1

 18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential 

Medicines   

Reviewer No. 1 checklist for:  

Review of medicines for the treatment of common tumours in Children 

 In the WHO Essential Medicines List 

   (1)  Have all important studies that you are aware of been included?     Yes      No  X   (2)  Is there adequate evidence of efficacy for the proposed use?     Yes      No  X   (3)  Is there evidence of efficacy in diverse settings and/or populations?     Yes  X    No     (4)  Are there adverse effects of concern?     Yes  X    No     (5)  Are there special requirements or training needed for safe/effective use?     Yes  X    No     (6)  Is this product needed to meet the majority health needs of the population?     Yes      No  X   (7)  Is the proposed dosage form registered by a stringent regulatory authority?     Yes  X    No    

2

 (8) What action do you propose for the Committee to take?               To rename the subsections 8.2 and 8.3. 

         To  delete  cytotoxic  agents  not  mentioned  for  prevalent  childhood  cancer (subsection 8.2).          To add mesna as an adjuvant medicine (subsection 8.2). 

To discuss retaining two anthracycline agents, two alkylating agents, and two Vinca alkaloids or choosing one of them (subsection 8.2). To delete dexamethasone oral formulation (subsection 8.3) To delete  the observation  “Specific use  for management of bone pain.” regarding ibuprofen for palliative care (subsection 8.4). To add fluoxetine and ondansetron for palliative care (subsection 8.4). To add oral midazolam formulations for palliative care (subsection 8.4). 

       (9)        Additional comment, if any.   General Comments 

Antineoplastic agents are used  for different purposes:  curative  (for  eradicating  the disease and preventing the recurrence), palliative (for relieving  tumour symptoms), adjuvant  (for  preventing  tumour  recurrence  after  proved  exclusion  of  residual disease), and neo‐adjuvant  (for administrating before a  local definitive  treatment  is done). These agents are prescribed in monotherapy or in combination. Antineoplastic medicines in combination are more effective, since they act in different phases of the cell  cycle,  by  different  and  synergistic  mechanisms  of  action.  The  combination therapy  has  additional  benefits  relating  to  not  sharing  common  mechanisms  of resistance and  similar profiles of major  toxicities. So,  it  is  convenient  to  include at least  one  representative  of  each  antineoplastic  class,  according  to  his  benefit  in children cancer treatment. 

To say  the  least,  the  therapeutic  response depends on  the  tumour histological  type and localization, as well as the disease stage and other concomitant cancer strategies, such as  surgery and  radiotherapy. These multiple variables  influence  the choice of antineoplastic agents. The efficacy  is usually evidenced by  clinical protocols  rather than  by  randomised  clinical  trials  or meta‐analyses.  The  great  variability  retrains pooled‐data. 

Actually the literature search finds mainly book chapters, descriptive reviews, cohort studies (follow‐up studies), non‐randomised trials, and guidelines, as showed in the review offered to be analysed. The strong evidence of efficacy and safety – provided by systematic reviews, meta‐analyses and randomised controlled studies (RCTs) – is scarce  in cancer pharmacology for children, especially the face‐to‐face comparisons.  Even the RCTs have methodological limitations. 

Additionally  the difficulty of choice  increases because cancer  is a complex disease, with variable development, severe and multiple clinical manifestations and sequelae which compromise survival, morbidity and quality of life.   

3

Therefore,  the  decision  of  which medicines  should  be  included  for  treatment  of cancer  diseases  in  children  needs  to  follow  a  different  and  unusual  rationality, somehow changing the criteria. The  efficacy  usually  comes  from  clinical  protocols  (in  general  including medicine combinations to minimize the emergence of resistance) based on the institutional and professional  experience. The  inclusion  also  considers  the  ability  to  act  in different phases  of  the  cell  cycle  (subclasses with  different mechanisms  of  action),  and  the degree  of  tumour  cell  resistance  to  certain  medicines  (justifying  more  than  one representative of the same pharmacological subclass). Clinically the medicine choice is  made  regarding  patient’s  age,  intensity  and  stage  of  the  disease,  potential treatment toxicity, and risk of relapses.  Taking  into account  that all antineoplastic agents  induce harmful, and even severe, side effects, the safety criterion has to counterbalance these risks with the rapid, and even fatal, cancer disease development.  The convenience of treatment is an important issue to consider, especially in children (dosage, concentration, pharmaceutical formulation, routes of administration).  The favourable comparative cost should be also considered, allowing the developing countries can afford it.  Considering the essential concept that guides the List,  it  is worth choosing medicines used for treatment of the most common cancer diseases in children.   The most common paediatric malignancies have a general incidence in the following order:  leukaemias  (30%),  brain  and  other  nervous  system  cancers  (22.3%), neuroblastoma  (7.3%),  Wilms  tumour  (5.6%),  non‐Hodgkin  lymphoma  (4.5%), rhabdomyosarcoma  (3.1%),  retinoblastoma  (2.8%), osteosarcoma  (2.4%), and Ewing sarcoma  (1.4%). 1 The offered  review only  analyses  acute  lymphoblastic  leukaemia (ALL), Burkitt lymphoma (BL) and Wilms Tumour (WT). 

Aim  of  the  comments:  To  review,  through  a  clinical  pharmacologic  perspective, antineoplastic  and  adjuvant medicines  (for  correction  of  some  antineoplastic  side effects), and medicines used  in palliative care during cancer  treatment  to rationally decided their inclusion in the WHO EMLc.  Literature search: A PubMed search – performed  in February 2011, using as key words  the names of the  common  cancer  diseases  in  children  and  the  names  of  recommended antineoplastic  agents,  with  the  activated    limits  “Humans,  Meta‐Analysis  or Randomized Controlled Trial, All Children: 0‐18 years, published in the last 3 years” –  found  few  studies  regarding  leukaemias  (e.g.  acute  lymphoblastic  leukaemia  – ALL),  non‐Hodgkinʹs  lymphoma  (e.g.  Burkitt´s  lymphoma  –  BL), Wilms  Tumour, Ewingʹs sarcoma, rhabdomyosarcoma, and brain tumours treatment. For instance: For ALL – 7 meta‐analyses; 52 RCTs For BL – no items found (meta‐analysis); 2 RCTs  For WT – 2 meta‐analyses; 7 RCTs 

4

The  3‐year  search period was  chosen  to partially  cover  the published  information after  the  former  committee  had  decided  the  inclusion  of  cancer medicines  in  the current EMLc. An  additional  search  in  the  Cochrane  Library  found  recent  reviews  about antineoplastic treatment for LLA (n=5), BL (n=5), WT (n=8), and Rhabdomyosarcoma (n=1), as well as about cytoprotective medicines (corrective effect) and medicines for palliative care.    ANTINEOPLASTIC MEDICINES Cytotoxic medicines (Subsection 8.2) and Hormones and antihormones (Subsection 8.3)  First of all, two suggestions:  1. Since the EMLc 8.2 subsection contains allopurinol and calcium folinate (corrective medicines instead of cytotoxic medicines) I suggest substituting its title for: 8.2 Cytotoxic medicines and adjuvant medicines (or cytoprotective medicines) 

2. Since the EMLc 8.3 subsection only contains corticosteroids, antihormones are absent. So, there is no reason for the current title. I suggest its change for:                                   8.3 Hormones  Preliminary notes:  

1. The  underlined medicines  in  the  text  are  those  already  included  in  the  2nd  EMLc (2010).  

2. The reported information collected in cited RCTs and systematic reviews is only the one which concerns the members with the choice of antineoplastic medicines.  

 Leukaemias For  childhood  Acute  Lymphoblastic  Leukaemia  or  Acute  lymphocytic  leukaemia,   clofarabine  with  etoposide  and  cyclophosphamide,  2 mitoxantrone  or  idarubicin,3 vincristine  (VCR) plus  steroid pulses (prednisone/prednisolone),4 6‐mercaptopurine (6‐MP) and methotrexate (MTX),5 and anthracyclines6 were studied. A combination of daily 6‐MP, weekly MTX and VCR/DEX (dexamethasone) pulse for maintenance treatment in standard risk or high risk 201 ALL patients evidenced no differences in the event‐free survival or overall survival in comparison to the therapy stated by ALL‐96 protocol. However the first regimen induced more liver toxicity.7 In the previous review, the 17 mentioned medicines used for ALL were: asparaginase, busulphan,  cyclophosphamide,  cyclosporine,  cytarabine  (ARA‐C), daunorubicin  or doxorubicin  (DOX),  dexamethasone  (DEX),  etoposide,  hydrocortisone,  imatinib, leucovorin,  mercaptopurine  (6‐MP),  methotrexate  (MTX),  methylprednisolone, prednisone,  and  vincristine  (VCR).  The  review  said  that  “intensive  use  of asparaginase either IM or IV, is especially recommended in CNS prophylaxis, but at present  there appears  to be no  reasonable alternative  to  the availability of all  three forms of asparaginase”. The current list already includes 13 of these medicines. The exceptions are busulphan, imatinib, methylprednisolone, and prednisone.  

