18. TRAITEMENT DES NAUSEES ET VOMISSEMENTS LORS DE CHIMIOTHERAPIES ANTICANCEREUSES

18.1. PHYSIOPATHOLOGIE DU MECANISME DU VOMISSEMENT………….. 3 18.1.1. Introduction…………………………………………………………… 3 18.1.2. La physiopathologie du vomissement……………..……………. 3 18.1.2.1. Voies afférentes…………………………………………….. 4 18.1.2.1.1. L'appareil vestibulaire sensoriel………………… 4 18.1.2.1.2. Les hautes régions corticales (cortex cérébral).. 5 18.1.2.1.3. La CTZ (chimioréceptrice trigger zone)……….. 5 18.1.2.1.4. L'intestin grêle et le pharynx…………………….. 5 18.1.2.2. Complexe d'intégration centrale…………………………... 7 18.1.2.3. Voies efférentes…………………………………………….. 7 18.1.2.4. Résumé des différentes phases du mécanisme du vomissement…………………………………………….. 8 18.1.3. Neuropharmacologie du vomissement induit par médicaments cytotoxiques………………………………………… 8 18.1.3.1. Rôle de la sérotonine………………………………………. 8 18.1.3.2. Rôle de la substance P…………………………………….. 9 18.1.3.3. Plasticité du réflexe émétogène…………………………… 10 18.2. LE TRAITEMENT ANTIEMETIQUE………………………………………….. 10 18.2.1. Introduction…………………………………………………………… 10 18.2.2. Estimation des facteurs de variation concernant le patient et les médicaments cytotoxiques…………………………….…… 11 18.2.2.1. Facteurs de variation concernant le patient...……………. 11 18.2.2.2. Facteurs de variation concernant les médicaments cytotoxiques…………………………………………………. 12 18.2.3. Pièges à éviter dans la méthodologie des antiémétiques.…… 14 18.2.4. La classification des médicaments antiémétiques……………. 15 18.2.4.1. Butyrophénones……………………………………………. 15 18.2.4.2. Benzamides substituées…………………………………… 16 18.2.4.3. Corticostéroïdes…………………………………………….. 17 18.2.4.4. Benzodiazépines…………………………………………… 18 18.2.4.5. Cannabinoïdes……………………………………………… 18 18.2.4.6. Antihistaminiques…………………………………………… 19

18.2.4.7. Antagonistes des récepteurs 5HT 3……………………… 19 18.2.4.7.1. Zofran® (ondansétron)…………………………… 20 18.2.4.7.2. Kytril ® (granisétron)……………………………… 20 18.2.4.7.3. Novaban ® (tropisétron)………………………… 21 18.2.4.7.4. Aloxi ® (Palonosétron)………………………….. 22 18.2.4.8. Antagonistes des récepteurs NK1……………………….. 25 18.2.5. Autres problèmes survenant pendant les traitements avec cytotoxiques………………………………………………………… 29 18.2.6. Impact économique………………………………………………… 30 18.3. BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………. 32

18. TRAITEMENT DES NAUSEES ET VOMISSEMENTS LORS DE CHIMIOTHERAPIES ANTICANCEREUSES

18.1. PHYSIOPATHOLOGIE DU MECANISME DU VOMISSEMENT 18.1.1. Introduction Les traitements chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques anticancéreux peuvent induire de sérieux effets secondaires. Parmi ces effets indésirables, les nausées et les vomissements sont très désagréables pour le patient. La sélection de nouveaux médicaments antiémétiques passe par une compréhension des mécanismes responsables des nausées et des vomissements. Cela implique la connaissance indispensable de l'anatomie, la physiologie et la pharmacologie du processus de vomissement. Le mécanisme de vomissement n'est pas encore bien connu. On en est toujours réduit à l'heure actuelle à des hypothèses. La découverte intéressante de substances antagonistes aux récepteurs à la sérotonine (5HT 3) et plus récemment de substances antagonistes aux récepteurs à la neurokinine (NK1) a ouvert le champ aux recherches futures dans ce domaine clinique important. 18.1.2. La physiopathologie du vomissement Les vomissements constituent un mécanisme de protection fondamentale, dirigé par le système nerveux central, ayant pour but d’éliminer immédiatement des substances potentiellement toxiques pour l’organisme. Beaucoup de stimuli sont connus pour induire le vomissement : mouvement, grossesse, médicaments, douleur, anxiété, obstruction intestinale, urémie, hyperglycémie, hypercalcémie, augmentation de la pression intracrânienne. Ce n'est donc pas une surprise de constater que le système de défense de l'organisme comporte plusieurs mécanismes pour assurer une protection maximale (tableau 10). Tableau 10 :

L'odeur et le goût de certaines substances peuvent conduire à éviter l'ingestion grâce à une aversion innée ou apprise antérieurement pour des toxines potentielles. La détection de toxines par des récepteurs au niveau du TD se marque par une réponse appropriée :

Des nausées préviennent une consommation ultérieure. Une diminution de la motilité gastrique limite la toxine à l'estomac et réduit son

absorption. Le vomissement permet d'évacuer les toxines ingérées.

La détection de toxines par des récepteurs localisés dans le SNC est le mécanisme de protection de dernier ressort, conduisant à la réponse émétique. L'induction du vomissement semble être régie par un mécanisme commun bien que 3 parties composantes soient généralement reconnues :

Des voies afférentes relaient les signaux de stimuli émétiques de la périphérie jusqu'au SNC (18.1.2.1.).

Réception centrale, reconnaissance, intégration des stimuli émétiques et orchestration d'une réponse appropriée (18.1.2.2.).

Des voies efférentes coordonnent les changements dans les organes concernés par l'acte du vomissement et les phénomènes l'accompagnant (18.1.2.3).

18.1.2.1. Voies afférentes Les différentes régions pouvant détecter un stimulus émétique sont :

L'appareil vestibulaire sensoriel (18.1.2.1.1.). Les régions corticales hautes (18.1.2.1.2.). La chimioréceptrice trigger zone (CTZ) (18.1.2.1.3.). L'intestin grêle / le pharynx (18.1.2.1.4.).

La CTZ, l'intestin grêle et le pharynx sont les sites de détection les plus importants dans le mécanisme de vomissement induit par les chimiothérapies anticancéreuses. 18.1.2.1.1. L'appareil vestibulaire sensoriel Certaines cellules spécifiques au niveau du labyrinthe (oreille interne) sont les récepteurs de stimuli induits par le mécanisme de vomissement. Les connexions avec le centre du vomissement sont censées passer par les nerfs et noyaux vestibulaires, via le cerveau et la CTZ. Un argument prouvant le rôle du labyrinthe dans le mécanisme du vomissement vient de l'observation faite chez des patients sensibles au mal des voyages, qui auraient des vomissements plus sévères que d'autres personnes après chimiothérapies cytotoxiques.

