dX_[K9�H����F:P
üTY^dX_[K9WZfS\G�+AE9�$ =O, J313.4/2J '���-R!&A9�%�*J���J���K�=DC
ü�$ =O, J313.4/2JUb]acVg<NL420.8Je`dR��@B94756R��@BP?GR�O=IAC
ü?J"#K9313.4/2J��I<>P4208��)J(���J��IHP=MAQH;
��!��
Yes
Per Protocol Analysis26%(25/96)�&'$%� ��
Yes
Yes
NO
� ������!��"�#�������� ���"��"���NNT"����
"n�*J?O�kn[�t�6
�G�¥b�SJS-TEN�rp�m�������������3=�2�m
��:�$q~~m@S;��3>)d�BNwz��Q so�
l,CF��i6
hA/�\j�o�£ �����g5m�������@�5�A/��Q��¤
�V�������s���Z�w�{CF���p
Per ProtocolX-���K.¡������mM'�26%sRU¢ +!��]�{K.��n11y~�f�w�{2_�au�p LY#4�m�K.s0W ���}�p�v�s�%|s�(D
[P�o�@SE�sA/�w��p�p�Q
^<�m1�8m�@�9��c�)dm@S HT;��&��
+7�ex��+!��]��p�p
�����i¡2`d�m�������£I6��m����� 6000�¢
%Zo0B<F�Wnxz|~y}{n�fu�G#
�2O)jr4�o�apYSCORTEN 3�5oS;
�2?@;pY'K;Y����o4�_5lj[ig�gheY
4�nTfuKaplan-Meier.DoMPmaY �<m4�*(p�,�
→ �o��jpYSCOTEN 3��o4�pY20*��n50%p4�
�+1n=H:�w&�j`u$Ep[u^revm\
X%Zo0BCO
�7-6jxz|~y}{wSJS/TENn9fuckp�V��UR"rme��2J�nstYS;SJS-TENn]bu�=�8�w+qucko$Ep
Q�3N_!L
��A��S;SJS-TENn]bu�S>3�dvg/muI�?@��_
gvu
J Invest Dermatol. 2006 Feb;126(2):272-6.
�\¶5�!$S_X$21 BnW7J���¤®±©
n¢§«¯¦©�L:R��xI6D��;p��K�������~y�+�8��`)UY�:*���
n9'�l���x/<N´[=�����xZa²¡ ¯¥/<���µ�Ef���~�wyS_Xv����P�(����to-�������xRA@O��%.Vh�����~���IG
nI�x{¥¨° ª¬¯¥OA|�s���qN�bMH�k�`)UY�r"���~�
nj�������SJS/TEN�(��¥¨° ªOA�0�R�}�xF���?xm^����Kb����#R@O���c�x�~�$����}����&y��D�s���>g�,e�\��
n��i3Qd���C£¯³�x4;���TH�k��� ��u���� �x?z�b�@O��].�>g��~