5

Attention: Looking  at  the  classification  of  antineoplastic medicines  (Table  1),  one  can  realize that there is more than one representative in the same subclass. So, it is interesting to discuss efficacy and safety among representatives.  1. A RCT8 compared two purine analogs – oral 6‐mercaptopurine (6‐MP) versus oral 6‐thioguanine (6‐TG) –  in  the  treatment of standard‐risk ALL. The estimated 7‐year event‐free  survival  for  subjects  randomized  to TG was 84.1%  (+/‐ 1.8%) and  to MP was 79.0%  (+/‐ 2.1%); P = 0.004  log  rank), although overall  survival was 91.9%  (+/‐ 1.4%)  and  91.2%  (+/‐  1.5%),  respectively  (P  =  0.6  log  rank).  However,  6‐TG  was associated  with  hepatic  veno‐occlusive  disease  or  disproportionate thrombocytopenia. The  toxicities of TG preclude  its protracted use as given  in  this study.  In conclusion, 6‐MP has similar overall survival and lesser serious toxicity than 6‐TG in ALL treatment.    2.  Anthracycline  antibiotics  include  daunorubicin,  doxorubicin,  idarubicin, valrubicin, epirubicin. For ALL patients’  treatment, daunorubicin or doxorubicin or idarubicin were used. One issue to discuss is related to their cardiotoxicity.  Anthracycline treatment versus non‐anthracycline treatment A  systematic  Cochrane  review9  identified  RCTs  for  5  types  of  tumour:  acute lymphoblastic  leukaemia  (ALL)  (n=3;  912  children),  Wilmsʹ  tumour  (n=1;  316 children), rhabdomyosarcoma/ undifferentiated sarcoma (n=1; 413 children), Ewingʹs sarcoma  (n=1;  94  children),  and  non‐Hodgkin  lymphoma  (n=1;  284  children).  The comparison of anthracycline  treatment versus non‐anthracycline  treatment  showed no evidence of a significant difference in antitumour efficacy between the treatment groups  for  the management  of ALL,  rhabdomyosarcoma/undifferentiated  sarcoma and  non‐Hodgkin  lymphoma  patients.  For  both  Wilms´  tumour  and  Ewingʹs sarcoma  a  significant  difference  in  survival  in  favour  of  treatment  with anthracyclines was identified. The hazard ratios for overall and event‐free survival in Wilmsʹ  tumour were  1.85  (95%  CI:  1.09  to  3.15)  and  2.21  (95%  CI:  1.44  to  3.40), respectively.  For  patients  with  Ewingʹs  sarcoma  only  descriptive  results  were available (P = 0.02 for overall survival and P = 0.01 for event‐free survival). Clinical cardiotoxicity  was  evaluated  in  3  RCTs.  No  significant  difference  between  both treatment groups was identified, but in all individual studies there was a suggestion of  a  lower  rate  of  clinical  cardiotoxicity  in  patients  who  did  not  receive anthracyclines.  Epirubicin versus doxorubicin regarding cardiotoxicity Regarding cardiotoxicity another Cochrane systematic review10 evaluated five RCTs of varying quality addressing epirubicin versus doxorubicin (1036 patients) with the same dose. The meta‐analysis showed no evidence for a significant difference in the occurrence of clinical heart failure between the treatment groups (RR = 0.36; 95% CI: 0.12  to  1.11). However,  there  is  some  suggestion  of  a  lower  rate  of  clinical  heart failure  in patients  treated with  epirubicin.  For  both  epirubicin  versus doxorubicin and  liposomal‐encapsulated  doxorubicin  versus  conventional  doxorubicin  no conclusions  can  be made  about  the  effects  of  treatment  in  children  treated with anthracyclines and also not in patients diagnosed with leukaemia. 

6

 In  conclusion,  anthracycline  derivatives  probably  have  similar  efficacy  and  safety  in childhood  common  malignancies.  The  Committee  may  choose  either  doxorubicin  or  daunorubicin, the most frequent representatives used.  3.  Regarding  corticosteroid  choice  in  ALL  and  lymphomas,  the  previous  review mentioned dexamethasone  as  “a more potent  agent  than prednisone,  especially  in relation  to control of  subclinical disease  in  the CNS, but  it  is associated with more morbidity  from  infection,  greater  neurocognitive  pathology  and  increased  bony sequelae  (demineralization  and  osteonecrosis)  in  ALL  patients”.11  Actually, corticosteroid  agents  have  different  relative  anti‐inflammatory  potencies,  well‐balanced by equivalent doses,12 and the term potency does not mean exactly efficacy. Other  studies  use  prednisone  rather  than  prednisolone,  already  included  in  the EMLc. By  injection, dexamethasone  (long‐action) and hydrocortisone  (short‐action) could be  rationally employed. For oral use,  it  seems better  to  choose prednisolone due to  its both pharmaceutical forms – tablet and oral  liquid – useful  in children at different  ages.  For  diminishing  HPA  axis  suppression,  the  intermediate‐acting steroid preparations (e.g. prednisone or prednisolone) given early in the morning, as a  single  dose,  should  be  preferred  for  patients who  need  long‐term  (beyond  one week) oral therapies.   Then, dexamethasone oral preparation could be deleted from the subsection 8.3 of WHO EMLc.  In  conclusion,  it  seems  reasonable  to  maintain  oral  prednisolone  and  injectable dexamethasone and hydrocortisone in the 8.3 subsection.   Concerning  treatment  for  childhood  acute myeloid  leukaemia  (AML),  a multicentre study13 randomised  230  patients  to  receive  high‐dose  or  low‐dose  cytarabine with daunorubicin  and  etoposide  (ADE)  for  induction  1.  Induction  2  consisted  of ADE with  or  without  gemtuzumab  ozogamicin  (GO  anti‐CD33  monoclonal  antibody). Complete remission was achieved in 80% (173 of 216 patients) after induction 1 and 94%  (203  of  216)  after  induction  2. High‐dose  versus  low‐dose  cytarabine did  not show significantly difference in efficacy (P=0.17), and high‐dose was associated with higher  infection.  For  the  authors  the  use  of  targeted  chemotherapy  can  improve outcome in patients with childhood AML. Because cladribine can increase cytarabine triphosphate levels, cladribine‐cytarabine combination was  administered  before  standard  chemotherapy  to  96  children with acute myeloid  leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome. Patients received  the combination  in  intermittent way  (arm A)  or  through  continuous  infusion  (arm B). Although  there  were  trends  toward  better  complete  remission  rates  and  overall survival for patients treated in arm B, the reduced efficacy of arm A may have been partially compensated by more intense timing of therapy for that group. 14  

Brain and other nervous system cancers The  studies  mentioned  cyclophosphamide  and  carboplatin,15  and  topotecan16  for recurrent  or  resistant  paediatric  brain  tumours.  A  review17  considered cyclophosphamide,  cisplatin,  doxorubicin,  and  teniposide  as  a  standard  treatment and carboplatin plus etoposide or cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine as 

7

two  alternative  regimens  for neuroblastoma  treatment. Cisplatin plus  etoposide  and melphalan plus cyclophosphamide were considered for standard risk and recurrent medulloblastomas, respectively. For  high‐risk  neuroblastoma  the  current  standard  treatment  includes  initial induction  chemotherapy,  performed  as  a  rapid  regimen  (cisplatin,  vincristine, carboplatin,  etoposide,  and  cyclophosphamide,  known  as  COJEC)  or  standard treatment  (vincristine,  cisplatin,  etoposide,  and  cyclophosphamide,  ie,  OPEC), alternated with vincristine, carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide (ie, OJEC). In  262  patients  (median  age  2.95  years) with  high‐risk  neuroblastoma,  randomly assigned to rapid or standard regimen, there was not significant difference in overall survival.  However,  an  increasing  difference  in  event‐free  survival  after  3  years suggests that the efficacy of the rapid regimen is better than the standard regimen.18 In  an  observational  study,19  21  children  less  than  3  years  old with  non‐metastatic medulloblastoma  received  induction  chemotherapy  consisting  of  vincristine, cisplatin,  cyclophosphamide  and  etoposide.  Following  induction,  all  patients underwent myeloablative chemotherapy using carboplatin,  thiotepa and etoposide. Irradiation was used only at  relapse. This strategy of brief  intensive chemotherapy eliminated  the  need  for  craniospinal  irradiation  in  52%  of  the  patients,  and may preserve  intellectual  functioning.  The  excellent  survival  rates  are  somewhat dampened by high toxic mortality.  