18.1.2.1.2. Les hautes régions corticales (cortex cérébral) Les connexions exactes entre les hautes régions corticales et le centre du vomissement ou des neurotransmetteurs spécifiques n'ont pas encore été identifiées. Toutefois, le cortex envoie des stimuli, ce qui peut expliquer le vomissement de beaucoup de patients avant la chimiothérapie. L'aversion à certaines odeurs ou goûts et le vomissement anticipé ont leur origine dans cette région. 18.1.2.1.3. La CTZ (chimioréceptrice trigger zone) La CTZ, située sur le plancher du quatrième ventricule a pour fonction la détection d'agents circulants émétisants. Morphologiquement, on y distingue le parenchyme, le compartiment sanguin et les espaces péri-vasculaires. La vascularisation consiste en capillaires sinusoïdaux fenêtrés donnant accès directement aux composants du sang. En outre, il y a aussi une liaison directe entre la CTZ et le liquide cérébro-spinal au travers d'une membrane perméable. La périphérie envoie des stimuli (principalement depuis le pharynx et le TGI) par voies vagale et sympathique. Les signaux efférents envoyés de la CTZ sont probablement aussi impliqués dans la motilité du TGI. Les études neurochimiques de cette CTZ chez l'animal et l'homme ont mis en évidence l'existence de neurotransmetteurs : dopamine, noradrénaline, somatostatine, vasopeptides, enképhalines, cholécystokinine, GABA, sérotonine (5HT3) et plus récemment neurokinine (NK1). Pendant la chimiothérapie, la plupart des vomissements sont induits par la production de sérotonine (5HT3) et de substances P ou neurokinine (NK1); cependant, les vomissements anticipés existent en relation avec la stimulation de la CTZ par d’autres structures du cerveau. La CTZ joue un rôle majeur dans le phénomène de vomissements mais n'est pas seule en cause. L'activation de la CTZ se fait, d'une part, par des afférents vagaux et, d'autre part, par des agents émétisants exogènes et endogènes. 18.1.2.1.4. L'intestin grêle et le pharynx La première ligne de défense de l'organisme dans le réflexe émétique est située au niveau du TGI qui collecte de nombreux stimuli sensoriels par l'intermédiaire des plexus nerveux.

Ces stimuli sont convoyés par le vague et, à un degré moindre, par les nerfs splanchniques. Le mécanisme d'activation des récepteurs afférents au niveau GI par un traitement cytotoxique est encore mal connu mais on constate, par exemple :

Une altération de la motilité GI (cisplatine). Une modification de la morphologie de la paroi intestinale (chlorméthine,

cyclophosphamide, fluorouracile, méthotrexate, cisplatine). Une augmentation de 5HT3, de 5HIAA (5 hydroxy indol acétique acide) et de

NK1 dans la muqueuse de l'iléon (cisplatine). L'élimination urinaire de l'acide 5HIAA augmente d'ailleurs chez l'homme 4 à 6 heures après l'injection de cisplatine

Tout cela se déroule parallèlement avec l'apparition du mécanisme de vomissement. En fait, il semble que les médicaments cytotoxiques endommagent la muqueuse intestinale qui relâche ainsi des agents neuroactifs, ceux-ci activant le centre du vomissement via le vague ou la CTZ. Entrant dans le flux sanguin, ces agents pourraient être détectés par les afférents hépatiques ou les chimiorécepteurs de la CTZ (figure 7) : Figure 7 :

A part la sérotonine (5HT3) et la neurokinine (NK1), d'autres neurotransmetteurs semblent jouer un rôle dans ce processus (ATP, dopamine, peptides vasoactifs, histamine, acétylcholine).

18.1.2.2. Complexe d'intégration centrale Plusieurs études ont montré l'identification d'une formation réticulaire parvicellulaire qui a un réseau de connexions nerveuses avec plusieurs noyaux du cerveau, ce qui tendrait à démontrer l'existence d'un centre d'intégration. Cependant, on pense aujourd'hui que le centre du vomissement plutôt que d'être une entité anatomique unique est plutôt représenté par des interactions complexes entre le "nucleus tractus solitarius" (NTS), la formation réticulaire parvicellulaire (PCRF) et des noyaux moteurs viscéro-somatiques inclus dans l'arche réflexe efférente (figure 8). Figure 8 :

Les différents noyaux effecteurs pourraient agir de concert pour induire une réponse émétique lorsqu'un seuil d'activation est atteint. 18.1.2.3. Voies efférentes Les impulsions efférentes circulent jusqu'aux organes par les nerfs hypoglossaux, glossopharyngés et trigéminaux (innervant la bouche et le pharynx), par le nerf vague (pharynx, voies respiratoires, TGI), du centre respiratoire jusqu'aux nerfs splanchniques et intercostaux et au travers de voies efférentes sympathiques (TGI). L'activation de ces voies induit beaucoup de changements. En dehors du TGI, apparaissent une vasoconstriction, une sueur froide, une augmentation de la salivation et des sécrétions, une diminution des battements du coeur, une diminution de la pression sanguine et une augmentation de la fréquence respiratoire. Tous ces phénomènes modifient la motilité gastro-intestinale.

Avant le mécanisme de vomissement, l'estomac se relâche probablement à cause d'une augmentation d'activité dans les neurones inhibiteurs vagaux non adrénergiques et non cholinergiques (les neurotransmetteurs impliqués sont ATP, dopamine, peptides vasoactifs, 5HT, neurokinines). Ensuite, surviendrait une diminution importante de "l'activité électrique" au niveau de l'antre pylorique, du duodénum et du jéjunum, suivie d'une période d'intense "tension" avec pour résultat une contraction conduisant au vomissement. 18.1.2.4. Résumé des différentes phases du mécanisme du vomissement

Nausées : Prise de conscience du besoin de vomir, avec diminution du tonus gastrique et inhibition du péristaltisme avec contraction du duodénum et reflux du contenu intestinal dans l'estomac (phase pré-éjection).

Haut le coeur : Mouvements synchronisés du diaphragme, des muscles

respiratoires et abdominaux face à une glotte fermée et coïncidant avec une relaxation du sphincter oesophagien (phase d’éjection).

Vomissement : Expulsion du contenu gastrique par la contraction des muscles

abdominaux et du diaphragme, en coordination avec l'ouverture du cardia et relaxation du sphincter oesophagien supérieur (phase d'éjection).

18.1.3. Neuropharmacologie du vomissement induit par médicaments cytotoxiques Le rôle des neurotransmetteurs impliqués dans l'activation de ces différentes voies n'est pas encore clair. Cependant, outre les récepteurs à dopamine, histamine et acétylcholine, les récepteurs à sérotonine (5HT3) et, plus récemment, les récepteurs à la neurokinine (NK1) ont été dénombrés notamment au niveau du TGI et du SNC (cortex cérébral) et jouent un rôle important dans le mécanisme du vomissement induit par les médicaments cytotoxiques. 18.1.3.1. Rôle de la sérotonine On a montré clairement que la sérotonine (5HT3) constitue le médiateur principal de la phase aiguë ou précoce des vomissements induits par la chimiothérapie. Le cisplatine induit un relarguage cellulaire calcium-dépendant de sérotonine à partir des cellules entérochromaffine du tractus gastro-intestinal, peut-être en relation avec la fabrication de radicaux libres toxiques. La sérotonine relarguée active les récepteurs des fibres vagales afférentes stimulant le SNC pour produire le vomissement. Des récepteurs 5HT3 ont été mis en évidence au niveau de la Chimio Trigger Zone (dans l’area postrema), du Nucleus Tractis Solitaris (centre du vomissement) et d’autres noyaux situés à proximité du noyau dorsal du pneumogastrique et du trijumeau.