Lymphomas For  childhood  Non‐Hodgkin  Lymphoma,  LSA2‐L2 protocol  (cyclophosphamide, vincristine, methotrexate,  carmustine,  hydroxyurea,  daunorubicin,  prednisone, cytarabine,  thioguanine,   and  asparaginase)  was  compared  with  COMP (cyclophosphamide,  vincristine,  methotrexate,  prednisone),  identifying  that  these chemotherapy  regimens  exert   different  effects  in  different NHL  subtypes. COMP regimen  is  an  effective  combination  for  non‐lymphoblastic  lymphoma,  including Burkitt’s lymphoma (BL). Lymphoblastic  lymphoma  –  the  regimen  includes  corticosteroids, vincristine  (VCR), anthracyclines, L‐asparaginase (L‐Asp), cyclophosphamide (CP), methotrexate (MTX), cytarabine, 6‐mercaptopurine (6‐MP), and 6‐thioguanine. B‐NHL  ‐  corticosteroids,  VCR,  CP  or  ifosfamide,  MTX, cytarabine,  doxorubicin, etoposide, and triple drug (MTX/cytarabine/corticosteroid)  ALCL  ‐ for high‐risk anaplastic large‐cell lymphoma vinblastine was used as  induction and maintenance treatment. 20 For Burkittʹs lymphoma  cyclophosphamide as monotherapy was used in children.21 The  previous  review  considered  cyclophosphamide,  cytarabine,  doxorubicin, etoposide,  hydrocortisone,  methotrexate,  prednisone,  and  vincristine  as  essential medicines for this lymphoma. In a study22 performed  in Malawi, Cameroon, and Ghana, Burkittʹs  lymphoma was treated  with  cyclophosphamide,  vincristine,  prednisone  and  methotrexate,  all  of which are inexpensive. High dose intense combinations are not always appropriate if the supportive care resources are not present. A  Cochrane  systematic  review23  of  ten  studies  of  insufficient  quality  does  not currently provide any strong evidence on  the relative effectiveness of  interventions 

8

to  treat Burkittʹs  lymphoma. The  studies were  small, underpowered  and prone  to both systematic and random error. A  cohort  study  (n=  132  children  and  adolescents)  24  recommends  two  courses  of COPAD  (cyclophosphamide,  vincristine,  prednisolone  and  doxorubicin)  for  all children with localized resected Burkitt´s lymphoma. Two of 264 (0.9%) courses were associated with grade IV  toxicity  (one stomatitis and one  infection). With a median follow up of 50.5 months, the 4 year event‐free survival is 98.3% and overall survival is 99.2%.   

Wilms Tumour or nephroblastoma  Vincristine, dactinomycin, doxorubicin and  cyclophosphamide were mentioned  for the  management  of  Wilms  tumour.  25  More  recently  ifosfamide,  carboplatin  and etoposide (ICE) constitute a second line therapy for poor‐risk relapsed patients. In a descriptive study26 performed in 11 children the authors considered that the optimal approach for post‐ICE consolidation therapy has yet to be determined. In  low  income  countries,  vincristine  and  actinomycin  D  are  the  commonly  used medicines. In  the previous  review dactinomycin,  carboplatin,  cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide,  ifosfamide,  and  vincristine  are  considered  essential medicines  for WT management.  In  the  already  cited  Cochrane  review9  only  one  RCT  (n=316  children)  showed  a significant difference in survival  in favour of treatment with anthracyclines for WT. The hazard ratios for overall and event‐free survival in WT were 1.85 (95% CI: 1.09 to 3.15) and 2.21 (95% CI: 1.44 to 3.40), respectively.  Soft‐tissues sarcomas Rhabdomyosarcoma (RMS)  is  the most common soft  tissue sarcoma of childhood. For the treatment of children with RMS the recommended regimens included irinotecan with vincristine,27  and vincristine,  actinomycin D  and  cyclophosphamide (standard VAC).28  An  alternative  regimen  included  vincristine,  topotecan,  and cyclophosphamide.29  A  combination  of  etoposide,  vincristine,  dactinomycin, ifosfamide,  and  doxorubicin  (EVAIA)  was  evaluated  for  high‐risk  patients. Intensified chemotherapy with EVAIA did not  improve outcome of  localized high‐risk rhabdomyosarcoma.30 A  Cochrane  review31  intended  to  evaluate  the  effectiveness  of  high‐dose chemotherapy  (HDC) versus  standard‐dose  chemotherapy  in  improving  event‐free survival (EFS) and overall survival (OS) in children and young adults with metastatic rhabdomyosarcoma.  No  RCTs  could  be  identified.  All  studies  have  severe methodological  limitations,  in  particular  selection  bias  could  not  be  excluded.  A clinically important excess of adverse risk patients in the HDC arms may explain the non‐beneficial effect of HDC.   

Bone tumours For osteosarcoma the combination of gemcitabine and irinotecan32 was recommended, as well as a multimodal therapy including epirubicin, cisplatin, and ifosfamide.33 Conventional  treatment  regimens  for  metastatic  and  recurrent  localized  Ewing sarcoma  vary  but  in  general  consist  of  a  combination  of  the  following 

9

chemotherapeutic agents: vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide, doxorubicin, ifosfamide,  and  etoposide.  In  North  America,  the  5‐drug  regimen  of  vincristine, doxorubicin,  and  cyclophosphamide  (VDC)  alternating  with  ifosfamide  and etoposide (IE) is considered standard.34  The European Intergroup Cooperative Ewingʹs Sarcoma Study investigated whether cyclophosphamide has a similar efficacy as ifosfamide in standard‐risk (SR) patients and whether the addition of etoposide improves survival in high‐risk (HR) patients. SR patients were randomly assigned to receive vincristine, dactinomycin, ifosfamide, and  doxorubicin  (VAIA)  induction  therapy  or  vincristine,  dactinomycin, cyclophosphamide,  and  doxorubicin  (VACA;  cyclophosphamide  replacing ifosfamide). HR patients were  randomly assigned  to  receive either VAIA or VAIA plus etoposide (EVAIA). Cyclophosphamide seemed to have a similar effect on EFS and OS as ifosfamide in SR patients but was associated with increased toxicity. In HR patients, the addition of etoposide seemed to be beneficial.35 A  regimen  including  vincristine,  cyclophosphamide,  doxorubicin  (VDC),  and dactinomycin  alternating with  ifosfamide  and  etoposide  (intensified  regimen) was compared to VDC (standard regimen) in patients with nonmetastatic Ewing sarcoma family  of  tumors  (ESFT)  of  bone.  There  was  no  difference  in  outcome  between patients with soft tissue and bone primary sites.36  Attention: Cyclophosphamide vs. ifosfamide For bone and soft tissue sarcomas management cyclophosphamide (standard therapy) and  ifosfamide  (second  line  therapy) were  considered  in  children and adolescents. Despite an  improved survival with both alkylating agents,  there  is still controversy regarding  their  comparative  anti‐tumour  efficacy  and  possible  adverse  effects.  A systematic  Cochrane  review37  intended  to  compare  the  possible  effectiveness  of cyclophosphamide with  that of  ifosfamide  for paediatric and young adult patients with  sarcoma. No  studies  (RCTs or  controlled  clinical  trials) meeting  the  inclusion criteria  of  the  review  were  identified.  The  authors  concluded  that  no  definitive conclusions can be reached about the effects of cyclophosphamide and ifosfamide in these patients. Based  on  the  currently  available  evidence  it  is not possible  to  give recommendations  for  clinical  practice.  More  high  quality  research  is  needed. However, ifosfamide is associated with higher incidence of haemorrhagic cystitis and haematuria (see adjuvant medicines – mesna).  In conclusion, the Committee should discuss the inclusion of only one or both alkylating agents, balancing the lack of evidence, the higher nephrotoxicity of ifosfamide, and the clinical use of ifosfamide.   Adjuvant medicines or cytoprotective agents Some medicines in subsection 8.2 are adjuvant medicines: they are not antineoplastic medicines;  their  role  is  to  control  side  effects  of  antineoplastic  agents.  I  suggest adding this word in the subsection 8.2 title. The current EMLc already includes allopurinol and calcium folinate.  The  role  of  allopurinol  is  to  correct hiperuricemia which may  occur during  6‐MP. Calcium folinate acts as rescue therapy in high‐dose MTX regimen.   

10

 I suggest discussing the inclusion of other adjuvant medicines, such as:  

Urate Oxidase  –  a  Cochrane  review38  of  5  studies  (336  patients  in  the  treatment groups and 458 patients in the control groups) evaluated the effectiveness and safety of urate oxidase in the prevention and treatment of tumour lysis syndrome (TLS) in children with malignancies. Preliminary reports suggest that urate oxidase is highly effective  in  reducing  serum  uric  acid. One  RCT  and  three  CCTs  compared  urate oxidase and allopurinol. The RCT  showed no  significant difference  in mortality or renal  failure  between  the  treatment  and  the  control  groups.  One  CCT  reported significantly  lower mortality due  to TLS and  lower  incidence of renal  failure  in  the treatment group. Another CCT  found significantly  lower uric acid  in  the  treatment group at 72 hours and 168 hours. All included trials are highly susceptible to biases. So, it is still unclear the real benefit of reducing uric acid and preventing renal failure or mortality from TLS with this agent.  

Mesna  (2‐Mercapto  Ethane  Sulfonate  sodium  [NA])  ‐  to  correct  high‐dose cyclophosphamide  or  ifosfamide‐induced  haemorrhagic  cystitis  or  haematuria. Mesna is always given with ifosfamide, 39 and normally only given with higher doses of  cyclophosphamide. Nephrotoxicity  correlates  with  the  total  dose  of  the antineoplastic agents and increases in frequency in children less than 5 years of age. Mesna  is used as an  intravenous  injection or  infusion  (injection 100 mg/ml). In my opinion, this medicine should be included.  Dexrazoxane  –  anthracycline  cardiotoxicity  is  a  concern  in  patients  receiving anticancer  chemotherapy. Dexrazoxane  is  an  iron  chelator which  protects  against cardiac  toxicity.  A  RCT40  randomised  100  children  to  receive  doxorubicin  (66 analysed) and 105 to doxorubicin plus dexrazoxane (68 analysed) for high‐risk ALL treatment. Five years after  the completion of doxorubicin  chemotherapy, mean  left ventricular  fractional  shortening  and  end‐systolic  dimension  Z  scores  were significantly worse than normal for children who received doxorubicin alone but not for  those who  also  received  dexrazoxane.  The  protective  effect  of  dexrazoxane  in comparison  to  doxorubicin  alone was  only  statistically  significant  concerning  left ventricular  wall  thickness  at  5  years  follow‐up.  With  a  median  follow‐up  for recurrence and death of 8.7 years (range 1.3‐12.1), event‐free survival was 77% (95% CI: 67‐84) for children  in the doxorubicin‐alone group, and 76% (67‐84) for children in  the  doxorubicin  plus  dexrazoxane  group  (P=0∙99).  I  suggest  not  including  this medicine due to the modest benefit in only one surrogate outcome.   

Glutamic  acid  –  can  protect  against  vincristine‐induced  neurotoxicity. In  a  pilot study,41 the onset of neurotoxicity was significantly earlier in placebo group than in glutamic acid group regarding tendon Achilles reflex, patellar reflex, parestesias, and increased  frequency  of  constipation.  Glutamic  acid  was  well  tolerated  with  no gastrointestinal  side  effects  in  patients.  This  study  suggested  that  the coadministration of oral glutamic acid with repetitive intravenous bolus injections of vincristine resulted in a reduction of its neurotoxicity. This is the only weak evidence found in this search. At this time I do not recommend its inclusion in the EMLc.  

11

Granulocyte  colony‐stimulating  factors  (G‐CSF)  or  granulocyte  macrophage colony‐stimulating  factors  (GM‐CSF)  –  a Cochrane meta‐analysis42  evaluated  the clinical  benefit  of  the  colony‐stimulating  factors  (CSF)  in  addition  to myelosuppressive chemotherapy in 333 children with ALL in an effort to prevent the development  of  febrile  neutropenia.  Children with ALL  treated with  CSF  benefit from shorter hospitalisation and fewer  infections. However, there was not evidence of shortened duration of neutropenia or  fewer  treatment delays. There was also no useful  information  about  survival. The  role  of  CSF  in  the  context  of  febrile neutropenia episodes is still uncertain. Although current data show statistical benefit with CSF use, substantial heterogeneity between  included  trials does not allow  this inclusion.  In conclusion, at this moment only the addition of mesna can be proposed.   Section 8.4 Medicines used in palliative care   

At terminal stages of cancer diseases or in cases of intolerance to the cancer therapies, patients  can  no  longer  be  managed  with  cytotoxic  therapy.  At  that  moment alternative  palliative  treatment  (section  8.4)  should  be  considered.  This  strategy should  be  interprofessional.  It  includes  medicines,  supportive  care,  social interventions, and adequate service conditions. The aim is to get better quality of life in cancer patients.  Palliative care intends to alleviate pain and other symptoms which affect childhood mortality, morbidity, and quality of life. Therefore an appropriate palliative care can be  provided  for  controlling  the  most  common  clinical  consequences  of  cancer diseases,  such  as  fatigue  and weakness, pain, breathlessness,  anorexia  and weight loss,  nausea  and  vomiting,  constipation,  depression,  excess  respiratory  tract secretions and anxiety. Even in the beginning of the disease, palliative medicines are adjuvants to other treatments which intend to prolong life. They also control clinical manifestations induced by cancer medicines.43  Systematic  evidence  for  the  safety  and  efficacy  of  these  medicines  in  paediatric populations  is  often  lacking.  In  the  absence  of  randomized  controlled  trials  in paediatric populations, recommendations have been based on current best available evidence which may be extrapolated from adult studies or, in some instances, based on expert opinion.44 Palliative  medicines  included  in  the  EMLc  (2010)  are:    amitriptyline,  cyclizine, dexamethasone,  diazepam,  docusate  sodium,  hyoscine  hydrobromide,  ibuprofen, midazolam, morphine, and senna.  

12

There  is different quality of evidence which orient the degrees of recommendations of  interventions used for treating pain, dyspnoea and depression  in terminal cancer patients, as showed bellow.    Symptom  Literature identified  Summary of evidence 

Pain  9 systematic reviews  and 24 reports of interventions   

Strong evidence supports approaches to treating cancer pain with non‐opioids, opioids, radionuclides, and radiotherapy. Less consistent evidence supports use of bisphosphonates for pain or painful complications (for example, fracture). Weak evidence supports multidisciplinary teams.  

Dyspnoea   

7 systematic reviews and 12 reports of interventions  

Strong evidence supports treating dyspnea with beta‐agonists, although these trials are small and short in duration. Weak evidence supports opioids use for relieving dyspnea in cancer. Evidence for oxygen use in cancer is weak, and few studies address it. Weak evidence supports care delivery interventions for dyspnea.  

Depression   

4 systematic reviews and 9 reports of interventions 

Strong evidence supports psychotherapy, as well as tricyclic antidepressants and SSRIs, for depression treatment in cancer. 

(Modified from: Lorenz KA, Lynn J, Dy SM, Shugarman LR, Wilkinson A, Mularski RA, et al.  Evidence for Improving Palliative Care at the End of Life: A Systematic Review. Ann Intern Med 2008; 148: 147‐159.)  The  following  considerations  could be  an approach  to palliative  care  in  childhood malignancies.  