Au delà de cette phase aiguë, la sérotonine ne semble pas jouer un rôle majeur dans les vomissements retardés observés 24h après l’administration de la chimiothérapie. Les vomissements retardés répondent très mal aux antagonistes de la sérotonine et on pense que d’autres neurotransmetteurs sont impliqués dans ces phénomènes retardés. Les antagonistes 5HT 3 ont aussi montré une activité anxiolytique et peuvent réduire l'hyperactivité gastro-intestinale causée par l'augmentation de l'activité dopaminergique mésolimbique. Ces observations suggèrent qu'il faut une synergie entre la sérotonine et d'autres médiateurs pour déclencher le mécanisme du vomissement et qu'une modulation entre les voies dopaminergique et sérotoninergique doit se produire. C'est ce qu'à l'avenir il faudra essayer de démontrer clairement. 18.1.3.2. Rôle de la substance P La substance P (neurokinine 1 ou NK1) appartient à la famille des neuropeptides dits tachykinines. On peut la localiser aux mêmes endroits que la sérotonine dans les cellules chromaffines du tube digestif et la concentration sérique de la substance P augmente juste après la perfusion de cisplatine. La substance P traverse la barrière hémato-encéphalique ce qui laisse supposer une action centrale de la substance P produite en périphérie. On retrouve les récepteurs à la neurokinine 1 dans la Chimio Trigger Zone, le Nucleus Tractis Solitaris et le tractus gastro-intestinal. Pour être actifs, les médicaments antagonistes des récepteurs NK1 doivent pouvoir franchir la barrière hémato-encéphalique, ce qui suggère que leur effet antiémétique est médié au niveau central, probablement dans la région du NTS. Hesketh et Co ont ainsi démontré qu’une chimiothérapie hautement émétisante affectait le centre du vomissement à travers deux voies :

La voie centrale est principalement médiée par la substance P agissant sur les récepteurs à la neurokinine qui sont majoritairement concentrés dans le centre émétique du cerveau. Cette voie est associée aux nausées et vomissements (CINV) aussi bien aigus que retardés.

La voie périphérique est principalement médiée par la sérotonine agissant sur

les récepteurs 5HT3 majoritairement localisés dans le tractus gastro-intestinal. Cette voie est principalement associée aux CINV aigus.

Dans le schéma suivant, le modèle biphasique de l’intensité émétique suivant l’administration de Cisplatine montre une intensité émétique maximale dans les 24h (phase aigue) médiée par la sérotonine et la substance P ; cette phase est suivie d’une seconde phase distincte (retardée) médiée par la substance P.

18.1.3.3. Plasticité du réflexe émétogène Les effets des antagonistes des 5 HT3 ne sont pas simples à interpréter, même dans les modèles animaux expérimentaux. Tous les patients ne réagissent pas de la même façon aux médicaments anti-émétiques. Ces observations suggèrent que les voies de transmission du réflexe émétogène ont probablement une certaine plasticité qui doit être explorée progressivement. C'est sûrement une meilleure connaissance de la neuropharmacologie du mécanisme du vomissement induit par les médicaments cytotoxiques qui permettra le développement de nouveaux médicaments antiémétiques. 18.2. LE TRAITEMENT ANTIEMETIQUE 18.2.1. Introduction Les traitements chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques anticancéreux constituent donc une préoccupation importante pour le patient. Leurs effets secondaires (nausées et vomissements) peuvent amener le patient à un refus de compliance et éventuellement à influencer défavorablement le pronostic de guérison.

De sérieux problèmes surviennent en cas d'absence de contrôle antiémétique, par exemple :

Refus de poursuivre le traitement. Apparition de lésions oesophagiennes. Perte de poids, déshydratation, perturbation de l'équilibre électrolytique

exacerbant l'éventuelle néphrotoxicité des médicaments cytotoxiques. Vomissements anticipatifs. Perturbation de la vie sociale, déséquilibre psychologique.

La connaissance de ces problèmes a conduit à une recherche plus poussée de médicaments antiémétiques et du contrôle antiémétique chez le patient. Actuellement, on décrit trois phases en relation avec les nausées et le vomissement :

Nausées et vomissements aigus durant les 24 premières heures après l'administration de la chimiothérapie.

Vomissements retardés du jour 2 au jour 6. Vomissements anticipés, avant l'administration du traitement médicamenteux.

En outre, toutes les nausées et tous les vomissements ne sont pas dus au traitement chimiothérapeutique ; des causes telles qu'une hypercalcémie, une urémie, une obstruction intestinale, des métastases cérébrales et, parfois, d'autres médications telles que les morphinomimétiques sont à prendre en considération. Passons en revue quelques considérations concernant l'approche antiémétique des traitements chimiothérapeutiques cytotoxiques :

Estimation des facteurs de variation concernant le patient et les médicaments cytotoxiques (18.2.2.).

Pièges à éviter dans la méthodologie des antiémétiques (18.2.3.). Classification des médicaments antiémétiques (18.2.4.). Autres problèmes survenant pendant les traitements avec cytotoxiques

(18.2.5.). Impact économique (18.2.6.).

18.2.2. Estimation des facteurs de variation concernant le patient et les médicaments cytotoxiques 18.2.2.1. Facteurs de variation concernant le patient L'incidence et l'évolution des nausées et vomissements varient grandement entre les patients et parfois chez un même patient en cours de traitement. L'âge, le sexe, l'alcoolisme chronique, des traitements antérieurs avec cytotoxiques et une susceptibilité accrue due à la maladie qui évolue sont des facteurs dont il faut tenir compte absolument. Les patients jeunes vomissent plus que les patients plus âgés après un même schéma cytotoxique. L'hypothèse émise est qu'il y aurait un nombre réduit de récepteurs chez les personnes de plus de 60 ans.

Les différences entre les deux sexes pourraient s'expliquer par un état hormonal différent ou des changements endocrinaux induits par les antiémétiques (les femmes vomissent plus que les hommes). Chez les patients habitués à consommer de l'alcool, on atteint plus aisément un meilleur contrôle antiémétique. Par contre, les patients dont la maladie est en évolution sont plus difficiles à contrôler. Dès le départ en tout cas, le traitement antiémétique doit être efficace car, s'il ne l'est pas, il compromet, en outre, la volonté du patient de poursuivre le traitement et augmente aussi le risque d'avoir des vomissements anticipatifs à la cure suivante. 18.2.2.2. Facteurs de variation concernant les médicaments cytotoxiques Tous les médicaments cytotoxiques peuvent induire des nausées et des vomissements mais à des degrés divers. La différence entre les médicaments cytotoxiques pourrait être produite par l'inhibition plus ou moins rapide des systèmes enzymatiques responsables de la dégradation des neurotransmetteurs et qui sont spécifiques pour chaque agent antiémétique. D'autres facteurs intervenant sont : La dose, la vitesse d'administration (doxorubicine, cisplatine), la voie et la durée de l'administration. L'intensité et la durée des nausées et vomissements sont aussi dépendants de l'agent cytotoxique; les vomissements aigus débutent généralement endéans les 4 heures, pour atteindre un pic d'intensité entre la 4e et la 10e heure après administration. Exceptions : Chlorméthine : 30 - 120 min. Cyclophosplamide : 6 - 12 h. Latence Cisplatine 48 – 72 h et peut se prolonger jusqu’à 6 – 7 jours après

l’administration. Plusieurs classifications ont été développées pour définir le potentiel émétisant des agents cytostatiques. Cependant, aucune n’a été universellement acceptée. Les guidelines du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) reprennent la classification de Grunberg qui divise les agents cytostatiques en 4 niveaux selon le pourcentage de patients ne recevant pas de prophylaxie antiémétique et qui subissent un épisode de vomissements aigus.