PAIN WHO46 has developed a three‐step ʺladderʺ for cancer pain relief. For mild pain, oral nonopioid analgesics  (paracetamol,  ibuprofen) should be used.   For moderate pain, mild opioids (codeine) could be added to the previous analgesics. The strong opioids (morphine) are adequately prescribed  to patients with  severe pain. This  three‐step approach  of  administering  the  right  drug  in  the  right  dose  at  the  right  time  is inexpensive and 80‐90% effective.   FATIGUE Fatigue is one of the most frequent symptoms in palliative care patients, reported in 80% of cancer patients and in up to 99% of patients following radio‐ or chemotherapy. Treatment  of  fatigue  should  include  symptomatic  treatment with pharmacological and nonpharmacological  interventions. Strong evidence has been accumulated  that aerobic exercise will reduce fatigue levels in cancer survivors and patients receiving cancer treatment.47   

NAUSEA AND VOMITING Nausea  and  vomiting  are  still  a  problem  for  children  undergoing  treatment  for malignancies  despite  new  antiemetic  therapies.  Optimizing  antiemetic  regimens could  improve quality of  life by  reducing nausea, vomiting and associated  clinical 

13

problems.  A  Cochrane  review48  included  28  RCTs  which  compared  a pharmacological  antiemetic,  cannabinoid  or  benzodiazepine  with  placebo  or  any alternative  active  intervention  in  children  and  young  people  (<  18  years) with  a diagnosis of cancer who were to receive chemotherapy. The authors concluded that the  overall  knowledge  of  the most  effective  antiemetics  to prevent  chemotherapy‐induced nausea and vomiting in childhood is incomplete. This review suggested that 5‐HT3  antagonists with dexamethasone  added  are  effective  in patients who  are  to receive  highly  emetogenic  chemotherapy  although  the  risk‐benefit  profile  of additional steroid remains uncertain.

In  a  double‐blind,  randomized,  placebo‐controlled,  factorial  trial49  performed  in children  with  ALL  undergoing  combined  bone  marrow  aspirations  and  lumbar punctures during maintenance therapy the addition of an opioid analgesic (fentanyl) and  an  anti‐emetic  (ondansetron)  diminishes  the  risk  of  nausea  and  vomiting, respectively. In EMLc dexamethasone is included, but the list misses a 5‐HT3 antagonist. Transdermal patches of hyoscine hydrobromide,  indicated  for excessive respiratory secretions,  is  also used  for  the prevention of postoperative nausea and vomiting.50 Motion sickness is controlled by both hyoscine hydrobromide or cyclizine.51  

DEPRESSION A systematic review45 identified 11 controlled trials of antidepressants and 1 trial of pain  and  depression  treatment  in  cancer.  Tricyclic  antidepressants  (amytriptiline) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) were uniformly effective, given for sufficient  treatment  duration  (that  is,  6  weeks).  This  review  also  found  strong, consistent  efficacy  from  RCTs  of  various  psychosocial  interventions  (that  is, education,  cognitive  and  noncognitive  behavioral  therapy,  informational interventions,  and  individual  and  group  support).  Amytriptiline  also  works  for chronic and neuropathic pain. On the other hand, SSRI demonstrate lesser frequency of  side  effects.  Among  SSRI  agents,  fluoxetine  was  the  only  one  whose  benefits balanced risks, according to a meta‐analysis of 27 RCTs in children. For children with age less than 12 years and depression, only fluoxetine was superior to placebo.52 In a Cochrane  review  of  ten  studies  fluoxetine was  the  only  SSRI which  consistently evidenced from three trials that it was effective in reducing depression symptoms in both children and adolescents. However there was also evidence of an increased risk of suicidal ideation and behaviour in patients receiving SSRIs (RR= 1.80; 95% CI: 1.19 to 2.72).53   AGITATION/ANXIETY Fear  and  anxiety  go  along with  painful  procedures  in  children with  cancer.  In  a  double‐blind, randomized, placebo‐controlled,  factorial  trial49 performed  in children with ALL  undergoing  combined  bone marrow  aspirations  and  lumbar  punctures during  maintenance  therapy  a  combination  of  a  sedative  (midazolam)  and  an anesthetic  (propofol)  showed  a  measurable  benefit  in  children  who  undergo procedures  that  are  painful.  Diazepam  can  be  used,  as  well. Midazolam  (short‐action)  and diazepam  (long‐action) have  similar  efficacy  and different duration  of effects.  For  intramuscular  administration, midazolam  is  the  first  choice. Low‐dose oral midazolam was  effective  in  reducing  fear  and  distress  in  pediatric  oncology 

14

patients,  especially  in  younger  children,  undergoing  subcutaneous  port  needle insertion. The rapid beginning of action and short duration of effect is an advantage of oral midazolam over oral diazepam.    

CONSTIPATION Constipation  is  a  major  source  of  distress  for  patients  with  cancer,  significantly affecting  quality  of  life.  It  can  be  secondary  to  disease  sequelae,  side  effects  of treatment,  or  preexisting  conditions.  A  Cochrane  review55  did  not  find  adequate studies which evidenced  the effect of stimulant  laxative  treatment  in children with chronic  constipation.    Another  comprehensive  literature  search  identified  7 qualifying studies (n= 594 children) which randomly compared polyethylene glycol (PEG) versus either placebo or active comparator for chronic constipation. Five were comparisons of PEG with lactulose, one with milk of magnesia and one with placebo. PEG was  significantly more  effective  than  placebo  and  either  equivalent  to  (two studies) or superior to (four studies) active comparator. Differences  in study design precluded meaningful meta‐analysis. Lack of high quality studies has meant that the management of childhood constipation has tended to rely on anecdote and empirical treatment choice. 56  A recent Cochrane meta‐analysis (10 RCTs)57 compared  lactulose with polyethylene glycol (PEG) for treatment for chronic constipation. PEG was better than lactulose in outcomes of stool frequency per week, form of stool, relief of abdominal pain and the need for additional products. On subgroup analysis, this was seen in both adults and children, except  for  relief of abdominal pain. PEG has been used  frequently  in  the oncology population, although no published meta‐analyses,  systematic  reviews, or RCTs were found to support its use in that population. Stimulant  (senna)  or  osmotic  laxatives  (docusate)  also  are  likely  to  be  effective  in improving bowel function in patients with cancer who have persistent constipation. Although  a  guideline  recommends  the  use  of  senna  and  docusate,  a  systematic review of the literature did not identify any trial to recommend the use of a specific stimulant laxative with or without the addition of a stool softener in the management of  constipation  in  any population.58 One RCT performed  in patients with  terminal cancer  (n  =  91)  comparing  senna  to  lactulose  found  no  significant  difference  in efficacy or tolerability.59  

SEIZURE Seizures can present at any time before or after diagnosis of a brain tumor. The risk of seizures varies by  tumor  type and  its  location  in  the brain. A Cochrane review60 estimated the effectiveness of seizure prophylaxis in people with brain tumors. There was  no  difference  between  the  treatment  interventions  and  the  control  groups  in preventing a  first seizure  in participants with brain  tumors. The  risk of an adverse event  was  higher  for  those  on  antiepileptic  medicines,  such  as  phenytoin, phenobarbital,  and  divalproex  sodium,  than  for  participants  not  on  antiepileptic drugs  (NNH 3; RR 6.10, 95% CI 1.10  to 34.63; P = 0.046). So,  there  is no  reason  to include an antiepileptic medicine in the EMLC.  The following tables intend to summarize the evidenced information and the opinion of this reviewer: 

15

1.  Table  1.  Antineoplastic  representatives  in  each  pharmacological  subclass;  33 cytotoxic  medicines  mentioned  in  the  previous  review;  13  cytotoxic  medicines included in the EMLc. 2.   Table 2. Subsections 8.2 and 8.3 in the EMLc (Updated 2010) 3.  Table 3. List of recommended medicines by the Review of medicines for the treatment of common tumours in children. 4.  Table  4. Antineoplastic medicines  shared  by  the  three  childhood malignancies considered  in  the Review  of medicines  for  the  treatment  of  common  tumours  in  children and  in other cancer diseases found  in  the  literature search (to see  the prevalence of the current use). 5.  Table 5. Proposal for retaining, including, deleting or modifying medicines in the Subsections 8.2, 8.3, and 8.4 of the EMLc. 

16

TABLE  1. ANTINEOPLASTIC MEDICINES  Akylating Agents   Nitrogen mustards: cyclophosphamide,# ifosfamide,# chlorambucil, melphalan,* estramustine, 

mechloretamine                                             (ifosfamide is the most neurotoxic of this class of agents)  Ethylenimines: thiotepa,* altretamine  Alkil sulfonates: busulfan,* treosulfan  Nitrosoureas: carmustine,* lomustine semustine, streptozocin  Triazenes: dacarbazine,* temozolomide   Methylhidrazine derivative: procarbazine Platinum complexes         cisplatin,# carboplatin,# oxaliplatin                                 (carboplatin is better tolerated clinically) Antimetabolites  Folic acid analogs: methotrexate,# pemetrexed  Pyrimidine analogs: 5‐fluorouracil, floxuridine, idoxuridine, capecitabine  Cytidine analogs: cytarabine,# gemcitabine,* azacytidine, decitabine                                       (gemcitabine is a potent radiosensitizer and should not be used with radiotherapy)  Purine analogs and related inhibitors: 6‐mercaptopurine,# thioguanine (6‐TG),* 

pentostatin, fludarabine, cladribine*, nelarabine, clofarabine* Natural products Topoisomerases I and II Inhibitors  Camptothecins: topotecan,* irinotecan*  Epipodophyllotoxins: etoposide,# teniposide* Intercalar agents   Antibiotics: daunorubicin,# doxorubicin,# idarubicin,* valrubicin, epirubicin* 

(anthracyclines), dactinomycin#   Anthracenedione: mitoxantrone,*  bleomycin,*  mitomycin                                                (mitoxantrone has significantly less cardiotoxicity than do the anthracyclines) Microtubule‐inativating agents   Vinca alkaloids: vincristine,# vinblastine,* vindesine, vinorelbine                                    (vincristine is the standard component of regimens for treating paediatric neoplasias)  Taxanes: paclitaxel, docetaxel  Epothilone: ixabepilone Miscellaneous agents  Enzyme: L‐asparaginase#  Differentiating agents: arsenic trioxide, tretinoin  Substituted urea: Hydroxyurea*   Thalidomide, lenalidomide  Trabectedin Biological response modifiers     Interferon‐alfa,  interleukin 2 Hormones and antihormones  Adrenocorticosteroids: prednisone,#  prednisolone,#   hydrocortisone,* dexamethazone,# 

methyprednisolone* Underlined medicines: already included in the EMLc (Updated 2010). * Medicines mentioned for treatment of childhood malignancies.   # The most cited medicines for treatment of childhood malignancies.      

17

(Modified from Chabner BA et al. Antineoplastic agents. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 ed. New York: McGraw‐Hill; 2006: 1315‐1403.)  TABLE 2. WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES FOR CHILDREN (2010)  8. ANTINEOPLASTIC, IMMUNOSUPPRESSIVES AND MEDICINES USED IN PALLIATIVE CARE 8.2 Cytotoxic medicines  Complementary List allopurinol**     Tablet: 100 mg to 300 mg.  

asparaginase     Powder for injection: 10 000 IU in vial.  

bleomycin §    Powder for injection: 15 mg (as sulfate) in vial.  

calcium folinate **  Injection: 3 mg/ml in 10‐ml ampoule. Tablet: 15 mg.  

 carboplatin     Injection: 50 mg/5 ml; 150 mg/15 ml; 450 mg/45 ml; 600 mg/60 ml.  

chlorambucil §    Tablet: 2 mg.  

cyclophosphamide  Powder for injection: 500 mg in vial.  Tablet: 25 mg.  

cytarabine     Powder for injection: 100 mg in vial.  

dacarbazine §    Powder for injection: 100 mg in vial.  

dactinomycin     Powder for injection: 500 micrograms in vial.  

daunorubicin     Powder for injection: 50 mg (as hydrochloride).  

doxorubicin     Powder for injection: 10 mg; 50 mg (hydrochloride) in vial.  

etoposide    Capsule: 100 mg. Injection: 20 mg/ml in 5‐ml ampoule.  

fluorouracil §     Injection: 50 mg/ml in 5‐ml ampoule.  

mercaptopurine   Tablet: 50 mg.  

methotrexate    Powder for injection: 50 mg (as sodium salt) in vial. Tablet: 2.5 mg   

procarbazine §               Capsule: 50 mg (as hydrochloride).  

vinblastine               Powder for injection: 10 mg (sulfate) in vial.  

vincristine               Powder for injection: 1 mg; 5 mg (sulfate) in vial.  

8.3 Hormones and antihormones Complementary List dexamethasone    Injection: 4 mg dexamethasone phosphate (as disodium salt) in 

Oral liquid: 2 mg/5 ml.  

18

hydrocortisone     Powder for injection: 100 mg (as sodium succinate) in vial.  

Prednisolone               Oral liquid: 5 mg/ml.  Tablet: 5 mg; 25 mg.   § Medicines (n=5) not  mentioned in the collected references.   ** No cytotoxic medicines.      TABLE 3: LIST OF RECOMMENDED DRUGS BY THE REVIEW OF MEDICINES FOR THE TREATMENT OF COMMON TUMOURS IN CHILDREN. L. Asparaginase (E. coli)     10,000 IU vial. L. Asparaginase (PEG product)       3,750 IU/5ml vial. L. Asparaginase (Erwinia product)   10,000 IU vial. Busulphan          2mg tablets and 10ml vials (6mg/ml) Cyclophosphamide        1 and 2g vials. Cyclosporine              10, 25, 50 and 100mg capsules, oral solution 100mg/ml, injection 50mg/ml Cytosine arabinoside       100mg and 1g vials. Daunorubicin         20mg vial. Dexamethasone         0.5, 0.75, 2 and 4 mg tablets; multi‐dose(5ml‐4mg/ml)  

 and single dose (1ml‐10mg/ml) vials. Doxorubicin        10 and 50 mg vials. Etoposide        50mg capsules; 5, 25 and 50 mg multi‐dose vials Hydrocortisone       100mg. vial. Imatinib        100 and 400mg tablets. Leucovorin        5mg tablet, and 5 and 50ml. vials (10mg/ml) Mercaptopurine     50 mg tablet Methotrexate        2.5 and 10mg tablets; 

1ml (10mg/ml) and 2, 10, 40, 100ml (25mg/ml) vials. Methylprednisolone      5ml (40 mg/ml) multidose and 1ml (40 and 80mg/ml)  

single dose vials. Prednisone        1, 5 and 50 mg tablets. Thioguanine        40mg tablet. Vincristine        1, 2 and 5 ml vials (1mg/ml)   

19

 TABLE 4. ANTINEOPLASTIC AGENTS INCLUDED IN EMLC AND MENTIONED IN THE PREVIOUS REVIEW FOR ALL, BL, AND TW OR IN OTHER MALIGNANCIES Antineoplastic agent already included in the WHO 2nd EMLc  

Antineoplastic agent recommended in the review for ALL  

Antineoplastic agent recommended in the review for BL 

Antineoplastic agent recommended in the review for WT 

Other tumours 

asparaginase  Yes  No  No  Yes bleomycin  No  No  No  No carboplatin  No  No  Yes  Yes chlorambucil  No  No  No  No cyclophosphamide  Yes  Yes  Yes  Yes cytarabine  Yes  Yes  No  Yes dacarbazine  No  No  No  No dactinomycin  No  No  Yes  Yes daunorubicin  Yes  No  No  No doxorubicin  Yes  Yes  Yes  Yes etoposide  Yes  Yes  Yes  Yes fluorouracil  No  No  No  No mercaptopurine  Yes  No  No  No methotrexate  Yes  Yes  No  Yes procarbazine  No  No  No  No vinblastine  No  No  No  Yes vincristine  Yes  Yes  Yes  Yes          dexamethasone  Yes  No  No  No hydrocortisone  Yes  Yes  No  No prednisolone  No  Yes  No  No   Other: busulphan, 

thioguanine, prednisone tablets, methylprednisolone imatinib  

Other: prednisone tablets 

Other: ifosfamide  Other: ifosfamide, gemcitabine, irinotecan, topotecan, carmustine, cisplatin, epirubicin, hydroxyurea, prednisone,thioguanine  

 ALL = acute lymphoblastic leukaemia   BL = Burkitt´s lymphoma     WT = Wilms tumour           Cytotoxic medicines not used: bleomycin, chlorambucil, dacarbazine, fluorouracil,procarbazine. Suggestion: To consider for deletion. Suggestion: To consider the comparison between: cyclophosphamide vs. ifosfamide; doxorubicin vs. daunorubicin; carboplatin vs. cisplatin; mercaptopurine vs. thioguanine; prednisone vs. prednisolone 

20

TABLE 5. PROPOSAL RETAINING, INCLUDING, OR DELETING MEDICINES IN THE SUBSECTIONS 8.2, 8.3 AND 8.4 OF EMLC. 8.2 Cytotoxic medicines and adjuvant medicines Complementary List allopurinol     Tablet: 100 mg to 300 mg.  asparaginase     Powder for injection: 10 000 IU in vial.  calcium folinate    Injection: 3 mg/ml in 10‐ml ampoule. 