Les 4 catégories sont les suivantes :

Haut risque (90-100%). Risque modéré (30-90%). Bas risque (10-30%). Risque minimal (< 10%).

Tableau 10 : Haut risque émétique (> 90%) AC (anthracycline + cyclophosphamide)

Altretamine Carmustine > 250mg/m2 Cisplatine >ou = 50mg/m2 Cyclophosphamide > 1500mg/m2 Dacarbazine Mechlorethamine Procarbazine (oral) Streptozocine

Risque émétique modéré (30-90%) Aldesleukin > 12-15 MU/m2 Amifostine >300mg/m2 Arsenic trioxide Azacitidine Busulfan>4mg/j Carboplatine Carmustine 250mg/m2 Cisplatine <50mg/m2 Cyclophosphamide < 1500mg/m2 Cyclophosphamide oral Cytarabine > 1g/m2 Dactinomycine Daunorubicine Doxorubicine Epirubicine Etoposide oral Idarubicine Ifosfamide Irinotécan Lomustine Melphalan > 50mg/m2 Methotrexate 250mg à 1000mg/m2 Oxaliplatine > 75mg/m2 Témozolomide oral Vinorelbine oral

Risqué émétique bas (10-30%) Amifostine 300mg Bexarotene Capecitabine Cetuximab Cytarabine (100-200mg/m2) Docetaxel Doxorubicine liposomial

Etoposide 5-fluorouracil Gemcitabine Méthotrexate > 50mg/m2 < 250mg/m2 Mitomycine Mitoxantrone Paclitaxel Permetrexed Topotecan

Risque émétique minimal (<10%) Alemtuzumab Alpha interferon Asparaginase Bevacizumab Bleomycine Bortezomib Busulfan Chlorambucil oral Cladribine Decitabine Denileukin diftitox Dasatinib Dexrazoxane Erlotinib Fludarabine Gefitinib Gemtuzumab ozogamicin Hydroxyurea (oral) Lenalidomide Melphalan (oral faibles doses) Methotrexate 50mg/m2 Nelarabine Pentostatin Rituximab Sorafenib Sunitinib Thalidomide Thioguanine (oral) Trastuzumab Valrubicin Vinblastine Vincristine Vinorelbine

18.2.3. Pièges à éviter dans la méthodologie des antiémétiques Les études concernant les médicaments antiémétiques montrent parfois de grandes divergences résultant de l'interprétation difficile et de la comparaison peu aisée des informations recueillies.

Pour mesurer l'efficacité des antiémétiques, il faudrait avoir une méthode standard partout acceptée; à l'heure actuelle, celle-ci manque et cela est dû en partie au caractère subjectif des nausées et vomissements. Seules quelques études pharmacocinétiques ont été réalisées, montrant une grande variabilité dans les concentrations sériques en antiémétiques et une absence de relation dose-réponse. 18.2.4. La classification des médicaments antiémétiques Ils peuvent être classés, soit en fonction du type de récepteurs bloqués, soit en fonction de leur site d'action. Les traitements les plus efficaces combinent souvent des agents qui ont un mécanisme d'action différent et qui ne cumulent pas leurs effets indésirables :

Butyrophénones (18.2.4.1.). Benzamides (18.2.4.2.). Corticostéroïdes (18.2.4.3.). Benzodiazépines (18.2.4.4.). Cannabinoïdes (18.2.4.5.). Antihistaminiques (18.2.4.6.). Antagonistes 5HT 3 (18.2.4.7.). Antagonistes NK1 (18.2.4.8.).

18.2.4.1. Butyrophénones Les Butyrophénones halopéridol et dropéridol sont des neuroleptiques dont la structure et la pharmacologie sont proches des phénothiazines. Elles agissent probablement au niveau de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (CTZ) par blocage des récepteurs à la dopamine. Leur effet antiémétique est plus prononcé que celui des phénothiazines dans les traitements sans Cisplatine. Les doses antiémétiques optimales n'ont pas encore été bien définies. Dans les traitements avec Cisplatine, comparativement aux essais réalisés aux fortes doses de métoclopramide, l'halopéridol est moins actif, mais des résultats contradictoires ont été notés avec le dropéridol. Effets secondaires : Sédation, hypotension (surtout dropéridol) et réactions extrapyramidales. La dompéridone est un dérivé benzimidazolinone, chimiquement proche des butyrophénones, avec une action antiémétique semblable à celles du métoclopramide (à faibles doses). Il agit probablement par antagonisme au niveau des récepteurs périphériques à la dopamine et stimulation de la motilité gastrique.

Il passe très peu la barrière hématoencéphalique, son action est donc surtout périphérique et il a, de ce fait, peu d'effets secondaires sur le SNC. Des réactions extrapyramidales ont été cependant rapportées. Après des accidents cardiaques et de mort subite, la forme IV a été retirée du marché et les doses administrées réduites, ce qui limite considérablement son intérêt. Son rôle dans les nausées et vomissements à retardement n'a pas encore été étudié suffisamment. 18.2.4.2. Benzamides substituées Ce sont des antiémétiques très efficaces qui ont une activité centrale et/ou périphérique. Ils augmentent le tonus du sphincter oesophagien (qui empêche le reflux) et le péristaltisme de l'estomac et de l'intestin grêle. L'alizapride agit par antagonisme au niveau des récepteurs centraux à la

dopamine et n'a pas démontré d'action périphérique.

Effets secondaires : Somnolence, dystonies localisées ou généralisées, hypotension orthostatique, augmentation de la sécrétion de prolactine provoquant une aménorrhée et/ou une galactorrhée.

Le métoclopramide a été l’antiémétique de référence avant l’apparition des anti-

5HT3. L'activité du métoclopramide s'explique par un blocage des récepteurs à la dopamine D2 à la périphérie et dans la zone de déclenchement chimioréceptrice (CTZ). De plus, on a démontré que le métoclopramide à hautes doses est un inhibiteur des récepteurs 5HT 3 (activité moindre cependant que les antagonistes 5HT3)

Lors de chimiothérapies fortement émétisantes, le métoclopramide à fortes doses (6mg/kg/24h) entraîne un contrôle majeur des vomissements dans 65% des cas. Une posologie inférieure à 1mg/kg est insuffisante et supérieure à 6mg/kg ne paraît pas utile. Lors de chimiothérapies moyennement émétisantes, le métoclopramide à doses intermédiaires (2 à 4mg/kg/24h) donne un contrôle majeur dans 40 à 60% des cas. A ces posologies, l’efficacité du métoclopramide est comparable à celle de la dexaméthasone et de la méthylprednisolone. La toxicité à haute dose est relativement modérée. Effets secondaires : Sédation faible, diarrhée, symptômes extrapyramidaux et de l'agitation. Parfois akathisie (nervosité) avec cisplatine, parfois aussi dyskinésies tardives et dysrythmies.