Tablet: 15 mg.  carboplatin     Injection: 50 mg/5 ml; 150 mg/15 ml; 450 mg/45 ml; 600 mg/60 ml.  cyclophosphamide  Powder for injection: 500 mg in vial.  Tablet: 25 mg.  cytarabine     Powder for injection: 100 mg in vial.  dactinomycin     Powder for injection: 500 micrograms in vial.  daunorubicin     Powder for injection: 50 mg (as hydrochloride).         or (?) doxorubicin     Powder for injection: 10 mg; 50 mg (hydrochloride) in vial.  etoposide    Capsule: 100 mg. Injection: 20 mg/ml in 5‐ml ampoule.  mercaptopurine     Tablet: 50 mg.  mesna      Injection: 100mg/ml  methotrexate    Powder for injection: 50 mg (as sodium salt) in vial.   

Tablet: 2.5 mg (as sodium salt).  vinblastine     Powder for injection: 10 mg (sulfate) in vial.       or (?) vincristine     Powder for injection: 1 mg; 5 mg (sulfate) in vial.  8.3 Hormones  Complementary List dexamethasone    Injection: 4 mg dexamethasone phosphate (as disodium salt)         hydrocortisone     Powder for injection: 100 mg (as sodium succinate) in vial.  prednisolone    Oral liquid: 5 mg/ml.  Tablet: 5 mg; 25 mg.  8.4 Medicines used in palliative care amitriptyline     Tablet: 10 mg; 25 mg.  cyclizine    Injection: 50 mg/ml.  Tablet: 50 mg.  dexamethasone   Injection: 4 mg/ml.  Tablet: 2 mg. 

Oral liquid: 2 mg/5 ml. 

21

 diazepam    Injection: 5 mg/ml.  Oral liquid: 2 mg/5 ml.       Tablet: 5 mg; 10 mg.    Rectal solution: 2.5 mg; 5 mg; 10 mg.  docusate sodium  Capsule: 100 mg.  Oral liquid: 50 mg/5 ml.  fluoxetine a    Tablet: 10 mg, 20 mg a Not in children less than 8 years.  hyoscine hydrobromide  Injection: 400 micrograms/ml; 600 micrograms/ml. 

  Transdermal patches: 1 mg/72 hours.  ibuprofen a     Oral liquid: 100 mg/5 ml.  Tablet: 200 mg; 400 mg; 600 mg. a Not in children less than 3 months.  midazolam     Injection: 1 mg/ml; 5 mg/ml.        Tablet: 7.5 mg      Oral liquid: 2.5mg/ml.  morphine    Granules (modified release) (to mix with water): 20; 30 mg;60 mg; 100 

mg; 200 mg. Injection: 10 mg/ml.  Oral liquid: 10 mg/5 ml.    Tablet (controlled release): 10 mg; 30 mg; 60 mg.   Tablet (immediate release): 10 mg. 

 ondansetron a    Injection: 2mg/ml.  Oral liquid: 4mg/5 ml.   Tablet: 4mg. a Not in children less than 6 months (IV)  senna       Oral liquid: 7.5 mg/5 ml.   References:  1. Ottaviani G, Jaffe N. The epidemiology of osteosarcoma. Cancer Treat Res 2009; 152: 3‐13. 2. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, Silverman L, Thomson B, Chu R, et al. A multi‐center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 2009; 23 (12): 2259‐2264. 3. Parker C, Waters R, Leighton C, Hancock J, Sutton R, Moorman AV, et al. Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open‐label randomised trial. Lancet 2010; 376 (9757): 2009‐2017. 4. Eden TO, Pieters R, Richards S; Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group (CALLCG). Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia ‐ an individual patient data meta‐analysis involving 5,659 children. Br J Haematol 2010; 149 (5): 722‐733.  5. Brandalise SR, Pinheiro VR, Aguiar SS, Matsuda EI, Otubo R, Yunes JA, et al. Benefits of the intermittent use of 6‐mercaptopurine and methotrexate in maintenance treatment for low‐risk acute lymphoblastic leukemia in children: randomized trial from the Brazilian Childhood Cooperative Group‐‐protocol ALL‐99. J Clin Oncol 2010; 28 (11):1911‐1918.  6. Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia Collaborative Group (CALLCG). Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic review and meta‐analysis. Br J Haematol 2009; 145 (3): 376‐388.  7. Nagatoshi Y, Matsuzaki A, Suminoe A, Inada H, Ueda K, Kawakami K, et al. Randomized trial to compare LSA2L2‐type maintenance therapy to daily 6‐mercaptopurine and weekly methotrexate with vincristine and dexamethasone pulse for children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2010; 55 (2): 239‐247. 

22

8. Stork LC, Matloub Y, Broxson E, La M, Yanofsky R, Sather H, Hutchinson R, Heerema NA, Sorrell AD, Masterson M, Bleyer A, Gaynon PS. Oral 6‐mercaptopurine versus oral 6‐thioguanine and veno‐occlusive disease in children with standard‐risk acute lymphoblastic leukemia: report of the Childrenʹs Oncology Group CCG‐1952 clinical trial. Blood 2010; 115(14):2740‐2748.  9. van Dalen EC, Raphaël MF, Caron HN, Kremer LCM. Treatment including anthracyclines versus treatment not including anthracyclines for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD006647. 10. van Dalen EC, Michiels EMC, Caron HN, Kremer LCM. Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In:The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD005006.  11. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard‐risk acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood 2003; 101: 3809‐3817. 12. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, eds. Goodman & Gilmanʹs the pharmacological basis of therapeutics. 11 ed. New York: McGraw‐Hill; 2006:1587‐1612. 13. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC, Bowman WP, Taub J, et al. Minimal residual disease‐directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010; 11(6): 543‐552. 14. Rubnitz JE, Crews KR, Pounds S, Yang S, Campana D, Gandhi VV, et al. Combination of cladribine and cytarabine is effective for childhood acute myeloid leukemia: results of the St Jude AML97 trial. Leukemia 2009; 23(8):1410‐1416.  15. Foreman NK, Schissel D, Le T, Strain J, Fleitz J, Quinones R, Giller R. A study of sequential high dose cyclophosphamide and high dose carboplatin with peripheral stem‐cell rescue in resistant or recurrent pediatric brain tumors. J Neurooncol 2005; 71(2):181‐187. 16. Minturn JE, Janss AJ, Fisher PG, Allen JC, Patti R, Phillips PC, Belasco JB. A phase II study of metronomic oral topotecan for recurrent childhood brain tumors. Pediatr Blood Cancer 2011; 56 (1): 39‐44. 17.  Schor NF. New approaches to pharmacotherapy of tumors of the nervous system during childhood and adolescence. Pharmacol Ther 2009l; 122 (1): 44–55. 18. Pearson AD, Pinkerton CR, Lewis IJ, Imeson J, Ellershaw C, Machin D; European Neuroblastoma Study Group; Childrenʹs Cancer and Leukaemia Group (CCLG formerly United Kingdom Childrenʹs Cancer Study Group). High‐dose rapid and standard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2008; 9 (3):247‐256. 19. Dhall G, Grodman H, Ji L, Sands S, Gardner S, Dunkel IJ, McCowage GB, et al. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non‐metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the ʺHead Startʺ I and II protocols. Pediatr Blood Cancer 2008; 50(6): 1169‐1175. 20. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, Horibe K, Wrobel G, Attarbaschi A, et al. Vinblastine in children and adolescents with high‐risk anaplastic large‐cell lymphoma: results of the randomized ALCL99‐vinblastine trial. J Clin Oncol 2010; 28 (25): 3987‐3993.  21. Traoré F, Coze C, Atteby JJ, André N, Moreira C, Doumbe P, Ravelomanana N, Ye D, Patte C, Raquin MA, Raphael M, Lemerle J. Cyclophosphamide monotherapy in children with Burkitt lymphoma: a study from the French‐African Pediatric Oncology Group (GFAOP). Pediatr Blood Cancer 2011; 56(1): 70‐76. 22. Hesseling PB, Molyneux E, Tchintseme F, Welbeck J, McCormick P, Pritchard‐Jones K, et al. Treating Burkittʹs lymphoma in Malawi, Cameroon, and Ghana. Lancet Oncol 2008; 9: 512‐513. 23. Okebe JU, Lasserson TJ, Meremikwu MM, Richards S. Therapeutic interventions for Burkittʹs lymphoma in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library,Issue 12, 2010. Art. No. CD005198.  24. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, Auperin A, Pinkerton R, Lambilliote A, et al.; FAB LMB96 International Study Committee. Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B‐cell non‐Hodgkinʹs lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 2008; 141 (6): 840‐847.  25. Wu HY, Snyder HM 3rd, DʹAngio GJ. Wilmsʹ tumor management. Curr Opin Urol 2005; 15 (4): 273‐276. 