L'apparition de réactions extrapyramidales n'a pas encore été clairement démontrée mais apparaît plus souvent chez le sujet jeune (< 30 ans) après administration orale. De fréquentes réactions dystoniques sont aussi observées le plus souvent chez le sujet jeune également. Le métoclopramide n’est donc pas un bon choix en usage pédiatrique. Les réactions extrapyramidales sont traitées ou prévenues par administration de procyclidine ou de biperiden, l'akathisie par les benzodiazépines ou corticostéroïdes et la diarrhée par la dexaméthasone.

18.2.4.3. Corticostéroïdes L’effet antiémétique des corticostéroïdes serait dû, du moins en partie à leur antagonisme spécifique des effets des substances émétogènes (comme le cisplatine) sur la production de sérotonine et sa libération par les cellules MALT (mucosa-Associated Lymphoid Tissue). Cet antagonisme peut être considéré comme un mécanisme particulier par lequel les corticostéroïdes agissent en tant qu’agents immunosuppresseurs influençant d’une manière inhibitrice une grande part de la fonction immune. Seules la dexaméthasone et la méthylprednisolone sont utilisées. La connaissance de la biodisponibilité suffisante des corticostéroïdes a encouragé leur usage sous la forme orale et en prises uniques. L’ensemble des données suggère que les administrations uniques sont aussi efficaces que les programmes à prises multiples. Les derniers guidelines de l’ASCO recommandent des doses de dexaméthasone allant de 8 à 20 mg et des doses de méthylprednisolone de 40 mg à 125 mg. Il n'y a pas d'avantages à utiliser de hautes doses ! De nombreuses études ont évalué l’efficacité de la combinaison de la dexaméthasone et d’un antagoniste des récepteurs 5 HT3 dans la prévention des CINV aigus. De même, certaines études ont démontré le rôle majeur et la supériorité de la dexaméthasone par rapport aux anti 5HT3 dans la prévention des CINV retardés. Les corticostéroïdes sont particulièrement précieux lorsqu’ils sont administrés en association avec les antagonistes du récepteur de la sérotonine (avec ou sans antagoniste du récepteur de la neurokinine 1) chez des patients soumis à une chimiothérapie hautement émétogène. Effets secondaires : Troubles du sommeil, changement d'humeur (euphorie, angoisse, tristesse, psychose), rétention de liquides et démangeaison du périnée (disparaît quand on diminue les doses), augmentation de la glycémie.

18.2.4.4. Benzodiazépines Les benzodiazépines ont d’abord été utilisées pour diminuer les effets secondaires (nervosité) des hautes doses de métoclopramide. Les benzodiazépines engendrent des effets anxiolytiques, sédatifs et amnésiques favorables avec une faible activité antiémétique. On retrouve fréquemment l'association Lorazépam, Métoclopramide et Dexaméthasone. Le résultat antiémétique est inchangé par rapport à l'association Métoclopramide et Dexaméthasone mais l'anxiété, l'akathisie et les réactions extrapyramidales diminuent. L'effet sédatif du Lorazépam permet au patient de dormir pendant la période des nausées mais limite toutefois son utilisation chez le patient ambulatoire. La plupart des études ont évalué les benzodiazépines pour la prévention des vomissements d’anticipation. L’Alprazolam, le Diazépam et le Lorazépam ont la même efficacité mais le Lorazépam est considéré comme l’agent de choix, d’une part, parce qu’il se retrouve dans un plus grand nombre d’études et, d’autre part, parce qu’il n’a pas de métabolites actifs. Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrés la veille de la chimiothérapie. 18.2.4.5. Cannabinoïdes Le Tétrahydrocannabinol (THC), le Nabilone et le Lévonantradol sont des constituants chimiques de la marijuana qui ont une activité antiémétique mais dont le mécanisme d'action est inconnu. Les doses recommandées de Nabilone sont de 1 à 2mg 2x/jour Effets secondaires :

Effets sur le SNC : Sédation, réactions dysphoriques, hallucinations. Effets sur le système cardio-vasculaire : Hypotension orthostatique et

augmentation de la fréquence cardiaque. L’A.R. du 04/07/2001(Moniteur Belge du 19/07/2001) détermine les conditions de délivrance des médicaments contenant un ou des tétrahydrocannabinol(s) ; ils peuvent être prescrits dans le cas de "nausées et malaises lors de chimiothérapie et de radiothérapie".

18.2.4.6. Antihistaminiques Ils ne sont pas recommandés pour prévenir les vomissements attribués aux cytotoxiques. Ils sont souvent ajoutés pour combattre les effets indésirables des butyrophénones et benzamides substituées (agitation, nervosité et surtout symptômes extrapyramidaux). 18.2.4.7. Antagonistes des récepteurs 5HT 3 Le développement de ces antagonistes 5HT3 représente une avancée significative dans la thérapie antiémétique. Leur efficacité et l'absence d'effets secondaires sérieux en font des antiémétiques de première ligne. Selon les derniers guidelines de l’ASCO (update 2006), les antagonistes des récepteurs 5HT3 utilisés à des doses équivalentes pour la prévention des vomissements aigus ont démontré une même efficacité et une même sécurité. Lors de l’administration d’anti-5HT3, plusieurs points doivent être pris en considération :

Utiliser la dose efficace la plus basse possible. Des doses plus élevées n’améliorent pas l’activité à cause de la saturation des récepteurs.

La voie orale et la voie IV ont une efficacité équivalente. Le meilleur moment d’administration est une dose unique administrée avant la

chimio. Il existe actuellement 5 molécules faisant partie de cette classe : ondansétron, granisétron, tropisétron, dolasetron et palonosetron. Trois sont commercialisées en Belgique :

Zofran®, Ondansetron® (ondansétron) (18.2.4.7.1.) Kytril® (granisétron) (18.2.4.7.2.) Novaban® (tropisétron) (18.2.4.7.3.)

18.2.4.7.1. Zofran® (ondansétron)

Ampoules à 8 mg/4 ml - ampoules à 4 mg/2 ml - co zydis à 8 mg - Posologie : En préventif chez l'adulte : 8 à 16 mg per os ou en suppo 1 à 2h avant la

chimio ou une injection unique de 8 mg en I.V. lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Relais per os par 1 co de 8 mg 2x/j. ou 1 suppositoire à 16mg 1x/jour le matin pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours.

En association avec les corticoïdes : Cette association est préconisée afin d'améliorer la réponse et le maintien de l'efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie. 8 mg per os 1 à 2h avant la chimio ou une injection unique de 8 mg d'ondansétron en I.V. lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en association avec dexaméthasone 8 à 20 mg en I.V ou per os. Relais per os par 1 co de 8 mg ondansétron 2x/j. ou un suppositoire à 16 mg 1x/jour le matin pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours en monothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes.

En association avec les corticoïdes et l’aprepitant : Cette association est

recommandée pour la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante (comprenant du cisplatine) et modérément émétisante (comprenant anthracycline et cyclophosphamide). Une injection unique de 32 mg IV 30 minutes avant le début de la chimio à J1 en association avec 12 mg de dexamethasone IV ou per os à J1 suivi de 8 mg per os (J2 à J4) et 125 mg aprepitant per os à J1 suivi de 80 mg per os J2 et J3.

En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans : Une injection unique

d'ondansétron à raison de 5 mg/m² en perfusion sur 15 minutes, 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. Relais per os par 1 c. à café de sirop (*) (8 mg/10 ml) 2x/j. ou 1 comp à 4mg (enfants > 6 ans) 2x/jour et jusqu'à 5 jours. (*) sirop : par exemple : Zofran 9 co 8 mg Aqua 4,5 ml sirop de framboise ad 90 ml.

Effets secondaires : Céphalées, constipation, flush, légère augmentation des transaminases.

18.2.4.7.2. Kytril ® (granisétron)

Ampoule de 3mg/3ml et de 1mg/1ml, comprimé 1 mg. Posologie chez l’adulte : Voie IV : dilution dans 50 ml de glucosé 5% ou NaCl 0,9%.

En préventif : 1 dose (3 mg) à administrer en perfusion 5 minutes avant

le début de la chimiothérapie; en cas de nausées et vomissements, administration d'une 2e ampoule.

En curatif :

En l'absence de traitement préventif préalable : 1 à 3 doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes

En cas de traitement préventif préalable : 1 à 2 doses de 3 mg espacées d'au moins 10 minutes.

La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg/24 h.

Voie orale : 1 co à 1 mg 2 fois par jour; le premier comprimé est administré

durant l'heure qui précède le traitement. Les comprimés suivants sont administrés toutes les 12 heures (maximum 5 jours).

Posologie chez l’enfant : Voie IV : Dilution du volume approprié dans 10 à 30 ml de glucosé 5% ou

de physio.

Prévention et traitement : 1 dose de 40 µg/kg en perfusion de 5 minutes, 5 minutes avant le début de la chimiothérapie. Une dose supplémentaire de 40 µg/kg peut être administrée au cours des 24h en respectant un intervalle d’au moins 10 minutes après la première perfusion.

Effets secondaires : Céphalées, constipation, hypotension artérielle, parfois légère augmentation des transaminases.

18.2.4.7.3. Novaban ® (tropisétron)

Ampoules I.V. 5 mg/5 ml et caps. 5mg Posologie chez l’adulte : cure de 6 jours à raison de 5mg/j J1 : 1 ampoule de 5 mg dans 100 ml de physio ou de glucosé 5% en

perfusion IV de 15 à 30 minutes ou injection lente (>1minute) peu avant la chimiothérapie ou 1 gélule par jour de cure (avant le petit déjeuner).

J2 à J6 :1 gélule avant le petit déjeuner.

Remarque : Les gélules doivent être avalées avec de l'eau, le matin dès le

lever au moins une heure avant la prise de nourriture. Posologie chez l’enfant de plus de 2 ans : 0.2mg/kg/jour avec un maximum de 5mg/j J1 : IV peu avant la chimiothérapie soit en IV lente (> 1 minute) soit en

perfusion (dilution du volume nécessaire dans 100 ml de physio ou de glucosé 5%).

J2 à J6 : Per os le matin 1h avant la prise de nourriture, prélever la

quantité nécessaire de l’ampoule et la diluer dans du jus d’orange ou dans une boisson au cola juste avant l’administration.

Effets secondaires : Céphalées, constipation.

18.2.4.7.4. Aloxi ® (Palonosétron)

Ampoules IV 250µg/5ml Le palonosétron est un antagoniste des récepteurs 5HT3 de deuxième génération ayant une plus longue demi-vie (environ 40h) et une affinité de liaison aux récepteurs 5HT3 100x plus forte que les autres molécules de cette classe. Les études ont montré une efficacité équivalente du palonosétron dans la prévention des nausées et vomissements aigus chez les patients recevant une chimiothérapie hautement ou modérément émétisante par rapport aux autres antagonistes 5HT3. Le profil de sécurité fut également identique. Par contre, certaines études ont montré une supériorité du palonosétron par rapport aux autres antagonistes 5HT3 dans la prévention des nausées et vomissements retardés lors d’une chimiothérapie modérément émétisante. Posologie : Injection unique IV de 250µg en bolus de 30 secondes 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au J1. Son efficacité persiste pendant la période des vomissements du J2 au J5 après une dose IV unique. Il est recommandé de respecter un délai de 7 jours entre deux administrations de palonosétron. Effets secondaires : Céphalées, constipation.

Les modalités de remboursement de ces médicaments coûteux d’application au 01/12/2001 (Moniteur Belge du 15/11/2001) sont les suivantes : En chimiothérapie : Prévention des nausées et des vomissements :

o Chez l’adulte (>14ans) : Si elle est prescrite simultanément avec un des cytostatiques suivants (dosé en mg/m² de surface corporelle par jour, pleine dose, à moins qu’il n’y ait pas de mention spécifique) du groupe suivant des cytostatiques (catégorie 1)

Actinomycine D, Dacarbazine, Melphalan IV ou intra-artériel Carboplatine, Doxorubicine (adriamycine) 20mg, Méthotrexate

250 mg, Epirubicine 30mg, Méthotrexate intrathécal , Témozolamide, Cisplatine 20mg/m², Fluorouracil 1000mg en bolus, Mitoxantrone, Cyclophosphamide IV 500 mg, Hexaméthylmelamine oral, Mustine, Cyclophosphamide oral > 100mg/m²,Idarubicine, Oxaliplatine, Cytarabine 1000mg, Ifosfamide, Procarbazine oral, Cytarabine inthrathécal, Irinotécan, Streptozotocine.

o Si on effectue une chimiothérapie de combinaison avec minimum 2 des

médicaments de la catégorie suivante (catégorie 2) administrés le même jour :

Capécitabine, Prednimustine oral ou IV, Docétaxel, Gemcitabine, Paclitaxel, Estramustine oral ou IV, Melphalan oral, Téniposide, Méthotrexate 40-250mg, Topotécan, Etoposide, Mitomycine C, Fluorouracil< 1000mg en bolus ou perfusion > 24h.

Prévention et traitement des nausées et des vomissements :

o Chez l'enfant ou l'adolescent jusqu'à l'âge de 17 ans compris, lors de cures de chimiothérapie cytotoxique émétisante réalisées au moyen d'un ou plusieurs des produits suivants :

Amsacrine, Bleomycine, Busulfan, Carboplatine, Carmustine, Cisplatine,

Cyclophosphamide, Cytarabine, Dacarbazine, Dactinomycine, Daunorubicine, Doxorubicine, Epirubicine, Idarubicine, Ifosfamide, Melphalan, Methotrexate, Mitomycine, Mitoxantrone, Mustine, Thiotepa.

Etoposide ou Téniposide utilisés dans le traitement du neuroblastome ou

de la leucémie myéloïde aiguë;

En radiothérapie : Prévention des nausées et des vomissements :

o Chez l’adulte (>14 ans) si elle est prescrite simultanément avec une de ces différentes sortes de radiothérapie :

Irradiation corporelle totale, Irradiation mi-corporelle, Irradiation supérieure abdominale, Irradiation du petit bassin, Irradiation de champs en mantelet, Irradiation radiochirurgicale crânienne, Irradiation spino-crânienne.