23

26. Abu‐Ghosh AM, Krailo MD, Goldman SC, Slack RS, Davenport V, Morris E, et al. Ifosfamide, carboplatin and etoposide in children with poor‐risk relapsed Wilmsʹ tumor: a Childrenʹs Cancer Group report. Ann Oncol 2002; 13:460‐469. 27. Mascarenhas L, Lyden ER, Breitfeld PP, Walterhouse DO, Donaldson SS, Paidas CN, et al. Randomized phase II window trial of two schedules of irinotecan with vincristine in patients with first relapse or progression of rhabdomyosarcoma: a report from the Childrenʹs Oncology Group. J Clin Oncol 2010; 28 (30): 4658‐4663.  28. McDowell HP, Foot AB, Ellershaw C, Machin D, Giraud C, Bergeron C. Outcomes in paediatric metastatic rhabdomyosarcoma: results of The International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study MMT‐98. Eur J Cancer 2010; 46(9):1588‐1595. 29. Arndt CA, Stoner JA, Hawkins DS, Rodeberg DA, Hayes‐Jordan AA, Paidas CN,  et al. Vincristine, actinomycin, and cyclophosphamide compared with vincristine, actinomycin, and cyclophosphamide alternating with vincristine, topotecan, and cyclophosphamide for intermediate‐risk rhabdomyosarcoma: childrenʹs oncology group study D9803. J Clin Oncol 2009; 27(31): 5182‐5188. 30. Dantonello TM, Int‐Veen C, Harms D, Leuschner I, Schmidt BF, Herbst M, et al. Cooperative trial CWS‐91 for localized soft tissue sarcoma in children, adolescents, and young adults. J Clin Oncol 2009; 27(9):1446‐1455.   31.  Admiraal R,  van  der  Paardt M,  Kobes J,  Kremer LCM,  Bisogno G,  Merks JHM.  High‐dose chemotherapy for children and young adults with stage IV rhabdomyosarcoma. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD006669.  32. Zak D, Styler MJ, Rosenbluth JZ, Brodsky I.Combination of gemcitabine and irinotecan for recurrent metastatic osteogenic sarcoma. Clin Adv Hematol Oncol 2005; 3(4): 297‐299. 33. Ayan I, Kebudi R, Ozger H. Childhood osteosarcoma: multimodal therapy in a single‐institution Turkish series. Cancer Treat Res 2009; 152: 319‐338. 34. Huang M, Lucas K. Current Therapeutic Approaches in Metastatic and Recurrent Ewing Sarcoma. Sarcoma 2011; 2011: 863210. 35. Paulussen M, Craft AW, Lewis I, Hackshaw A, Douglas C, Dunst J, et al.; European Intergroup Cooperative Ewingʹs Sarcoma Study‐92. Results of the EICESS‐92 Study: two randomized trials of Ewingʹs sarcoma treatment‐‐cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard‐risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high‐risk patients. J Clin Oncol 2008; 26(27): 4385‐4393. 36. Granowetter L, Womer R, Devidas M, Krailo M, Wang C, Bernstein M, et al. Dose‐intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Childrenʹs Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009; 27(15): 2536‐2541.  37. Mulder RL, Paulides M, Langer T, Kremer LC, van Dalen EC. Cyclophosphamide versus ifosfamide for paediatric and young adult bone and soft tissue sarcoma patients. Cochrane Database Syst Rev 2010 Feb 17; (2):CD006300. 38. Cheuk Daniel KL, Chiang Alan KS, Chan Godfrey CF, Ha Shau Yin. Urate oxidase for the prevention and  treatment  of  tumor  lysis  syndrome  in  children  with  cancer.  Cochrane  Database  of  Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD006945.  39. Anderson P. Continuously improving ifosfamide/mesna: a winning combination. Pediatr Blood Cancer 2010; 55 (4): 599‐600. 40. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, Sallan SE, Silverman LB, Miller TL, et al. Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin‐treated children with high‐risk acute lymphoblastic leukaemia: long‐term follow‐up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 2010; 11(10): 950‐961.  41. Mokhtar GM, Shaaban SY, Elbarbary NS, Fayed WA. A trial to assess the efficacy of glutamic acid in prevention of vincristine‐induced neurotoxicity in pediatric malignancies: a pilot study. J Pediatr Hematol Oncol 2010; 32 (8): 594‐600. 42.  Sasse EC,  Sasse AD,  Brandalise SR,  Clark OAC,  Richards S.  Colony‐stimulating  factors  for prevention  of  myelosuppressive  therapy‐induced  febrile  neutropenia  in  children  with  acute lymphoblastic  leukaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD004139.  43. Wannmacher L. Palliative Medicine: medicines and care. In: Farmacoterapia baseada em evidências. Temas Selecionados. V. 5, N. 1. Brasília: OPAS; December 2007. [www.opas.org.br/medicamentos/temas] 44. World Health Organization. WHO Model Formulary for Children 2010. Based on the second model list of essential medicines for children 2009. Geneva: WHO; 2010.  

24

45. Lorenz KA, Lynn J, Dy SM, Shugarman LR, Wilkinson A, Mularski RA, et al.  Evidence for Improving Palliative Care at the End of Life: A Systematic Review. Ann Intern Med 2008; 148: 147‐159. 46. WHOʹs pain ladder. Available in: http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/index.html [Acessed in: 11.02.2011] 47. Radbruch L, Strasser F, Elsner F, Gonçalves JF, Løge J, Kaasa S, et al.; Research Steering Committee of the European Association for Palliative Care (EAPC). Fatigue in palliative care patients ‐‐ an EAPC approach. Palliat Med 2008; 22(1):13‐32.  48. Phillips RS, Gopaul S, Gibson F, Houghton E, Craig JV, Light K, Pizer B. Antiemetic medication for prevention and treatment of chemotherapy induced nausea and vomiting in childhood. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD007786.  49. Nagel K, Willan AR, Lappan J, Korz L, Buckley N, Barr RD. Pediatric oncology sedation trial (POST): A double‐blind randomized study. Pediatr Blood Cancer 2008; 51(5): 634‐638. 50. Gan TJ, Sinha AC, Kovac AL, Jones RK, Cohen SA, Battikha JP, et al. for the TDS Study Group.  A randomized, double‐blind, multicenter trial comparing transdermal scopolamine plus ondansetron to ondansetron alone for the prevention of postoperative nausea and vomiting in the outpatient setting. Anesth Analg 2009; 108: 1498‐1504. 51. Spinks A, Wasiak J, Villanueva E, Bernath V. Scopolamine (hyoscine) for preventing and treating motion sickness. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 3, Art. No. CD002851. 52. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, Barbe RP, Birmaher B, Pincus HA, Ren L, Brent DA. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta‐analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007; 297: 1683‐1696.  53. Hetrick SE, Merry SN, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD004851.  54. Hedén L, von Essen L, Frykholm P, Ljungman G. Low‐dose oral midazolam reduces fear and distress during needle procedures in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2009; 53(7):1200‐1204. 55. Price KJ, Elliott TM. Stimulant laxatives for constipation and soiling in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD002040. 56. Candy D, Belsey J. Macrogol (polyethylene glycol) laxatives in children with functional constipation and faecal impaction: a systematic review. Arch Dis Child 2009; 94 (2): 156‐160. 57. Lee‐Robichaud H, Thomas K, Morgan J, Nelson RL. Lactulose versus Polyethylene Glycol for Chronic Constipation. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jul 7; (7):CD007570. 58. Myra Woolery M, Bisanz A, Lyons HL, Gaido L, Yenulevich M, Fulton S, McMillan SC. Putting Evidence Into Practice: Evidence‐Based Interventions for the Prevention and Management of Constipation in Patients With Cancer. Clinical Journal of Oncology Nursing 2008; 12 (2): 317‐333.57. 59. Agra Y, Sacristan A, Gonzalez M, Ferrari M, Portugues A, Calvo MJ. Efficacy of senna versus lactulose in terminal cancer patients treated with opioids. Journal of Pain and Symptom Management 1998; 15 (1): 1–7. 60. Tremont‐Lukats IW, Ratilal BO, Armstrong T, Gilbert MR. Antiepileptic drugs for preventing seizures in people with brain tumors. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 12, 2010. Art. No. CD004424.