Prévention et traitement des nausées et des vomissements :

o Lors de la radiothérapie dont la dose par séance est égale ou supérieure à 8 Gy.

Traitement des nausées et vomissements:

o Pour une dose égale ou supérieure à 1,5 Gy par séance sur un champ dont une partie au moins se situe dans le territoire compris entre les vertèbres D11 et L3 chez des patients dont la dose totale prévue de radiothérapie, délivrée au niveau du champ abdominal se projetant de D11 et L3, est égale ou supérieure à 25 Gy (avec un minimum de 1,5 Gy par séance). L'administration des autres antiémétiques classiques doit s'être soldée par un échec.

o Ces conditions sont d’application pour l’ondansétron et pour le granisétron

(uniquement pour la forme injectable chez l’enfant et l’adolescent jusqu’à l’âge de 17 ans pour le granisétron dans la prévention et traitement des nausées). Pour le Tropisétron, il n’y a pas autorisation lors de la radiothérapie !

18.2.4.8. Antagonistes des récepteurs NK1 L’aprépitant (EMEND ®) est le premier médicament disponible de cette nouvelle classe d’antiémétiques. Il agit en bloquant sélectivement l’action de la substance P sur les récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) au niveau du centre du vomissement (voie centrale). Schéma :

Il présente donc un mécanisme d’action différent et complémentaire aux autres antiémétiques. Des études récentes ont montré que l’aprépitant augmentait l’activité antiémétique des antagonistes des récepteurs 5HT3 et de la dexamétasone en inhibant les vomissements aigus et retardés induits par le cisplatine. Dans les derniers guidelines de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et du NCCN (National Comprehensive Cancer Network), l’aprepitant est recommandé en association avec un antagoniste 5HT3 et la dexamétasone pour la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie hautement émétisante et modérément émétisante (comprenant anthracyclines et cyclophosphamide). Posologie : Chimiothérapie hautement émétisante comprenant du cisplatine :

o J1 :

1 gélule d’aprepitant 125 mg per os 1h avant la chimiothérapie, + 12mg de dexaméthasone per os 30 minutes avant la chimiothérapie, + 32mg d’ondansétron IV 30 minutes avant la chimiothérapie.

o J2 et J3 : 1 gélule d’aprepitant 80mg per os le matin, + 8mg de dexaméthasone per os le matin.

o J4 :

8mg de dexaméthasone per os le matin. Chimiothérapie moyennement émétisante :

o J1 :

1 gélule d’aprepitant 125mg per os 1h avant la chimiothérapie, + 12mg de dexaméthasone per os 30 minutes avant la chimiothérapie, + 1 co d’ondansétron 8mg 30 à 60 minutes avant la chimiothérapie suivi

de 1 co d’ondansétron 8mg 8h après la première dose.

o J2 et J3 : 1 gélule d’aprepitant 80mg per os le matin.

Remarque : La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions médicamenteuses. Effets secondaires : Hoquet, asthénie, élévation des transaminases, constipation, céphalées, anorexie. Interactions médicamenteuses : L’aprépitant est simultanément un substrat, un inducteur et un inhibiteur modéré de l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) ainsi qu’un inducteur du CYPC29. C’est pourquoi l’aprépitant peut altérer le métabolisme de certains médicaments et modifier leur concentration plasmatique. Corticoïdes :

o Dexaméthasone : L'aprépitant augmente l’AUC de la dexaméthasone ; il

est donc recommandé de diminuer les doses orales d’environ 50% de dexaméthasone lorsqu’il est co-administré avec l’aprépitant.

o Méthylprednisolone : L’aprépitant augmente l’AUC de la

méthylprednisolone ; il est donc recommandé de diminuer la dose IV de 25% (J1) et la dose orale de 50% (J2 et J3) de méthylprednisolone lorsqu’il est co-administré avec l’aprépitant.

o Remarque : La diminution des doses de corticoïdes quand ils sont

administrés avec l’aprepitant n’est valable que lorsqu’ils sont utilisés en tant qu’antiémétiques ; ceci ne s’applique pas lorsque les corticoïdes sont utilisés en tant que thérapie anticancéreuse (ex : dans les schémas CHOP et MOPP).

Cytostatiques :

o Certains cytostatiques sont métabolisés par le CYP3A4 (étoposide,

vinorelbine, docetaxel et paclitaxel) et leur concentration plasmatique augmente lorsqu’ils sont co-administrés avec l’aprépitant.

o Cependant des études récentes n’ont pas montré de modification de pharmacocinétique pour le docétaxel et il n’est pas recommandé d’ajuster les doses de ces agents cytostatiques lorsqu’ils sont administrés avec l’aprépitant.

o Une surveillance accrue est toutefois préconisée chez les patients recevant une telle association.

Autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 :

o L’aprépitant ne devrait pas être administré en même temps que le

pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride car l’augmentation des concentrations sériques de ces médicaments pourrait provoquer de sérieux effets secondaires.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 :

o L’administration d’aprépitant avec la warfarine, le tolbutamide ou la

phénytoïne peut provoquer une diminution de la concentration plasmatique de ces médicaments.

o Un ajustement de la dose et une surveillance étroite s’avèrent nécessaires. Contraceptifs oraux :

o La prise d’aprépitant peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux. o Il est donc recommandé d’utiliser des méthodes de contraception

alternatives durant le traitement et jusqu’à 1 mois après la prise de la dernière dose d’aprépitant.

Autres médicaments inhibant fortement le CYP450 :

o L’administration de la Rifampicine avec l’aprépitant peut diminuer les

concentrations plasmatiques et donc l’efficacité de ce dernier. o L’administration de paroxétine avec l’aprépitant diminue les concentrations

plasmatiques de ces deux médicaments.

Modalités de remboursement : (mise à jour 01/03/2009) Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés chez adultes (18 ans) lors de cures de chimiothérapie comprenant :

o Carmustine 250mg/m², o Cisplatine 20mg/m², o Combinaison de cyclophosphamide 500mg/m² avec une anthracycline, o Cyclophosphamide iv>1500mg/m², o Dacarbazine, o Hexaméthylmelamine oral, o Streptozocine.

pour autant que la spécialité soit administrée en association avec un antagoniste 5-HT3 et un corticostéroïde du J1 au J4 de la cure de la chimiothérapie.

Pour chaque cure, le remboursement est limité à une dose de 125 mg au J1 et ensuite 80 mg/jour au J2 et au J3 (= Tri-pack). Le remboursement simultané de la spécialité EMEND avec les antagonistes 5-HT3 repris au paragraphe 1960000, n'est jamais autorisé au-delà du premier jour de la cure.

18.2.5. Autres problèmes survenant pendant les traitements avec cytotoxiques Vomissements retardés :

La prévention de ce problème est actuellement basée sur des résultats empiriques puisque le mécanisme neuropharmacologique du vomissement différé reste encore vague. Dans les traitements avec des hautes doses de cisplatine (> 100 mg/m²), des vomissements retardés peuvent se prolonger jusqu'à 120 heures après le traitement, avec des vomissements sévères entre 48 - 72 heures. Différents facteurs influencent sans doute l'incidence des nausées et vomissements retardés : le pouvoir émétique de la substance (par exemple : cisplatine), la mise en place précoce d'un contrôle des vomissements aigus et le sexe (plus fréquent chez la femme). Le métoclopramide et la dexaméthasone ne sont pas suffisamment actifs en monothérapie ! En outre, l'utilisation de métoclopramide par voie orale pendant plusieurs jours exacerbe l'apparition de réactions dystoniques, particulièrement chez les jeunes patients. Actuellement, l'association "métoclopramide et dexaméthasone" (pour les chimiothérapies faiblement émétisantes) ou l’association "aprépitant et dexaméthasone" (pour les chimiothérapies hautement ou modérément émétisantes) apparaît comme le meilleur traitement des vomissements retardés. Vomissements d’anticipation (= conditionnés) :

Le phénomène est considéré comme étant le résultat d'un processus de conditionnement classique, dans lequel le traitement cytotoxique est un stimulus non conditionnant. Le mécanisme de nausées et vomissements, la réponse non conditionnée et différents stimuli présents dans l'environnement dans lequel est administré le traitement sont considérés comme les facteurs conditionnants. Ils surviennent dans la journée qui précède une nouvelle cure de chimiothérapie ou lors de l’arrivée du malade à l’hôpital. Le résultat de ce processus est que, par exemple, des facteurs visuels, auditifs, olfactifs peuvent déclencher les nausées et vomissements. Il s’observe chez 20 à 40% des patients ayant déjà subi une ou plusieurs cures de chimiothérapie.

D'autres facteurs connus sont la sévérité ou l'incidence des nausées et vomissements lors de cures précédentes, le potentiel émétique des cytotoxiques, la durée de la perfusion, l'âge (< 50 ans), l'anxiété, l'historique de l'évolution de la maladie. Ces vomissements d’anticipation représentent à la fois l’appréhension et le refus implicite de la chimiothérapie. Leur gravité tient du fait qu’une fois établi, leur traitement est particulièrement difficile. Pour toutes ces raisons, il est particulièrement important de mettre en place un traitement antiémétique dès le départ, car s'il ne l'est pas, il compromet la volonté du patient de poursuivre le traitement et augmente le risque d'avoir des vomissements d’anticipation à la cure suivante. Le Lorazépam, par ses propriétés amnésiques, pourrait diminuer le risque de développement de ces vomissements anticipatifs. Avant d'entamer tout traitement cytotoxique, le patient devra être suffisamment informé quant au traitement et ses effets secondaires. Une thérapie du comportement peut atténuer les plaintes du patient. La chimiothérapie s'administre de préférence dans une atmosphère calme et agréable (hôpital de jour); sans odeurs (aliments, parfums), bruits ou lumière vive ! 18.2.6. Impact économique De nombreux types de coûts différents peuvent être associés aux nausées et vomissements induits par la chimiothérapie. Certains sont des coûts liés aux soins de santé (médicaments antiémétiques, matériel usage unique, temps passé par le médecin et l’infirmière pour traiter les vomissements et les effets secondaires associés, les coûts d’hospitalisation…), d’autres sont des coûts à charge du patient et de sa famille (médicaments à payer, coûts des transports, temps passé par les soignants à domicile …) De nombreuses études ont évalué l’impact économique des différents traitements antiémétiques mais la majorité de ces études sont dépassées depuis l’introduction des antagonistes aux récepteurs NK1. La plupart de ces études étaient faites dans un contexte d’essai clinique ; aussi, les résultats ne reflètent pas nécessairement ce qui se passerait dans la pratique clinique courante. La découverte d’une nouvelle classe d’antiémétiques telle que les antagonistes NK1 pourrait permettre un meilleur contrôle des nausées et vomissements aigus et retardés lors de chimiothérapies hautement ou modérément émétisantes. En pratique courante, nous connaissons encore peu de choses sur l’impact économique de cette nouvelle classe de médicaments.

Beaucoup de questions demeurent en suspens sur l’évaluation économique des traitements antiémétiques : Certaines études sont faites au cours d’essais cliniques avec des critères

d’inclusion et des modalités de traitement qui ne reflètent pas toujours la pratique clinique quotidienne,

Les critères adoptés dans certains essais cliniques ne peuvent pas être acceptés en pratique clinique,

Beaucoup d’essais comparent des antiémétiques utilisés seuls alors qu’en pratique clinique, ils sont souvent utilisés en combinaison,

Le contrôle des vomissements aigus et retardés devrait être étudié séparément puisque la stratégie du traitement peut être différente durant ces deux phases du vomissement,

Les effets indirects du vomissement sur le report, la réduction des doses ou même l’arrêt du traitement de chimiothérapie n’ont pas été inclus dans la plupart des analyses économiques et sont peu documentés en littérature.

Un contrôle efficace des nausées et vomissements lors de traitements avec des médicaments cytotoxiques contribue à l'amélioration du bien-être psychique et physique du patient, diminue le risque d'une faible compliance et permet une efficacité optimale du traitement. Si différents médicaments se sont révélés efficaces surtout en association et si les antagonistes 5HT 3 ainsi que les antagonistes NK1 donnent de bons résultats, il faut poursuivre les recherches : une meilleure connaissance de l'étiologie des vomissements induits dans les traitements cytotoxiques pourrait être ce qu'il y a de plus important à déterminer à long terme.

18.3. BIBLIOGRAPHIE Comparative activity of antiemetic drugs (Karin Jordan, Hans J. Schmoll, Matti S. Aapro), Critical Reviews in Oncology/Hematology 61 (2007) 162-175. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology : Update 2006 / Journal of Clinical Oncology Volume 24 n°18 june 20 2006 (ASCO Special Article). Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists (P.J Hesketh, S. Van Bell, M. Aapro, F.D Tattersall, R.J Naylor, R Hargreaves, A.D Carides, J K Evans, K J Horgan). European Journal of Cancer 39 (2003) 1074-1080. Cancers : évaluation, traitement et surveillance (JM Andrieu et P Colonna ) Ed. ESTEM, Paris 1997. Chemotherapy-Related Nausea and vomiting : Etiology and Management (Gary R. Morrow) CA Cancer J Clin 1989 ; 39 ; 89-104 : updated on March 29, 2007. Compendium (pharma.be) 24ème édition 2006. Conditions de remboursement des médicaments, INAMI 2007 (www.inami.fgov.be) Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, Part 2 (S. Mullin and M. C. Beckwith, PharmD) Oncology/Immunology Vol 36, March 2001, 280-307. Guidelines for Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Adults. (P. Hoskins ) BC Cancer Agency 1 Nov 2005. Antiemesis, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 01.2007 (www.nccn.org) New advances in antiemetic treatment, European Journal of Hospital Pharmacy Practice, Vol 13, 2007 Mécanisme des vomissements induits par la chimiothérapie (Prof J. F. Heron) / Faculté de Médecine de CAEN, septembre 2006. (www.oncoprof.net). Corticothérapie des patients cancéreux : bases logiques (Dr A. R Clément) Update 2002. Palonosetron improved prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy (R Gralla, M Lichinitser, S Van der Vegt, H Sleeboom, J Mezger, C Peschel, G Tonini, R Labianca, A Macciocchi and M Aapro)

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